Инструкция по применению Бикалутамид-каби 50 мг (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Белые или почти белые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «DB01» на одной стороне.

Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

Действующее вещество – бикалутамид 50 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия крахмалгликолят, кремния диоксид коллоидный, повидон К-30, магния стеарат, опадрай белый (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400).

Противоопухолевые гормональные препараты. Антагонисты гормонов и их аналоги. Антиандрогены.

Код АТХ: L02BB03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, не обладающим другой эндокринной активностью. Связывается с андрогенными рецепторами без активации генной экспрессии и, таким образом, ингибирует андрогенную стимуляцию. В результате происходит регрессия злокачественных новообразований предстательной железы. Клинически, прекращение приема препарата может вызвать синдром отмены антиандрогенов у некоторых пациентов.

Препарат является рацемической смесью, обладающей антиандрогенной активностью, преимущественно за счет (R)-энантиомера.

Фармакокинетика

Всасывание

Бикалутамид хорошо всасывается после перорального приема. Нет доказательств какого-либо клинически значимого влияния приема пищи на биодоступность.

Распределение

Бикалутамид обладает высокой способностью связываться с белками (рацемическая смесь – 96%, (R)-энантиомер – >99%) и интенсивно метаболизируется (путем окисления и образования глюкуронидных конъюгатов). Метаболиты выводятся через почки и желчный пузырь приблизительно в равных пропорциях.

Биотрансформация

(S)-энантиомер быстро выводится из организма, в отличие от (R)-энантиомера, у которого полупериод выведения из плазмы составляет около 1 недели.

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается приблизительно в 10 раз вследствие его длительного полупериода выведения.

При ежедневном приеме 50 мг бикалутамида равновесная концентрация (R)-энантиомера в плазме составляет примерно 9 мкг/мл. При равновесном состоянии 99% циркулирующих энантиомеров составляет (R)-энантиомер.

Выведение

В клиническом исследовании средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших бикалутамид в дозе 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, потенциально получаемое партнером женского пола во время полового акта, незначительно, и с помощью экстраполяции его можно приравнять приблизительно равным 0,3 мкг/кг. Это ниже предела, при котором могут возникнуть изменения у потомства лабораторных животных. Особые группы пациентов

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, почечной недостаточности или печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести. Имеются доказательства того, что (R)-энантиомер медленнее выводится из плазмы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Распространенный рак предстательной железы при одновременном применении с аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ) или хирургической кастрацией.

Способ применения и дозировка

Взрослые мужчины, в том числе пожилого возраста

По одной таблетке (50 мг) один раз в день. Лечение бикалутамидом следует начинать, по крайней мере, за 3 дня до начала лечения аналогом РФЛГ или одновременно с хирургической кастрацией.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы для пациентов с легкой формой печеночной недостаточностью не требуется. У пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности может наблюдаться повышенное накопление препарата (см. раздел «Меры предосторожности»).

Дети

Бикалутамид противопоказан для использования у детей.

Побочные реакции классифицированы по частоте развития как следующие:

очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1000 до <1/100); редкие (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000); неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Таблица 1. Частота развития побочных реакций

Органы и системы органов	Частота	Реакция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Анемия
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто	Реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек и крапивница
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Часто	Снижение аппетита
Нарушения психики	Часто	Снижение либидо, депрессия
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Головокружение
	Часто	Сонливость
Нарушения со стороны сердца	Часто	Инфаркт миокарда (были отмечены летальные случаи)4, сердечная недостаточность4
	Неизвестно	Удлинение интервала QT (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Нарушения со стороны сосудов	Очень часто	Приливы
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто	Интерстициальные легочные заболевания5 (были отмечены летальные случаи)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Боли в животе, запор, тошнота
	Часто	Диспепсия, метеоризм
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Гепатотоксичность, желтуха, гипертрансаминаземия1
	Редко	Печеночная недостаточность2 (были отмечены летальные случаи)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Алопеция, гирсутизм/восстановление роста волос, сухость кожи, кожный зуд, высыпания
	Редко	Реакции фотосенсибилизации
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень часто	Гематурия
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Очень часто	Гинекомастия и болезненность молочных желез3
	Часто	Эректильная дисфункция
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто	Астения, отек
	Часто	Боль в груди
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований	Часто	Увеличение массы тела

Нарушения со стороны печени редко являются тяжелыми и часто носят преходящий характер, полностью исчезая или заметно ослабевая при продолжении терапии или после отмены препарата.

Включена в перечисление побочных реакций после обзора постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о печеночной недостаточности у пациентов, получавших терапию бикалутамидом в дозе 150 мг в ходе открытого клинического исследования.

Может уменьшаться при одновременной кастрации.

Наблюдался в фармакоэпидемиологическом исследовании применения агонистов РФЛГ и антиандрогенов для лечения рака предстательной железы. Риск увеличивался при совместном назначении бикалутамида 50 мг и агонистов РФЛГ. Риска не наблюдалось при монотерапии бикалутамидом в дозе 150 мг для лечения рака предстательной железы.

Включена в перечисление побочных реакций после обзора постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений об интерстициальной пневмонии у пациентов, получавших терапию бикалутамидом в дозе 150 мг в ходе рандомизированного клинического исследования.

Бикалутамид противопоказан женщинам и детям (см. раздел «Применение во время беременности и в период лактации»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата. Одновременное применение терфенадина, астемизола или цизаприда на фоне терапии бикалутамидом противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Lapp или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Случаи передозировки у людей не наблюдались.

Лечение симптоматическое. Специфического антидота не существует. Диализ малоэффективен, поскольку бикалутамид обладает высокой способностью связывания с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия, включая частый контроль жизненно важных функций организма.

Начало терапии должно проходить под непосредственным наблюдением специалиста.

Бикалутамид интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с выраженным нарушением функции печени может быть замедлено выведение бикалутамида, что приводит к его накоплению. Следует применять с осторожностью пациентам со средним или тяжелым нарушением функции печени.

Во время лечения периодически следует контролировать показатели функционального состояния печени в связи с возможностью нарушения функции печени. Большинство изменений, как правило, происходит в течение первых 6 месяцев терапии бикалутамидом.

Применение бикалутамида в редких случаях приводит к тяжелым нарушениям функции печени, были отмечены случаи с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Применение препарата следует прекратить, если изменения функции печени носят выраженный характер.

У мужчин, получающих бикалутамид совместно с агонистами РФЛГ, наблюдалось снижение толерантности к глюкозе. Это может привести к развитию сахарного диабета или потере контроля над гликемией у пациентов с уже существующим диабетом. Поэтому у пациентов, получающих бикалутамид в сочетании с агонистами РФЛГ, следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Поскольку бикалутамид ингибирует активность цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4), следует проявлять осторожность при одновременном применении с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Lapp или мальабсорбцией глюкозы-галактозы препарат противопоказан.

Антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT.

У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или факторами риска удлинения интервала QT, и у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, которые могут приводить к удлинению интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), врачи до начала терапии бикалутамидом должны оценить соотношение польза-риск, включая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Нет сведений о фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами РФЛГ.

Исследования in vitro показали, что (R)-энантиомер бикалутамида является ингибитором CYP3A4, с менее выраженным ингибирующим эффектом на активность CYP2C9, 2С19 и 2D6.

Хотя клинические исследования, использовавшие антипирин в качестве маркера активности цитохрома Р450 (CYP), не привели доказательства возможности лекарственного взаимодействия с бикалутамидом, среднее значение воздействия мидазолама (AUC) увеличивалось вплоть до 80% после сопутствующего применения бикалутамида в течение 28 дней. Для лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом такое увеличение может быть значимым. Таким образом, сопутствующее применение терфенадина, астемизола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует назначать бикалутамид одновременно с такими препаратами, как циклоспорин и блокаторы кальциевых каналов. Для этих лекарственных средств может потребоваться снижение дозы, особенно, если имеются доказательства усиленного или побочного действия препарата. При применении или отмене бикалутамида следует проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациентов.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими микросомальные ферменты печени, например, с циметидином или кетоконазолом, следует соблюдать осторожность, т.к. возможно увеличение концентрации бикалутамида в плазме и частоты возникновения побочных реакций.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид может переместить антикоагулянт кумарина, варфарин, от его участков связывания с протеином. Необходимо тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, получающих антикоагулянты кумарина, которые начинают принимать бикалутамид.

Поскольку антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, сопутствующее использование бикалутамида должно быть тщательно взвешено при одновременном применении с лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, или лекарственными средствами, которые могут индуцировать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические средства и т.д. (см. раздел «Меры предосторожности»).

Дети

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Применение во время беременности и в период лактации

Бикалутамид противопоказан для применения у женщин, и не должен назначаться беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами Маловероятно, что бикалутамид нарушает способность пациентов управлять транспортным средством и использовать различные механизмы. Однако следует отметить, что может наблюдаться сонливость. Всем пациентам, испытывающим ее, следует соблюдать осторожность.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту.

10 таблеток в блистере. 2 блистера с инструкцией по применению в пачке.

Владелец регистрационного удостоверения

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ, Германия

Производитель

Фрезениус Каби Онколоджи Лимитед, Виллидж Кишанпура, П.О. Гуру Мажра, Техсил: Налагарх, р-н Солан – 174101, Индия

Адрес представительства компании в Республике Беларусь

Представительство Fresenius SE & Со. KGaA (Германия) в Республике Беларусь: 220036, г. Минск, ул. Р. Люксембург, 110, тел./факс: (017) 208-95-61