Инструкция по применению 5-Фторурацил Эбеве (концентрат): описание, состав, ФТГ, МНН

Прозрачный раствор, бесцветный или желтоватого цвета, свободный от посторонних частиц.

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит:
активное вещество: фторурацил 50 мг;
вспомогательные вещества: гидроксид натрия, вода для инъекций.

Противоопухолевые средства, антиметаболиты, аналоги пиримидинов.
Код ATX: L01BC02.

Фармакодинамика
Фторурацил является антиметаболитом и, будучи антагонистом пиримидина, ингибирует деление клеток, препятствуя синтезу ДНК. В исходном виде фторурацил не обладает противоопухолевой активностью; свою активность он приобретает в организме после ферментного превращения в фосфорилированные формы: 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.
Фармакокинетика
После внутривенного введения фторурацил распределяется по всему организму и обнаруживается преимущественно в костном мозге, слизистой оболочке кишечника и опухолевой ткани. Фторурацил проходит через гематоэнцефалический барьер. Биодоступность составляет 0-80%. Объем распределения – 0,12 л/кг массы тела. Фторурацил претерпевает метаболические превращения в печени, сходные с метаболизмом урацила. Под действием ферментов фторурацил быстро превращается в активный метаболит – дигидро-5-фторурацил, период полураспада которого значительно превышает таковой фторурацила. Кроме того, образуются нетоксичные продукты разложения – двуокись углерода и мочевина. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 минуты. Выведение происходит главным образом через легкие в виде двуокиси углерода. В меньшей степени фторурацил выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет около 170-180 мл/мин. У лиц со сниженной функцией почек вещество выводится медленнее.

5-Фторурацил Эбеве применяют в монотерапии или комбинированной терапии для лечения распространенного колоректального рака, распространенного рака желудка, распространенного рака поджелудочной железы, распространенного и (или) метастатического рака молочной железы, распространенных злокачественных опухолей головы и шеи, распространенного рака шейки матки.

- Гиперчувствительность к фторурацилу или любому из вспомогательных веществ препарата;
- миелосупрессия;
- серьезные отклонения от нормы показателей крови;
- кровотечение;
- тяжелая почечная и (или) печеночная дисфункция;
- острые, тяжелые инфекции (такие как опоясывающий лишай, ветряная оспа);
- стоматит;
- изъязвления полости рта и желудочно-кишечного тракта;
- псевдомембранозный энтероколит;
- общее тяжелое состояние;
- беременность, лактация.
Фторурацил нельзя применять в сочетании с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются мощными ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), разрушающей фторурацил.
У пациентов с недостаточностью ДПД обычные дозы фторурацила провоцируют усиление побочных эффектов. В случае развития серьезных нежелательных эффектов может быть показан мониторинг активности ДПД. У пациентов с недостаточностью ДПД фторурацил применять нельзя.

Лечение следует проводить в условиях стационара под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. 5-Фторурацил Эбеве применяют в моно- или комбинированной терапии. Поскольку режим дозирования и способ применения может значительно отличаться, следующие рекомендации носят исключительно ознакомительный характер. При выборе точной дозы необходимо руководствоваться терапевтическими протоколами, которые доказали свою эффективность в лечении конкретной болезни.
Начальная терапия при ежедневном применении
Внутривенная инфузия: суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м²) вводят в течение 4 ч – до появления побочных эффектов.
Внутривенная инъекция: дозу 12 мг/кг массы тела (480 мг/м²) вводят путем медленной внутривенной инъекции (2-3 мин) ежедневно в течение 3 дней; при отсутствии признаков токсичности возможно введение 6 мг/кг массы тела (240 мг/м²) на 5, 7 и 9-й дни.
Начальная терапия при еженедельном применении: 15 мг/кг (600 мг/м²) вводят медленно внутривенно один раз в неделю.
Поддерживающая терапия: вводят 5-10 мг/кг (200-400 мг/м²) внутривенно один раз в неделю после достижения ремиссии или устранения побочных эффектов и повторного повышения лейкоцитов от 3 000 до 4 000/мкл, тромбоцитов от 80 000 до 100 000/мкл. Максимальная суточная доза не должна превышать 1,0 г.
Приведенные дозы рассчитаны для нормальной массы тела пациента. При наличии ожирения, отека или асцита дозу необходимо пересчитать.
Длительность лечения зависит от типа карциномы и течения заболевания.
При комбинированном применении фторурацила с другими цитостатиками, которые имеют подобный профиль побочных эффектов, или с лучевой терапией дозу следует уменьшить соответственно. Фторурацил может также вводиться путем 24-часовой непрерывной инфузии.
Рекомендуется снизить дозу на 1/3 или 1/2 при наличии любого из перечисленных состояний: кахексия, перенесенная серьезная операция, миелосупрессия (лейкоциты < 4 000/мкл, тромбоциты < 100 000/мкл), нарушение функции печени или почек.
Пациенты с нарушением функции почек и печени. Фторурацил следует применять с осторожностью и при необходимости уменьшить дозу.
Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется, однако рекомендован тщательный контроль состояния таких пациентов.
Дети и подростки. Данных об эффективности и безопасности применения у данной категории пациентов недостаточно.

Способ применения
Препарат используется для внутривенного введения путем инъекции или инфузии, после разбавления. Перед введением концентрат для приготовления раствора для инфузий следует разбавить физиологическим раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы.

Частота побочных эффектов классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем
Очень часто: миелосупрессия (один из ограничивающих дозу побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (от легкой до тяжелой степени), лейкопения, агранулоцитоз, анемия, носовое кровотечение и панцитопения.
Лейкопения наиболее выражена через 9-14 дней после применения препарата. Как правило, через 30 дней количество лейкоцитов нормализуется. Степень миелосупрессии зависит от способа введения (в/в струйная инъекция или в/в непрерывная инфузия) и дозы. Нейтропения имеет место после каждого терапевтического цикла внутривенной струйной инъекции в обычной дозе (максимальное снижение содержания нейтрофилов: с 9-го по 14-20-й день лечения; нормализация, как правило, начинается с 30-го дня).
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень часто: иммуносупрессия с повышением частоты развития инфекции.
Редко: возможны генерализованные аллергические реакции вплоть до анафилактического шока.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Частота неизвестна: увеличение содержания общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (ТЗ) в сыворотке без увеличения свободного Т4 и ТТГ и без клинических признаков гипертиреоза.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: гиперурикемия.
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы паркинсонизма, кортикоспинальные признаки, эйфория, сонливость.
Очень редко: (лейко) энцефалопатия с такими симптомами, как атаксия, нарушение речи, спутанность сознания, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги или кома после инфузии высоких доз фторурацила или у пациентов с недостаточностью ДПД.
Нарушения со стороны органов зрения
Нечасто: чрезмерное слезотечение, нечеткость зрения, нарушения глазной моторики, воспаление зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, вызванная рубцами эктропия, фиброз слезных желез.
Нарушения со стороны сердца
Очень часто: изменения ЭКГ, характерные для ишемии.
Часто: ангинозная пекторалгия.
Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок.
Очень редко: остановка сердца и внезапная смерть вследствие сердечной недостаточности.
Кардиотоксические побочные эффекты развиваются главным образом во время или через несколько часов после первого цикла введения.
У пациентов с предшествующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией риск развития кардиотоксических побочных эффектов повышен.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: гипотензия.
Редко: церебральная, кишечная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия, тромбофлебит.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной полости и средостения
Очень часто: бронхоспазм.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: желудочно-кишечные эффекты (потенциально угрожающие жизни), такие как воспаления слизистой оболочки (стоматит, фарингит, эзофагит, проктит), анорексия, серозная диарея, тошнота и рвота.
Нечасто: обезвоживание, сепсис, а также изъязвления и кровотечения в желудочно- кишечном тракте, прогрессирование язвы.
Степень (I-IV по Оценочной шкале общих критериев токсичности Национального института исследования рака, США) побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта зависит от дозы и способа введения. При введении путем непрерывной внутривенной инфузии стоматит является более вероятным, чем миелосупрессия, дозоограничивающим эффектом.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: повреждение клеток печени.
Очень редко: некрозы печени (иногда со смертельным исходом), желчный склероз, холецистит.
Изменения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Очень часто: выпадение волос, замедленное заживание ран, синдром «кисть-стопа», ассоциирующийся с покраснением, отеком, болью и шелушением кожи на ладонях и подошвах.
Нечасто: экзантемы, изменения кожи (сухость кожи, эрозии/трещины, эритема, зуд, макулопапулезная сыпь), дерматит, крапивница и светочувствительность, гиперпигментация кожи и поперечно-полосатая гиперпигментация или депигментация в участках прохождения вен, изменения ногтей (например, диффузная поверхностная синяя пигментация, гиперпигментация, ониходистрофия, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия) и онихолизис.
Так называемый синдром «кисть-стопа», ассоциирующийся с покраснением, отеком, болью и шелушением кожи на ладонях и подошвах после непрерывной внутривенной инфузии развивается очень часто, а после внутривенной струйной инъекции – часто.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы
Нечасто: нарушения сперматогенеза и овуляции.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: истощение, общая астения, повышенная утомляемость и снижение мотивации, лихорадка.

Симптомы интоксикации
Признаки и симптомы передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, тяжелый мукозит, изъязвления и кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте, миелосупрессию (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).
Острая интоксикация включает психотические реакции, сонливость, повышенный эффект седативного лекарственного средства, повышение токсичности, вызванной алкоголем. При необходимости приема седативного препарата можно принимать диазепам в малых дозах (например, начиная с 5 мг) под контролем врача.
Для хронической интоксикации характерны миелосупрессия вплоть до критического агранулоцитоза и тромбоцитопении, изъязвления и кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте, диарея, потеря волос.
Лечение интоксикации
Специфический антидот отсутствует. При развитии симптомов интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Необходимо начать симптоматическую терапию.
Выраженная миелосупрессия подлежит лечению в стационаре, которое включает (при необходимости) восполнение недостающих компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться перевод пациента в асептическую палату.
При передозировке следует контролировать функцию кроветворения в течение не менее 4 недель.

Фторурацил может вызвать тошноту и рвоту и таким образом косвенно привести к нарушению способности к вождению и работе с механизмами. По этой причине во время лечения фторурацилом пациентам рекомендуется воздерживаться от вождения транспортных средств и работы с механизмами.

Приведенные ниже данные также относятся к недавно применявшимся лекарственным средствам.
Все лечебные мероприятия, отягчающие физическое состояние пациента или отрицательно влияющие на миелоидные функции (например, применение других цитостатиков), могут усиливать токсичность фторурацила.
Фторурацил может усиливать кожную токсичность лучевой терапии.
Фермент ДПД играет важную роль в разложении фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут приводить к резкому увеличению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме и вследствие этого увеличивать токсичность. Поэтому промежуток между применением фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов должен составлять не менее 4 недель. При необходимости показано определение активности фермента ДПД до начала терапии с применением 5-фторпиримидинов.
Кальция фолинат усиливает эффект фторурацила. Вследствие данного взаимодействия может развиваться серьезная, а в ряде случаев и смертельная, диарея, особенно при внутривенном струйном введении фторурацила в дозе 600 мг/м² площади тела один раз в неделю в сочетании с кальция фолинатом.
Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерфероны могут повышать уровень фторурацила в плазме. При этом токсичность фторурацила может увеличиваться.
У женщин, получающих тиазидные диуретики в сочетании с циклофосфамидом, метотрексатом или фторурацилом, возможно выраженное снижение количества гранулоцитов.
Одновременное применение фторурацила и варфарина может привести к продлению протромбинового времени. В единичных случаях у пациентов, получавших варфарин в сочетании с фторурацилом (отдельно или в комбинации с левамизолом), наблюдалось снижение протромбинового индекса.
Во время лечения фторурацилом и левамизолом часто наблюдаются гепатотоксические эффекты (повышение уровней щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина).
У пациентов с карциномой молочной железы, получающих комбинированную терапию циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом или тамоксифеном, повышается риск возникновения тромбоэмболических осложнений.
В случае сочетанного применения винорельбина и фторурацила/фолиевой кислоты может развиться тяжелый мукозит с летальным исходом.
Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.
Хлордиазопоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.
При длительном совместном применении фторурацила с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома. При совместном применении фторурацила с другими препаратами для проведения химиотерапии (митомицин С или цисплатин) очень редко сообщалось о случаях ишемического инсульта.
При определении содержания билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче возможны завышенные или ложноположительные результаты.
В случае применения фторурацила одновременно с фенитоином возможно повышение уровня фенитоина в плазме, приводящее к появлению симптомов интоксикации фенитоином.
Общие замечания
Цитостатики могут снижать формирование антител после противогриппозной вакцинации. Применение цитостатиков сопряжено с повышенным риском развития инфекции после введения живой вакцины.
Несовместимость
Концентрат для приготовления раствора для инфузий может быть разбавлен только физиологическим раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Не допускается смешивать фторурацил с другими веществами в растворе для инфузии.
Сообщалось о несовместимости фторурацила со следующими препаратами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального введения питательных веществ, винорельбин.

Беременность. Фторурацил нельзя использовать во время беременности. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции. Если во время лечения наступает беременность, необходимо проконсультироваться в генетическом консультационном центре.
Исследования на животных выявили тератогенную токсичность фторурацила.
Лактация. Фторурацил нельзя использовать в период лактации. Если введение препарата является необходимым в этот период, грудное вскармливание должно быть остановлено.
Фертильность. Фторурацил может проявлять генотоксичность. Мужчинам во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции. В связи с возможным необратимым бесплодием вследствие терапии фторурацилом рекомендуется до начала лечения обратиться за консультацией по вопросу консервации спермы.

До и во время терапии фторурацилом рекомендуются следующие обследования и анализы:
- ежедневный осмотр полости рта и глотки на предмет выявления изменений слизистых;
- развернутый анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением количества тромбоцитов перед каждым введением фторурацила и каждые 2-3 дня в начале лечения;
- водно-электролитный баланс на регулярной основе;
- показатели печеночных проб на регулярной основе; определение мочевой кислоты;
- анализ кала на наличие примеси крови.
При применении фторурацила одновременно с пероральными антикоагулянтами необходим тщательный мониторинг протромбинового индекса.
Фторурацил может вызывать кардиотоксичность. У пациентов с болью в груди во время лечения и у пациентов с болезнью сердца в анамнезе следует с осторожностью применять фторурацил.
Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза, получавшим алкилирующие препараты, с обширными метастазами в кости и печени, кахектичным пациентам.
В комбинации с метотрексатом для достижения оптимального эффекта метотрексат вводят за 24 часа до фторурацила (не наоборот!).
Фермент ДПД играет важную роль в разложении фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут приводить к резкому увеличению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме и вследствие этого увеличивать токсичность. Поэтому промежуток между применением фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов должен составлять не менее 4 недель. При необходимости показано определение активности фермента ДПД до начала терапии с применением 5-фторпиримидинов. При необходимости показано определение активности фермента ДПД до начала терапии с применением 5-фторпиримидинов. В случае непреднамеренного введения бривудина пациентам, получавшим фторурацил, должны быть приняты эффективные меры, направленные на снижение токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Необходимо принять все меры по предотвращению системных инфекций и обезвоживания. Пациенты с дефицитом ДПД или низкой активностью ДПД особенно подвержены риску развития серьезных или стойких побочных эффектов во время терапии фторурацилом. Поэтому изначально желательно определить уровень активности ДПД. Пациентам с дефицитом ДПД не следует вводить фторурацил.
Из-за возможной анафилактической реакции следует соблюдать осторожность и прибегать к профилактическим мерам перед введением фторурацила.
Фторурацил может проявлять мутагенность. Мужчинам во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции; в связи с возможным необратимым бесплодием вследствие терапии, им рекомендуется до начала лечения обратиться за консультацией по возможности консервации спермы. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции. После лечения рекомендуется генетическое консультирование.
Пациенты, принимающие фенитоин одновременно с фторурацилом, должны регулярно обследоваться на предмет выявления повышенного уровня фенитоина в плазме.
При повреждении стенок кишечника требуется симптоматическое лечение, в зависимости от степени тяжести, например, пополнение запасов жидкости в организме. Легкую диарею можно купировать применением противодиарейных средств, однако при умеренной или тяжелой диарее их применение не является достаточным.
Во время лечения фторурацилом не следует проводить прививки живыми вакцинами. Контакт с вакциной полиомиелита следует полностью исключить.
Необходимо немедленно прекратить лечение при наличии следующих симптомов: реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, воспаление слизистой оболочки, тяжелая диарея, тяжелая рвота, язвы, кровотечения), лейкоциты < 3 000/мкл, тромбоциты < 80 000/мкл, побочные реакции со стороны центральной нервной системы (в том числе атаксия и тремор) и со стороны сердца. Лечение может быть возобновлено после исчезновения побочных реакций и при общем удовлетворительном состоянии пациента. При наличии тяжелой токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта, кардиотоксичности или неврологической токсичности лечение возобновлять не рекомендуется.

Ампулы из бесцветного стекла (класс I) по 5 и 10 мл.
Флаконы из коричневого стекла (класс I) по 5, 10, 20 и 100 мл, укупоренные резиновыми пробками, под алюминиевой обкаткой, закрытые защитными тефлоновыми крышками.
Размер упаковки:
1 флакон х 250 мг/5 мл
1 флакон х 500 мг/10 мл
1 флакон х 1000 мг/20 мл
1 флакон х 5000 мг/100 мл
5 ампул х 250 мг/5 мл
5 ампул х 500 мг/10 мл

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Примечание: в случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 60 °C при энергичном встряхивании, а затем охладить до комнатной температуры. Применять только прозрачный раствор, без осадка.

При работе с фторурацилом следует соблюдать общие руководящие принципы для цитостатиков. Работать следует в защитных перчатках, маске для лица и защитной одежде и по возможности в комнате, специально предназначенной для этой цели. Необходимо избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками. Если такой контакт все же произошел, кожу (слизистые) необходимо тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться к врачу. Беременным сотрудницам работать с фторурацилом запрещено.
Неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.
Только для однократного применения.

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается только по рецепту врача.

Производитель
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ
Мондзеештрассе 11, А-4866 Унтерах, Австрия