Состав
1 флакон содержит:
действующее вещество: брентуксимаб ведотин - 50 мг;
вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат (ЕЗЗО), натрия цитрата дигидрат (Е331), α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 80 (Е433).
После восстановления каждый миллилитр раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина.
действующее вещество: брентуксимаб ведотин - 50 мг;
вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат (ЕЗЗО), натрия цитрата дигидрат (Е331), α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 80 (Е433).
После восстановления каждый миллилитр раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина.
Описание
Лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства; прочие противоопухолевые средства; моноклональные антитела.
Код АТХ: L01XC12.
Код АТХ: L01XC12.
Фармакологические свойства
Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), состоящий из СЭЗО-направленного моноклонального антитела (рекомбинантный гибридный иммуноглобулин G1, полученный с использованием рекомбинантной ДНК- технологии) и ковалентно связанного с ним антимикротубулярного средства монометилауристатин Е (ММАЕ). Конъюгат избирательно доставляет противоопухолевое средство к СЭЗО-положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели.
Фармакодинамика
Механизм действия
Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), который избирательно доставляет противоопухолевое средство к CD30- положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о том, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на поверхности клетки приводит к интернализации комплекса KOHbioraT-CD30 (ADC-CD30), который затем перемещается в лизосомальный компартмент. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется единственное активное соединение монометилауристатин Е (ММАЕ). Связывание ММАЕ с тубулином разрывает микротубулярную сеть внутри клетки, вызывая остановку клеточного цикла и последующую апоптотическую гибель СЭЗО-экспрессирующих опухолевых клеток.
Классическая лимфома Ходжкина (ЛХ), системная анапластическая крупноклеточная лимфома (сАККЛ) и подтипы Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК) (в том числе грибовидный микоз (ГМ) и первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (пАККЛК)) экспрессируют CD30 в качестве антигена на поверхности злокачественных клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, линии терапии или перенесенной трансплантации. Указанные особенности делают CD30 мишенью для терапевтического вмешательства. Благодаря СЭЗО-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.
СD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, сАККЛ и CD30+ ТКЛК, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих CD30- положительных опухолей, даже после множественных предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивной или рефрактерной формой классической ЛХ, сАККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток и CD30+ ТКЛК после, по меньшей мере, одного курса предшествующей системной терапии. Вклад в механизм действия других антитело-опосредованных эффектов не исключен.
Кардиоэлектрофизиология
46 из 52 пациентов с СD30-экспрессирующими гематологическими опухолями, получавших 1,8 мг/кг брентуксимаба ведотина каждые 3 недели в рамках открытого несравнительного многоцентрового клинического исследования 1 фазы, были признаны пригодными для проведения оценки кардиологической безопасности препарата. Основной целью была оценка эффекта брентуксимаба ведотина на реполяризацию желудочков. Запланированный первичный анализ состоял в сравнении коррегированного интервала Q-T (Q-Tc) во множественных временных точках в первом цикле лечения препаратом с исходным интервалом.
Верхняя граница 90% доверительного интервала (CI) для среднего изменения Q-Tc по сравнению с исходным значением составила <10 мс в каждой из временных точек первого и третьего циклов лечения препаратом. Согласно полученным данным, клинически значимое пролонгирование интервала QT, связанное с введением брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели пациентам с СD30-экспрессирующими опухолями, отсутствует.
Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), который избирательно доставляет противоопухолевое средство к CD30- положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о том, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на поверхности клетки приводит к интернализации комплекса KOHbioraT-CD30 (ADC-CD30), который затем перемещается в лизосомальный компартмент. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется единственное активное соединение монометилауристатин Е (ММАЕ). Связывание ММАЕ с тубулином разрывает микротубулярную сеть внутри клетки, вызывая остановку клеточного цикла и последующую апоптотическую гибель СЭЗО-экспрессирующих опухолевых клеток.
Классическая лимфома Ходжкина (ЛХ), системная анапластическая крупноклеточная лимфома (сАККЛ) и подтипы Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК) (в том числе грибовидный микоз (ГМ) и первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (пАККЛК)) экспрессируют CD30 в качестве антигена на поверхности злокачественных клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, линии терапии или перенесенной трансплантации. Указанные особенности делают CD30 мишенью для терапевтического вмешательства. Благодаря СЭЗО-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.
СD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, сАККЛ и CD30+ ТКЛК, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих CD30- положительных опухолей, даже после множественных предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивной или рефрактерной формой классической ЛХ, сАККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток и CD30+ ТКЛК после, по меньшей мере, одного курса предшествующей системной терапии. Вклад в механизм действия других антитело-опосредованных эффектов не исключен.
Кардиоэлектрофизиология
46 из 52 пациентов с СD30-экспрессирующими гематологическими опухолями, получавших 1,8 мг/кг брентуксимаба ведотина каждые 3 недели в рамках открытого несравнительного многоцентрового клинического исследования 1 фазы, были признаны пригодными для проведения оценки кардиологической безопасности препарата. Основной целью была оценка эффекта брентуксимаба ведотина на реполяризацию желудочков. Запланированный первичный анализ состоял в сравнении коррегированного интервала Q-T (Q-Tc) во множественных временных точках в первом цикле лечения препаратом с исходным интервалом.
Верхняя граница 90% доверительного интервала (CI) для среднего изменения Q-Tc по сравнению с исходным значением составила <10 мс в каждой из временных точек первого и третьего циклов лечения препаратом. Согласно полученным данным, клинически значимое пролонгирование интервала QT, связанное с введением брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели пациентам с СD30-экспрессирующими опухолями, отсутствует.
Фармакокинетика
Фармакокинетику брентуксимаба ведотина или ее отсутствие изучали в исследованиях 1 фазы и в популяционном фармакокинетическом анализе данных 314 пациентов. Во всех клинических исследованиях препарат назначали в виде внутривенной инфузии.
Максимальные концентрации брентуксимаба ведотина ADC, как правило, наблюдались в конце инфузии или в точке отбора пробы, ближайшей к завершению процедуры. Мультиэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций ADC наблюдалось с конечным периодом полувыведения, составлявшим приблизительно 4-6 дней. Концентрации были приблизительно пропорциональны введённым долям. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или её отсутствие, наблюдавшиеся при многократном дозировании каждые 3 недели, согласуются с оценкой продолжительности конечного периода полувыведения. Характерные показатели Сmах и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл х сутки, соответственно.
Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является ММАЕ. Медианы Сmах, AUC и Тmах для ММАЕ после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл х сутки и 2,09 суток, соответственно. Концентрации ММАЕ снижались после многократных доз брентуксимаба ведотина и составляли приблизительно 50-80% от уровня первой дозы. ММАЕ подвергается дальнейшему метаболизму, преимущественно с образованием столь же активного метаболита, однако его концентрация на порядок ниже ММАЕ. Таким образом, представляется маловероятным, что он вносит какой-либо существенный вклад в системные эффекты ММАЕ.
В первом цикле более высокий уровень ММАЕ коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов
Распределение
В исследованиях in vitro уровень связывания ММАЕ с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что ММАЕ будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен другими веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro ММАЕ был субстратом Р-гликопротеина и не ингибировал его в клинических концентрациях.
У человека средний объем распределения при равновесной концентрации конъюгата составляет 6-10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся объем распределения (объем распределения метаболита VM или объем распределения в периферическом компартменте VMP) ММАЕ составил 7,37 л и 36,4 л, соответственно.
Метаболизм
Предполагается, что ADC катаболизируется как белок с рециркуляцией или выведением аминокислотного компонента.
Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме человека не измеряли.
Как минимум один метаболит ММАЕ продемонстрировал активность in vitro.
ММАЕ является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм ММАЕ преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что ММАЕ оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. ММАЕ не ингибирует другие изоформы.
ММАЕ не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека.
Выведение
Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и периодом полувыведения, равными 1,457 л/сутки и 4-6 суток, соответственно. Выведение ММАЕ было ограничено скоростью его высвобождения из ADC. Характерный клиренс и период полувыведения ММАЕ составили 19,99 л/сутки и 3-4 суток, соответственно.
Было проведено исследование выведения с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Приблизительно 24% всего ММАЕ, введенного в составе ADC во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 недели. Из этого количества примерно 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось с мочой.
Особые группы пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3,0 г/дл) клиренс ММАЕ был ниже в 2 раза, по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.
Печеночная недостаточность
В ходе исследования была проведена оценка фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг пациентам с нарушениями функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью; n=1), умеренной (класс В по Чайлд-Пью; n=5) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью; n=1) степени тяжести. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, концентрация ММАЕ у пациентов с нарушениями функции печени увеличивалась примерно в 2,3 раза (90% ДИ; 1,27-4,12 раза).
Почечная недостаточность
В ходе исследования была проведена оценка фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг пациентам с нарушениями функции почек легкой (n=4), умеренной (n=3) и тяжелой (n=3) степени тяжести. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, концентрация ММАЕ у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) увеличился примерно в 1,9 раза (90% ДИ; 0,85-4,21 раза). Каких-либо последствий в группе пациентов с нарушениями функции почек слабой или умеренной степени тяжести не наблюдалось.
Пожилые пациенты
Популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина изучали в нескольких исследованиях, включающих данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациента >65-<75 лет и 17 пациентов >75 лет). Было показано, что влияние возраста на фармакокинетические параметры является незначительным (см. «Режим дозирования и способ применения»).
Пациенты детского возраста
Фармакокинетику брентуксимаба ведотина ADC и ММАЕ оценивали после внутривенной инфузии в течение 30 минут (брентуксимаб ведотин, вводимый в дозе 1,4 мг/кг или 1,8 мг/кг каждые 3 недели) в клиническом испытании 1/2 фазы, в котором принимали участие 36 пациентов детского возраста (7-17 лет) с рецидивной/рефрактерной ЛХ и сАККЛ (дети в возрасте 7-11 лет, n = 12 и подростки в возрасте от 12 до 17 лет, n = 24). Сmах ADC обычно наблюдалась в конце инфузии или в точке забора пробы, наиболее близкой к моменту завершения инфузии. Наблюдалось мультиэкспоненциальное снижение концентрации ADC в сыворотке крови с конечным периодом полувыведения, приблизительно равным 4-5 дням. Содержание ADC в плазме крови было приблизительно пропорциональным дозе, при этом наблюдалась тенденция к более низкому содержанию ADC в исследуемой популяции у пациентов более раннего возраста/с меньшей массой тела. Медианное значение AUC ADC у детей и подростков, участвовавших в данном исследовании, было примерно на 14% и 3% ниже, чем у взрослых пациентов, соответственно, в то время как содержание ММАЕ - соответственно на 53% ниже и на 13% выше, чем у взрослых пациентов. Медианные значения Стах и AUC ADC после введения однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 29,8 мкг/мл и 67,9 мкг х день/мл, соответственно, у пациентов в возрасте <12 лет и 34,4 мкг/мл и 77,8 мкг х день/мл, соответственно, у пациентов в возрасте >12 лет. Медианные значения Сmах, AUC и Тmах ММАЕ после введения однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 3,73 нг/мл, 17,3 нг х день/мл и 1,92 дня, соответственно, у пациентов в возрасте <12 лет и 6,33 нг/мл, 42,3 нг х день/мл и 1,82 дня, соответственно, у пациентов в возрасте >12 лет. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста с положительными антителами к препарату. Пациентов, постоянно положительных по тесту на антитела в возрасте <12 лет выявлено не было (0 из 11), 2 пациента в возрасте ≥12 лет (2 из 23) приобрели постоянно положительный статус.
Максимальные концентрации брентуксимаба ведотина ADC, как правило, наблюдались в конце инфузии или в точке отбора пробы, ближайшей к завершению процедуры. Мультиэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций ADC наблюдалось с конечным периодом полувыведения, составлявшим приблизительно 4-6 дней. Концентрации были приблизительно пропорциональны введённым долям. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или её отсутствие, наблюдавшиеся при многократном дозировании каждые 3 недели, согласуются с оценкой продолжительности конечного периода полувыведения. Характерные показатели Сmах и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл х сутки, соответственно.
Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является ММАЕ. Медианы Сmах, AUC и Тmах для ММАЕ после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл х сутки и 2,09 суток, соответственно. Концентрации ММАЕ снижались после многократных доз брентуксимаба ведотина и составляли приблизительно 50-80% от уровня первой дозы. ММАЕ подвергается дальнейшему метаболизму, преимущественно с образованием столь же активного метаболита, однако его концентрация на порядок ниже ММАЕ. Таким образом, представляется маловероятным, что он вносит какой-либо существенный вклад в системные эффекты ММАЕ.
В первом цикле более высокий уровень ММАЕ коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов
Распределение
В исследованиях in vitro уровень связывания ММАЕ с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что ММАЕ будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен другими веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro ММАЕ был субстратом Р-гликопротеина и не ингибировал его в клинических концентрациях.
У человека средний объем распределения при равновесной концентрации конъюгата составляет 6-10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся объем распределения (объем распределения метаболита VM или объем распределения в периферическом компартменте VMP) ММАЕ составил 7,37 л и 36,4 л, соответственно.
Метаболизм
Предполагается, что ADC катаболизируется как белок с рециркуляцией или выведением аминокислотного компонента.
Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме человека не измеряли.
Как минимум один метаболит ММАЕ продемонстрировал активность in vitro.
ММАЕ является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм ММАЕ преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что ММАЕ оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. ММАЕ не ингибирует другие изоформы.
ММАЕ не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека.
Выведение
Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и периодом полувыведения, равными 1,457 л/сутки и 4-6 суток, соответственно. Выведение ММАЕ было ограничено скоростью его высвобождения из ADC. Характерный клиренс и период полувыведения ММАЕ составили 19,99 л/сутки и 3-4 суток, соответственно.
Было проведено исследование выведения с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Приблизительно 24% всего ММАЕ, введенного в составе ADC во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 недели. Из этого количества примерно 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось с мочой.
Особые группы пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3,0 г/дл) клиренс ММАЕ был ниже в 2 раза, по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.
Печеночная недостаточность
В ходе исследования была проведена оценка фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг пациентам с нарушениями функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью; n=1), умеренной (класс В по Чайлд-Пью; n=5) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью; n=1) степени тяжести. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, концентрация ММАЕ у пациентов с нарушениями функции печени увеличивалась примерно в 2,3 раза (90% ДИ; 1,27-4,12 раза).
Почечная недостаточность
В ходе исследования была проведена оценка фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг пациентам с нарушениями функции почек легкой (n=4), умеренной (n=3) и тяжелой (n=3) степени тяжести. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, концентрация ММАЕ у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) увеличился примерно в 1,9 раза (90% ДИ; 0,85-4,21 раза). Каких-либо последствий в группе пациентов с нарушениями функции почек слабой или умеренной степени тяжести не наблюдалось.
Пожилые пациенты
Популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина изучали в нескольких исследованиях, включающих данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациента >65-<75 лет и 17 пациентов >75 лет). Было показано, что влияние возраста на фармакокинетические параметры является незначительным (см. «Режим дозирования и способ применения»).
Пациенты детского возраста
Фармакокинетику брентуксимаба ведотина ADC и ММАЕ оценивали после внутривенной инфузии в течение 30 минут (брентуксимаб ведотин, вводимый в дозе 1,4 мг/кг или 1,8 мг/кг каждые 3 недели) в клиническом испытании 1/2 фазы, в котором принимали участие 36 пациентов детского возраста (7-17 лет) с рецидивной/рефрактерной ЛХ и сАККЛ (дети в возрасте 7-11 лет, n = 12 и подростки в возрасте от 12 до 17 лет, n = 24). Сmах ADC обычно наблюдалась в конце инфузии или в точке забора пробы, наиболее близкой к моменту завершения инфузии. Наблюдалось мультиэкспоненциальное снижение концентрации ADC в сыворотке крови с конечным периодом полувыведения, приблизительно равным 4-5 дням. Содержание ADC в плазме крови было приблизительно пропорциональным дозе, при этом наблюдалась тенденция к более низкому содержанию ADC в исследуемой популяции у пациентов более раннего возраста/с меньшей массой тела. Медианное значение AUC ADC у детей и подростков, участвовавших в данном исследовании, было примерно на 14% и 3% ниже, чем у взрослых пациентов, соответственно, в то время как содержание ММАЕ - соответственно на 53% ниже и на 13% выше, чем у взрослых пациентов. Медианные значения Стах и AUC ADC после введения однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 29,8 мкг/мл и 67,9 мкг х день/мл, соответственно, у пациентов в возрасте <12 лет и 34,4 мкг/мл и 77,8 мкг х день/мл, соответственно, у пациентов в возрасте >12 лет. Медианные значения Сmах, AUC и Тmах ММАЕ после введения однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 3,73 нг/мл, 17,3 нг х день/мл и 1,92 дня, соответственно, у пациентов в возрасте <12 лет и 6,33 нг/мл, 42,3 нг х день/мл и 1,82 дня, соответственно, у пациентов в возрасте >12 лет. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста с положительными антителами к препарату. Пациентов, постоянно положительных по тесту на антитела в возрасте <12 лет выявлено не было (0 из 11), 2 пациента в возрасте ≥12 лет (2 из 23) приобрели постоянно положительный статус.
Показания к применению
Лекарственное средство АДЦЕТРИС предназначено для:
1) лечения взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной CD3 О-положительной лимфомой Ходжкина (ЛХ): - после аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК) или - после, по крайней мере, двух предыдущих линий терапии, если АТСК или полихимиотерапия нецелесообразны.
2) лечения взрослых пациентов с СОЗО-положительной лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания после АТСК (см. Способ применения и дозировка).
3) лечения взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (сАККЛ).
4) лечения взрослых пациентов с CD30+ Т-клеточной лимфомой кожи (ТКЛК) после, по крайней мере, одного предшествующего курса системной терапии (см. Способ применения и дозировка).
1) лечения взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной CD3 О-положительной лимфомой Ходжкина (ЛХ): - после аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК) или - после, по крайней мере, двух предыдущих линий терапии, если АТСК или полихимиотерапия нецелесообразны.
2) лечения взрослых пациентов с СОЗО-положительной лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания после АТСК (см. Способ применения и дозировка).
3) лечения взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (сАККЛ).
4) лечения взрослых пациентов с CD30+ Т-клеточной лимфомой кожи (ТКЛК) после, по крайней мере, одного предшествующего курса системной терапии (см. Способ применения и дозировка).
Способ применения и дозировка
Дозировка
Брентуксимаб ведотин следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Перед каждым введением дозы должен проводиться клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии (см. Меры предосторожности).
Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Рекомендуемая стартовая доза для повторного лечения пациентов с рецидивной или рефрактерной ЛХ или сАККЛ, у которых ранее уже наблюдался ответ на лечение брентуксимабом ведотином, составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Также в качестве стартовой дозы для начала лечения может быть выбрана переносимая доза последнего введения.
Не допускается применение в виде внутривенного струйного или болюсного введения. Брентуксимаб ведотин следует вводить через отдельную систему для внутривенного введения, его смешивание с другими лекарственными средствами не допускается.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности (см. Меры предосторожности).
Пациенты с рецидивной или рефрактерной ЛХ или сАККЛ, достигнувшие стабилизации состояния или более выраженного улучшения, должны получить как минимум 8 циклов, с максимальной продолжительностью лечения, составляющей 16 циклов (около 1 года).
У пациентов с ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования заболевания после АТСК лечение брентуксимабом ведотином следует начинать по завершении восстановительного периода после проведения данной процедуры на основании оценки клинического состояния пациента. Такие пациенты должны пройти курс лечения продолжительностью до 16 циклов.
Пациенты с ТКЛК должны пройти курс лечения продолжительностью до 16 циклов (см. Фармакологические свойства: фармакодинамика). Расчет дозы
Вычисление общего объема (мл) восстановленного раствора для дальнейшего разведения:
Доза препарата (мг/кг) * масса тела пациента (кг) : Концентрация восстановленного во флаконе раствора (5 мг/мл) = Общая доза препарата (мл) для дальнейшего разведения.
Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг. Максимальная рекомендованная доза брентуксимаба ведотина составляет 180 мг. Вычисление требуемого числа флаконов препарата:
Общая доза препарата (мл) для введения : Общий объем в одном флаконе (10 мл/флакон) = Требуемое число флаконов препарата
Табл. 1 Примеры вычислений для пациентов с массой тела от 60 кг до 120 кг. Использована рекомендуемая доза препарата 1,8 мг/кг.
Корректировка доз
Нейтропения
Если в процессе лечения развивается нейтропения, для её коррекции следует увеличить интервалы дозирования. Соответствующие рекомендации приведены в табл. 2 ( см также Меры предосторожности)
Табл. 2. Рекомендации по дозированию при возникновении или усугублении нейтропении
При возникновении или усугублении в период лечения периферической сенсорной или моторной нейропатии необходимо следовать следующим рекомендациям по дозированию (Табл. 3). Табл. 3. Рекомендации по дозированию при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии
Рекомендуемая стартовая доза для лечения пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений (см. Фармакологические свойства: Фармакокинетика).
Печеночная недостаточность
Рекомендуемая стартовая доза для лечения пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений (см. Фармакологические свойства: Фармакокинетика).
Пожилые пациенты
Исходя из результатов популяционных исследований фармакокинетики (см. Фармакологические свойства: фармакокинетика) и профиля безопасности у пожилых пациентов, которые соответствуют данным у взрослых, рекомендации по дозированию для пациентов в возрасте 65 лет и старше соответствуют таковым для взрослых пациентов.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 18 лет пока не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приводятся в разделах "Фармакологические свойства" и "Нежелательные реакции", но сформулировать рекомендации по дозированию не предоставляется возможным.
В доклинических исследованиях наблюдалось опустошение тимуса.
Брентуксимаб ведотин следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Перед каждым введением дозы должен проводиться клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии (см. Меры предосторожности).
Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Рекомендуемая стартовая доза для повторного лечения пациентов с рецидивной или рефрактерной ЛХ или сАККЛ, у которых ранее уже наблюдался ответ на лечение брентуксимабом ведотином, составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Также в качестве стартовой дозы для начала лечения может быть выбрана переносимая доза последнего введения.
Не допускается применение в виде внутривенного струйного или болюсного введения. Брентуксимаб ведотин следует вводить через отдельную систему для внутривенного введения, его смешивание с другими лекарственными средствами не допускается.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности (см. Меры предосторожности).
Пациенты с рецидивной или рефрактерной ЛХ или сАККЛ, достигнувшие стабилизации состояния или более выраженного улучшения, должны получить как минимум 8 циклов, с максимальной продолжительностью лечения, составляющей 16 циклов (около 1 года).
У пациентов с ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования заболевания после АТСК лечение брентуксимабом ведотином следует начинать по завершении восстановительного периода после проведения данной процедуры на основании оценки клинического состояния пациента. Такие пациенты должны пройти курс лечения продолжительностью до 16 циклов.
Пациенты с ТКЛК должны пройти курс лечения продолжительностью до 16 циклов (см. Фармакологические свойства: фармакодинамика). Расчет дозы
Вычисление общего объема (мл) восстановленного раствора для дальнейшего разведения:
Доза препарата (мг/кг) * масса тела пациента (кг) : Концентрация восстановленного во флаконе раствора (5 мг/мл) = Общая доза препарата (мл) для дальнейшего разведения.
Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг. Максимальная рекомендованная доза брентуксимаба ведотина составляет 180 мг. Вычисление требуемого числа флаконов препарата:
Общая доза препарата (мл) для введения : Общий объем в одном флаконе (10 мл/флакон) = Требуемое число флаконов препарата
Табл. 1 Примеры вычислений для пациентов с массой тела от 60 кг до 120 кг. Использована рекомендуемая доза препарата 1,8 мг/кг.
|
Масса тела пациента (кг) |
Общая доза = масса тела пациента,
умноженная на рекомендуемую дозу [1,8 мг/кг (а)]
|
Общий объем для разведения (б) = общая доза, разделенная на концентрацию раствора, восстановленного во флаконе [5 мг/мл] |
Требуемое число флаконов = общий объем для разведения, разделенный на общий объем в одном флаконе [10 мл/флакон] |
|
60 кг |
108 мг |
21,6 мл |
2,16 флакона |
|
80 кг |
144 мг |
28,8 мл |
2,88 флакона |
|
100 кг |
180 мг |
36 мл |
3,6 флакона |
|
120 кг (в) |
180 мг |
36 мл |
3,6 флакона |
(а) В случае сниженной дозы в расчетах используют значение 1,2 мг/кг. (б) Для разведения в 150 мл раствора и введения методом внутривенной инфузии в течение 30 минут (в) Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчёте дозы следует использовать значение массы тела 100 кг. (г) Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг. |
Корректировка доз
Нейтропения
Если в процессе лечения развивается нейтропения, для её коррекции следует увеличить интервалы дозирования. Соответствующие рекомендации приведены в табл. 2 ( см также Меры предосторожности)
Табл. 2. Рекомендации по дозированию при возникновении или усугублении нейтропении
|
Степень тяжести нейтропении (признаки и симптомы [сокращенное описание СТСАЕ (а)] |
Модификация схемы дозирования |
|
Степень 1 (<нижняя граница нормы - 1500/мм3 <нижняя граница нормы - 1,5 х 109/л) или Степень 2 (<1500-1000/мм3 <1,5-1,0 х 109/л) |
Продолжить лечение с использованием прежней дозы и схемы |
|
Степень 3 (< 1000 - 500/мм3 <1,0 - 0,5 х 109/л) или Степень 4 (<500/мм3 <0,5 х 109/л) |
Приостановить лечение до возвращения степени тяжести нейтропении к < степени 2 или исходному уровню, затем продолжить лечение с использованием прежней дозы и схемы (б). При развитии нейтропении 3 или 4 степени тяжести возможно дополнительное назначение гемопоэтических факторов роста (G- CSF, GM-CSF) |
(а) Классификация основана на «Общей терминологии критериев побочных реакций» (СТСАЕ) в. 3.0 Национального Онкологического Института (NCI).
(б) При развитии лимфопении 3
и 4 степени тяжести пациенты могут продолжать лечение без перерыва.
При возникновении или усугублении в период лечения периферической сенсорной или моторной нейропатии необходимо следовать следующим рекомендациям по дозированию (Табл. 3). Табл. 3. Рекомендации по дозированию при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии
|
Степень тяжести прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии (признаки и симптомы [сокращенное описание СТСАЕ (а)]) |
Модификация схемы дозирования |
|
Степень 1 (парестезия и/или выпадение рефлексов, без потери функциональности) |
Продолжить лечение с использованием прежней дозы и схемы |
|
Степень 2 (нарушение функции, но без влияния на повседневную активность) Степень 3 (влияние на повседневную активность) |
Приостановить лечение до возвращения степени тяжести нейропатии к <Степени 1 или исходному уровню, затем возобновить лечение с использованием сниженной дозировки 1,2 мг/кг каждые 3 недели. |
|
Степень 4 (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидизации, или моторная нейропатия, опасная для жизни или приводящая к параличу) |
Прекратить лечение |
(а) Классификация основана на «Общей терминологии критериев побочных реакций» (СТСАЕ) в. 3.0 Национального Онкологического Института (NCI).
Почечная недостаточностьРекомендуемая стартовая доза для лечения пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений (см. Фармакологические свойства: Фармакокинетика).
Печеночная недостаточность
Рекомендуемая стартовая доза для лечения пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений (см. Фармакологические свойства: Фармакокинетика).
Пожилые пациенты
Исходя из результатов популяционных исследований фармакокинетики (см. Фармакологические свойства: фармакокинетика) и профиля безопасности у пожилых пациентов, которые соответствуют данным у взрослых, рекомендации по дозированию для пациентов в возрасте 65 лет и старше соответствуют таковым для взрослых пациентов.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 18 лет пока не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приводятся в разделах "Фармакологические свойства" и "Нежелательные реакции", но сформулировать рекомендации по дозированию не предоставляется возможным.
В доклинических исследованиях наблюдалось опустошение тимуса.
Способ применения
Рекомендуемую дозу лекарственного средства Адцетрис вводят в виде инфузии в течение 30 минут.
Информация о восстановлении и разведении лекарственного средства приведена ниже.
Не допускается применение в виде внутривенного струйного или болюсного введения. Брентуксимаб ведотин следует вводить через отдельную систему для внутривенного введения, его смешивание с другими лекарственными средствами не допускается.
Информация о восстановлении и разведении лекарственного средства приведена ниже.
Не допускается применение в виде внутривенного струйного или болюсного введения. Брентуксимаб ведотин следует вводить через отдельную систему для внутривенного введения, его смешивание с другими лекарственными средствами не допускается.
Инструкции по приготовлению растворов
Общие меры предосторожности
Следует соблюдать надлежащие требования безопасности обращения с противоопухолевыми средствами и их утилизации. При обращении с данным лекарственным средством необходимо соблюдать соответствующие требования асептики.
Инструкция по приготовлению восстановленного раствора
Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10,5 мл воды для инъекций, чтобы получить раствор с конечной концентрацией 5 мг/мл. Каждый флакон содержит 10% избыток лекарственного средства, поэтому количество брентуксимаба ведотина в каждом флаконе составляет 55 мг, а объем восстановленного раствора равен 11 мл.
1. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.
2. Осторожно поворачивать флакон для облегчения растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.
3. Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель pH должен быть равен 6,6.
4. Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски раствор необходимо уничтожить.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет минимальным объемом 100 мл, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0,4-1,2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя - 150 мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.
Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. Сильное перемешивание может привести к образованию частиц.
Не допускается добавлять другие препараты к приготовленному инфузионному раствору или в внутривенную инфузионную систему. Инфузионную линию необходимо промывать раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), 5% раствором глюкозы для инъекций или раствором Рингера лактата для инъекций.
Инфузию препарата с рекомендованной скоростью следует проводить непосредственно после приготовления раствора. Однако химическая и физическая стабильность раствора продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. Общее время хранения раствора от момента растворения до проведения инфузии не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, т.к. лекарственное средство не содержит консервантов. Лекарственное средство Адцетрис предназначено только для однократного применения. Любое количество неиспользованного средства во флаконе следует уничтожать в соответствии с локальными требованиями.
Следует соблюдать надлежащие требования безопасности обращения с противоопухолевыми средствами и их утилизации. При обращении с данным лекарственным средством необходимо соблюдать соответствующие требования асептики.
Инструкция по приготовлению восстановленного раствора
Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10,5 мл воды для инъекций, чтобы получить раствор с конечной концентрацией 5 мг/мл. Каждый флакон содержит 10% избыток лекарственного средства, поэтому количество брентуксимаба ведотина в каждом флаконе составляет 55 мг, а объем восстановленного раствора равен 11 мл.
1. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.
2. Осторожно поворачивать флакон для облегчения растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.
3. Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель pH должен быть равен 6,6.
4. Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски раствор необходимо уничтожить.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет минимальным объемом 100 мл, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0,4-1,2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя - 150 мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.
Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. Сильное перемешивание может привести к образованию частиц.
Не допускается добавлять другие препараты к приготовленному инфузионному раствору или в внутривенную инфузионную систему. Инфузионную линию необходимо промывать раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), 5% раствором глюкозы для инъекций или раствором Рингера лактата для инъекций.
Инфузию препарата с рекомендованной скоростью следует проводить непосредственно после приготовления раствора. Однако химическая и физическая стабильность раствора продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. Общее время хранения раствора от момента растворения до проведения инфузии не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, т.к. лекарственное средство не содержит консервантов. Лекарственное средство Адцетрис предназначено только для однократного применения. Любое количество неиспользованного средства во флаконе следует уничтожать в соответствии с локальными требованиями.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата (см. Состав),
- Совместное применение брентуксимаба ведотина и блеомицина вследствие возникновения легочной токсичности.
- Совместное применение брентуксимаба ведотина и блеомицина вследствие возникновения легочной токсичности.
Меры предосторожности
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JCV) с развитием прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая может приводить к летальному исходу. Случаи развития ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, проходящих указанное лечение после множественных предшествующих химиотерапевтических схем.
ПМЛ является редким демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы, возникающим в результате реактивации латентного вируса JCV и часто приводящим к смерти. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов, которые могут быть предвестниками ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Рекомендуемые методы диагностики ПМЛ включают консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию мозга с контрастом на основе гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на присутствие ДНК JCV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсию мозга для доказательства наличия вируса. Отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дальнейшее наблюдение и оценка являются обоснованными, если альтернативный диагноз не был установлен. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза ПМЛ.
Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, предположительно свидетельствующим о развитии ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы).
Панкреатит
У пациентов, получавших брентуксимаб ведотин, наблюдались случаи острого панкреатита, в том числе с летальным исходом. Пациентов следует тщательно наблюдать в отношении возникновения или усугубления абдоминальной боли, которая может быть признаком острого панкреатита. Оценка состояния пациента может включать физикальный осмотр, оценку лабораторных показателей (амилаза, липаза сыворотки крови), визуализацию органов брюшной полости (ультразвуковое и другие инструментальные исследования). Следует приостановить применение брентуксимаба ведотина при подозрении на острый панкреатит. При его подтверждении препарат должен быть отменен.
Легочная токсичность
Случаи легочной токсичности, включая пневмонит, интдвстиштадьное заболевание легких и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), в некоторых случаях с летальными исходами, отмечались у пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином.
Хотя причинная связь данных случаев с применением препарата не была установлена, риск развития легочной токсичности не может быть исключен. В случае возникновения новых или усугубления существующих легочных симптомов (например, кашель, одышка), следует провести быструю диагностическую оценку с последующим адекватным лечением. Следует рассмотреть возможность приостановки лечения брентуксимабом ведотином на период проведения обследования и до улучшения симптоматики.
Тяжелые и оппортунистические инфекции
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы тяжелые инфекции, такие как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок (в том числе с летальными исходами), опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция (реактивация), а также оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония и кандидозный стоматит. Для выявления возможных тяжелых и оппортунистических инфекций пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в период лечения.
Инфузионные реакции
Сообщалось о случаях развития немедленных и отсроченных инфузионных реакций, включая анафилактические.
Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии. При развитии анафилактической реакции введение препарата должно быть немедленно прекращено, дальнейшее назначение отменено и предприняты необходимые терапевтические меры.
При развитии инфузионных реакций инфузия должна быть приостановлена и предприняты необходимые терапевтические меры. После разрешения симптомов инфузия может быть продолжена с меньшей скоростью. Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции, перед введением препарата рекомендуется принять предупредительные меры. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид. Инфузионные реакции являются более частыми и тяжелыми у пациентов с наличием антител к брентуксимабу ведотину (см. Побочное действие).
Синдром лизиса опухоли
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли. Пациенты с быстро пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли имеют риск развития синдрома лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под строгим контролем, их лечение должно проводиться в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Лечение синдрома лизиса опухоли может включать активную гидратацию, мониторинг функции почек, коррекцию электролитных нарушений, антигиперурикемическую и симптоматическую терапию.
Периферическая нейропатия
Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать развитие периферической нейропатии, как сенсорной, так и моторной. Периферическая нейропатия, вызванная введением брентуксимаба ведотина, как правило, является эффектом кумулятивного воздействия этого препарата и в большинстве случаев обратима.
В клинических испытаниях у большинства пациентов наблюдалось улучшение состояния или исчезновение симптомов (см. «Нежелательные реакции»).
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нейропатии, например, гипестезии, гиперестезии, парестезии, дискомфорта, ощущения жжения, нейропатической боли или слабости. В случае развития или усугубления симптомов периферической нейропатии может потребоваться отсрочка введения или снижение дозы препарата, либо прекращение лечения (см. Способ применения и дозировка).
Гематологическая токсичность
При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия 3 или 4 степени, тромбоцитопения и пролонгированная (≥1 недели) нейтропения 3 или 4 степени. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением препарата. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков лихорадки. В случае развития нейтропении 3 или 4 степени обратитесь к разделу Способ применения и дозировка.
Фебрильная нейтропения
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирова
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JCV) с развитием прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая может приводить к летальному исходу. Случаи развития ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, проходящих указанное лечение после множественных предшествующих химиотерапевтических схем.
ПМЛ является редким демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы, возникающим в результате реактивации латентного вируса JCV и часто приводящим к смерти. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов, которые могут быть предвестниками ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Рекомендуемые методы диагностики ПМЛ включают консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию мозга с контрастом на основе гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на присутствие ДНК JCV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсию мозга для доказательства наличия вируса. Отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дальнейшее наблюдение и оценка являются обоснованными, если альтернативный диагноз не был установлен. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза ПМЛ.
Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, предположительно свидетельствующим о развитии ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы).
Панкреатит
У пациентов, получавших брентуксимаб ведотин, наблюдались случаи острого панкреатита, в том числе с летальным исходом. Пациентов следует тщательно наблюдать в отношении возникновения или усугубления абдоминальной боли, которая может быть признаком острого панкреатита. Оценка состояния пациента может включать физикальный осмотр, оценку лабораторных показателей (амилаза, липаза сыворотки крови), визуализацию органов брюшной полости (ультразвуковое и другие инструментальные исследования). Следует приостановить применение брентуксимаба ведотина при подозрении на острый панкреатит. При его подтверждении препарат должен быть отменен.
Легочная токсичность
Случаи легочной токсичности, включая пневмонит, интдвстиштадьное заболевание легких и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), в некоторых случаях с летальными исходами, отмечались у пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином.
Хотя причинная связь данных случаев с применением препарата не была установлена, риск развития легочной токсичности не может быть исключен. В случае возникновения новых или усугубления существующих легочных симптомов (например, кашель, одышка), следует провести быструю диагностическую оценку с последующим адекватным лечением. Следует рассмотреть возможность приостановки лечения брентуксимабом ведотином на период проведения обследования и до улучшения симптоматики.
Тяжелые и оппортунистические инфекции
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы тяжелые инфекции, такие как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок (в том числе с летальными исходами), опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция (реактивация), а также оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония и кандидозный стоматит. Для выявления возможных тяжелых и оппортунистических инфекций пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в период лечения.
Инфузионные реакции
Сообщалось о случаях развития немедленных и отсроченных инфузионных реакций, включая анафилактические.
Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии. При развитии анафилактической реакции введение препарата должно быть немедленно прекращено, дальнейшее назначение отменено и предприняты необходимые терапевтические меры.
При развитии инфузионных реакций инфузия должна быть приостановлена и предприняты необходимые терапевтические меры. После разрешения симптомов инфузия может быть продолжена с меньшей скоростью. Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции, перед введением препарата рекомендуется принять предупредительные меры. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид. Инфузионные реакции являются более частыми и тяжелыми у пациентов с наличием антител к брентуксимабу ведотину (см. Побочное действие).
Синдром лизиса опухоли
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли. Пациенты с быстро пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли имеют риск развития синдрома лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под строгим контролем, их лечение должно проводиться в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Лечение синдрома лизиса опухоли может включать активную гидратацию, мониторинг функции почек, коррекцию электролитных нарушений, антигиперурикемическую и симптоматическую терапию.
Периферическая нейропатия
Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать развитие периферической нейропатии, как сенсорной, так и моторной. Периферическая нейропатия, вызванная введением брентуксимаба ведотина, как правило, является эффектом кумулятивного воздействия этого препарата и в большинстве случаев обратима.
В клинических испытаниях у большинства пациентов наблюдалось улучшение состояния или исчезновение симптомов (см. «Нежелательные реакции»).
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нейропатии, например, гипестезии, гиперестезии, парестезии, дискомфорта, ощущения жжения, нейропатической боли или слабости. В случае развития или усугубления симптомов периферической нейропатии может потребоваться отсрочка введения или снижение дозы препарата, либо прекращение лечения (см. Способ применения и дозировка).
Гематологическая токсичность
При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия 3 или 4 степени, тромбоцитопения и пролонгированная (≥1 недели) нейтропения 3 или 4 степени. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением препарата. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков лихорадки. В случае развития нейтропении 3 или 4 степени обратитесь к разделу Способ применения и дозировка.
Фебрильная нейтропения
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирова