Инструкция по применению Апикса (раствор для инъекций): описание, состав, ФТГ, МНН

Круглые двояковыпуклые таблетки жёлтого цвета, покрытые плёночной оболочкой, с тиснением «2,5» на одной стороне, «А» - на другой.

на 1 таблетку

Активное вещество: апиксабан - 2,5 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: (опадрай II жёлтого цвета): гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, железа оксид желтый.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код ATX: B01AF02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Апиксабан является мощным пероральным, обратимым, прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха. Для антитромботической активности он не требует наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор Ха, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Путем ингибирования фактора Ха, апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. Доклинические исследования апиксабана на животных продемонстрировали антитромботическую эффективность в профилактике артериального и венозного тромбоза в дозах, при которых сохраняется способность к гемостазу.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамические эффекты апиксабана отражают механизм действия (ингибирование фактора Ха). В результате ингибирования фактора Ха, апиксабан удлиняет время свертывания крови в тестах, таких как: протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей, при применении апиксабана в терапевтической дозе, малы и подвержены высокой степени изменчивости. Не рекомендуется их использование с целью оценки фармакодинамических эффектов апиксабана. В тесте генерации тромбина апиксабан уменьшал эндогенный потенциал тромбина, показатель, характеризующий образование тромбина в плазме человека.

Анти-Ха-факторная активность апиксабана также подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха, определяемой с помощью ряда коммерческих наборов для определения анти-Ха-факторной активности, однако результаты, получаемые при использовании разных наборов, отличаются. На сегодняшний день доступны данные только хроматогенного анализа Rotachrom® Heparin. Анти-Ха-факторная активность демонстрирует прямую линейную зависимость от концентрации апиксабана в плазме, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций. Связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и анти-Ха-факторной активностью сохраняет линейность в широком диапазоне доз.

В таблице 1 показаны прогнозируемые равновесные концентрации и анти-Ха-факторная активность для каждого из показаний. У пациентов, принимающих апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, отношение между максимальным и минимальным уровнями анти-Ха-факторной активности в интервале между приемами апиксабана не превышает 1,6. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, данное отношение не превышает 1,7. У пациентов, принимающих апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА - не превышает 2,2.

Таблица 1: Прогнозируемые равновесные концентрации и анти-Ха-факторная активность апиксабана
	Апиксабан, Сmах (НГ/МЛ)	Апиксабан, Cmin (НГ/МЛ)	Анти-Ха-факторная активность апиксабана, Мах (МЕ/мл)	Анти-фактор Ха активность апиксабана, Min (МЕ/мл)
	Медиана [5-й, 95-й перцентиль]
Профилактика ВТЭ: плановая операция на тазобедренном или коленном суставе
2,5 мг два раза в день	77 [41,146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67, 2,4]	0,84 [0,37, 1,8]
Профилактика инсульта и системной эмболии: неклапанная фибрилляция предсердий
2,5 мг два раза в день*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0, 3,3]	1,2 [0,51,2,4]
5 мг два раза в день	171 [91,321]	103 [41,230]	2,6 [1,4,4,8]	1,5 [0,61,3,4]
Терапия ТГВ, терапия ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (VTEt)
2,5 мг два раза в день	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0.46, 2,5]	0,49 [0,17,1,4]
5 мг два раза в день	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0.91,5,2]	1,0 [0,33, 2,9]
10 мг два раза в день	251 [111,572]	120 [41,335]	4,2 [1,8, 10,8]	1,9 [0,64, 5,8]

*Корректировка дозы на основе 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

Хотя лечение апиксабаном не требует непрерывного мониторинга эффективности, калиброванный количественный тест анти-Ха-факторной активности может быть полезен в ситуациях, когда информация о содержании апиксабана в крови может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке или экстренном оперативном вмешательстве.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная его концентрация (Сmах) достигается в течение 3-4 часов после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияние на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) или Сmах апиксабана.

Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания лекарственного средства, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют ~ 20% и ~ 30%, соответственно).

После перорального приема 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, Сmах и AUC были сопоставима со значениями после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального приема 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре, Сmах и AUC были на 21% и 16% ниже по сравнению с приемом 2 целых таблеток по 5 мг. Снижение биодоступности не является клинически значимым.

После приема измельченной таблетки, 5 мг апиксабана, суспендированной в 60 мл 5% раствора глюкозы и введенной через назогастральный зонд, биодоступность была аналогична, наблюдаемой в других клинических испытаниях с участием здоровых субъектов, получавших одну пероральную дозу, 5 мг апиксабана.

С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля апиксабана, показатели биодоступности, полученные в результате проведенных исследований, применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение

Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%. Объем распределения (Vss) - приблизительно 21 литр.

Метаболизм и выведение

Апиксабан имеет несколько путей выведения. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Также возможна дополнительная экскреция с желчью и посредственно через кишечник. Общий клиренс апиксабана составляет около 3,3 л/ч, а период полувыведения (T1/2) - около 12 часов.

О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не оказывает влияния на максимальную концентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У лиц с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 51-80 мл/мин), средней (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), значение AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-Ха-факторной активностью.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТИП) значение AUC апиксабана было увеличено на 36%, когда однократная доза апиксабана 5 мг принималась сразу после гемодиализа по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ, начавшийся через два часа после введения одной дозы апиксабана 5 мг, уменьшал значение AUC апиксабана на 14% у этих пациентов с ТПН, что соответствовало клиренсу апиксабана 18 мл/мин. Поэтому гемодиализ, вероятно, не может быть эффективным средством борьбы с передозировкой апиксабана.

Нарушение функции печени

Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.

Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по Чайлд-Пью, соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-Ха-факторной активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации лекарственного средства в плазме крови, чем у более молодых пациентов. Среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше.

Пол

Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.

Раса и этническое происхождение

Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.

Масса тела

У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в том числе анти- Ха-факторной активности, МНО, ПВ, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз (от 0,5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA - Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Способ применения:

Лекарственное средство принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска приема лекарственное средство следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку лекарственного средства Апикса можно измельчить и развести в воде или 5% растворе глюкозы, или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять. В качестве альтернативы таблетку лекарственного средства Апикса можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5% растворе глюкозы, и ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

В измельченных таблетках лекарственного средства апиксабан сохраняет стабильность в воде, 5% растворе глюкозы, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.

Рекомендуемые дозы

Для пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства).

Для пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней.

Для пациентов с фибрилляцией предсердий

Пациентам с фибрилляцией предсердий: одна таблетка 5 мг 2 раза в сутки.

Дозу 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) назначают при наличии сочетания двух или более из следующих факторов: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА

Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг, принимаемых перорально два раза в день в течение первых 7 дней, затем 5 мг, принимаемых перорально два раза в день. Согласно имеющимся клиническим рекомендациям, решение о длительности терапии (не менее 3 месяцев) должно основываться на оценке факторов риска (например, недавняя операция, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг, принимаемых перорально два раза в день. В тех случаях, когда показана профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА, прием дозы 2,5 мг дважды в день возможен после 6 месяцев терапии апиксабаном в дозе 5 мг два раза в день или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 2 (см. также раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 2:

	Режим дозирования	Максимальная доза	суточная
Лечение ТГВ, ТЭЛА	10 мг два раза в день в течение первых 7 дней	20 мг
	затем 5 мг два раза в день	10 мг
Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА после 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА	2,5 мг два раза в день	5 мг

Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы от приема лекарственного средства и риска развития кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Пропущенная доза

Если доза пропущена, пациент должен немедленно принять Апиксу, а затем продолжить прием дважды в день, как и ранее.

Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на Апиксу и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного введения отменяемого лекарственного средства. При этом очередная доза отменяемого лекарственного средства не вводится (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Эти лекарственные средства нельзя применять одновременно.

Переход с терапии антагонистами витамина К (АВК) на Апиксу

При переводе пациентов с терапии АВК на Апиксу, лечение варфарином или другим АВК следует прекратить, а прием Апиксы начать, когда МНО составит <2.

Переход с Апиксы на терапию АВК

При переводе пациентов с Апиксы на терапию АВК введение Апиксы следует продолжать в течение как минимум 2 дней после начала терапии АВК. Через 2 дня совместной терапии Апиксы и АВК, следует оценить МНО перед приемом следующей дозы Апиксы. Одновременную терапию Апиксой и АВК следует продолжать до тех пор, пока МНО не составит ≥ 2. При достижении МНО ≥ 2.0 прием Апиксы следует прекратить.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации:

- не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения тромбоза глубоких вен, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА (см. раздел «Фармакокинетика»);

при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг требуется снижение дозы лекарственного средства, как описано выше. При отсутствии указанных выше критериев, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

В отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) применяются следующие рекомендации (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»):

апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения тромбоза глубоких вен, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА;

у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2,5 мг 2 раза в сутки.

В отношении пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или пациентов на диализе, клинический опыт отсутствует, поэтому в данном случае применение апиксабана не рекомендуется (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Противопоказано назначение апиксабана пациентам с патологией печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»),

Апиксабан не рекомендуется для назначения пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Апиксабан следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класса А или В по Чайлд-Пью). Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше верхней границы нормы или общего билирубина в 1,5 и более раз выше верхней границы нормы не включались в клинические исследования. В связи с этим, следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»). Перед началом терапии апиксабаном следует оценить функцию печени.

Масса тела

Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий") (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

Коррекции дозы лекарственного средства в зависимости от пола пациента не требуется, (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий") (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты, которым необходима кардиоверсия

Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение Апиксы.

Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз Апиксы по 5 мг 2 раза в сутки (по 2,5 мг 2 раза в сутки для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции (см. раздел «Фармакодинамика»).

В случае если проведение кардиоверсии требуется до получения, как указано выше, 5 доз лекарственного средства Апикса, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг с последующим приемом 5 мг 2 раза в сутки. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2,5 мг 2 раза в сутки, если пациент подходит под категорию, которой необходимо снижение дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 часа до проведения кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме лекарственного средства Апикса. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо учитывать актуальные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии.

Применение у детей

Безопасность и эффективность апиксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Гиперчувствительность к любому компоненту лекарственного средства.

Клинически значимое кровотечение.

Тяжелые нарушения функции печени, заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»).

При состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений: врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови; обострениях язвенной болезни; бактериальном эндокардите; тромбоцитопении; тромбоцитопатиях; геморрагическом инсульте в анамнезе; недавно перенесенном оперативном вмешательстве на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; при тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии.

Одновременное применение с лекарственными средствами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, такими как любые антикоагулянтные средства, нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Резюме результатов исследования безопасности лекарственного средства

Безопасность апиксабана была исследована в 7 клинических исследованиях III фазы, включающими более 21 000 пациентов: более 5000 пациентов в исследованиях профилактики ВТЭ, более 11000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и более 4000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ, при среднем суммарном приеме 20 дней, 1,7 года и 221 день, соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Общими нежелательными реакциями являлись кровотечение, кровоподтёк, носовое кровотечение и гематома (см. таблицу 3).

В исследованиях профилактики ВТЭ в общей сложности 11% пациентов, получавших 2,5 мг апиксабана два раза в день, имели нежелательные реакции. Общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 10% в исследованиях апиксабан vs эноксапарин.

В исследованиях профилактики осложнений неклапанной фибрилляцией предсердий общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 24,3% в исследовании апиксабана в сопоставлении с варфарином, и 9,6% в исследовании апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (АСК). В исследовании апиксабана в сопоставлении с варфарином частота возникновения массивных желудочно- кишечных кровотечений в соответствии с критериями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) (включая кровотечения в верхних и нижних отделах ЖКТ, а также ректальное кровотечение) на фоне приема апиксабана составляла 0,76% в год. Частота серьезных внутриглазных кровоизлияний по критериям ISTH на фоне приема апиксабана составила 0,18% в год.

В исследованиях лечения ВТЭ общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 15,6% в исследовании апиксабана в сравнении с эноксапарином/варфарином, и 13,3% в исследовании апиксабана в сравнении с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

В таблице 3 нежелательные реакции распределены по системно-органным классам и частоте встречаемости: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 3

Системно-органный класс		Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе		Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска	Терапия ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия		Часто		Часто	Часто
Тромбоцитопения		Нечасто		Нечасто	Часто
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия		Редко		Нечасто	Нечасто
Зуд		Нечасто		Нечасто	Нечасто*
Нарушения со стороны нервной системы
Внутримозговое кровоизлияние†		Неизвестно		Нечасто	Редко
Нарушения со стороны органа зрения
Кровоизлияние в глаз (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву)		Редко		Часто	Нечасто
Нарушения со стороны сосудов
Кровотечение, гематома		Часто		Часто	Часто
Пониженное кровяное давление (включая процедурную гипотензию)		Нечасто		Часто	Нечасто
Внутрибрюшное кровотечение		Неизвестно		Нечасто	Неизвестно
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение		Нечасто		Часто	Часто
Кровохарканье		Редко		Нечасто	Нечасто
Кровотечение из дыхательных путей		Неизвестно		Редко	Редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота		Часто		Часто	Часто
Кровотечение из желудочно-кишечного тракта		Нечасто		Часто	Часто
Геморроидальное кровотечение		Неизвестно		Нечасто	Нечасто
Кровотечение изо рта		Неизвестно		Нечасто	Часто
Наличие неизменённой крови в кале		Нечасто		Нечасто	Нечасто*
Ректальное кровотечение, кровотечение из десен		Редко		Часто	Часто
Забрюшинное кровотечение		Неизвестно		Редко	Неизвестно
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышенный уровень ACT, щелочной фосфатазы, билирубина		Нечасто		Нечасто	Нечасто*
Уровень ГГТ повышен	Нечасто		Часто		Нечасто
Уровень АЛТ повышен	Нечасто		Нечасто		Часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Кожная сыпь	Неизвестно		Нечасто		Нечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Кровоизлияние в мышцы	Редко		Редко		Нечасто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Гематурия	Нечасто		Часто		Часто
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Аномальное кровотечение из влагалища, урогенитальное кровотечение	Нечасто		Нечасто		Часто
Лабораторные и инструментальные данные
Положительный анализ на скрытую кровь в кале	Неизвестно		Нечасто		Нечасто
Травмы, отравления и осложнения медицинских процедур
Кровоподтёки	Часто		Часто		Часто
Кровоизлияние, в том числе: гематома, кровотечение из раны, гематома, кровоизлияние в месте пункции сосуда и кровоизлияние в месте постановки катетера; кровоизлияние в операционную рану (включая гематому в области разреза), операционное кровотечение	Нечасто		Нечасто		Нечасто
Травматическое кровоизлияние	Неизвестно		Нечасто		Нечасто

* В ходе CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) не было случаев генерализованного зуда

† Термин «кровоизлияние в мозг» охватывает все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (т.е. геморрагический инсульт в область базальных ядер, мозжечковые, внутрижелудочковые или субдуральные кровоизлияния).

Применение Апиксы может быть связано с повышенным риском скрытого или открытого кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть будут различаться в зависимости от места и степени или объема кровотечения (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного средства.

В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе, не указанных в инструкции по медицинскому применению, пациентам следует обратиться к лечащему врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» .

Для апиксабана не существует антидота. Передозировка апиксабаном может привести к более высокому риску кровотечения. В случае геморрагических осложнений лечение должно быть прекращено, необходимо найти источник кровотечения. Следует рассмотреть вопрос о начале соответствующего лечения, например, хирургического гемостаза или переливания свежезамороженной плазмы.

В контролируемых клинических испытаниях перорально принимаемый апиксабан у здоровых лиц в дозах до 50 мг в день в течение 3-7 дней (25 мг два раза в день в течение 7 дней или 50 мг один раз в день в течение 3 дней) не приводил к клинически значимым неблагоприятным явлениям.

Прием здоровыми субъектами активированного угля в течение 2 и 6 часов после приема 20 мг дозы апиксабана уменьшало среднюю AUC апиксабана на 50% и 27% соответственно, и не оказывало влияния на Сmax. Среднее время полувыведения апиксабана уменьшалось с 13,4 часов, когда вводился только апиксабан, до 5,3 часов и 4,9 часа, соответственно, когда через 2 и 6 часов после апиксабана вводился активированный уголь. Таким образом, введение активированного угля может быть полезным при лечении передозировки апиксабаном.

Если угрожающие жизни кровотечения не могут контролироваться вышеуказанными мерами, можно рассмотреть применение концентратов протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора VIIa. Уменьшение фармакодинамических эффектов апиксабана, о чем свидетельствуют изменения в образовании тромбина, проявлялось в конце инфузии и достигало исходных значений в течение 4 часов после начала инфузии 30% 4-х факторного КПК здоровым добровольцам. Однако не существует клинического опыта использования 4-х факторных КПК для прекращения кровотечения у пациентов, которые получили апиксабан. В настоящее время нет опыта использования рекомбинантного фактора VIIa у лиц, получающих апиксабан. Повторное дозирование рекомбинантного фактора VIIa можно было бы рассмотреть и титровать в зависимости от контроля кровотечения.

В зависимости от местной доступности, в случае крупных кровотечений следует рассматривать возможность привлечения для консультации эксперта по свертыванию крови.

Гемодиализ уменьшал AUC апиксабана на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), когда однократную дозу апиксабана 5 мг принимали перорально. Поэтому гемодиализ вряд ли с