Инструкция по применению Борамилан (лиофилизат): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав на один флакон

Действующее вещество

Бортезомиб в форме трехмерного бороксина (в пересчете на бортезомиб3,5 мг в форме мономера)

Вспомогательные вещества

D-Маннитол35 мг

Белая или почти белая пористая масса или порошок.

Прочие противоопухолевые средства. Бортезомиб.

Код ATX: L01XX32

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности 26S-протеасомы предотвращает селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. Во многих экспериментальных моделях in vivo бортезомиб вызывает замедление роста опухоли, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и ингибирует функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Фармакокинетика

Всасывание

При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (Cmax) бортезомиба в плазме составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89–120 нг/мл – для дозы 1,3 мг/м2. Максимальная концентрация (Cmax) бортезомиба после подкожного введения (20,4 нг/мл) ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составляет 0,99, а 90-процентные доверительные интервалы – 80,18–122,80 %.

Распределение

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависит от концентрации.

Метаболизм

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450– CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно.

Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют 26S-протеасому.

Выведение

Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40–193 часа. Препарат быстрее выводится после введения первой дозы по сравнению с последующими введениями. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ч, а после последующих введений – соответственно 15–32 л/ч.

Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функций печени

Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60 % увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба и динамическое наблюдение.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек

Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м2 внутривенно два раза в неделю у больных с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой бортезомиба у пациентов с нормальной функцией почек.

множественная миелома;

мантийноклеточная лимфома.

повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;

беременность и период кормления грудью;

детский возраст (отсутствие опыта применения);

острые диффузные инфильтративные заболевания легких;

поражение перикарда;

одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

С осторожностью

нарушения функции печени тяжелой и средней степени;

тяжелые нарушения функции почек;

судороги или эпилепсия в анамнезе;

обмороки;

диабетическая нейропатия в анамнезе;

одновременный прием гипотензивных препаратов;

обезвоживание на фоне диареи или рвоты;

запор;

риск развития хронической сердечной недостаточности;

одновременный прием ингибиторов или субстратов изоферментов CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение бортезомиба во время беременности противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат Борамилан® показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении бортезомиба возможны случаи смерти.

Борамилан® вводят внутривенно струйно в течение 3–5 секунд.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.

При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Дозирование при лечении прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, которые ранее получали не менее одного курса терапии

Монотерапия

Борамилан®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3,5 мг, применяется как внутривенно, так и подкожно в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период называют циклом лечения. Рекомендуется, что пациентам, которые уже получили два цикла Борамилана, следует подтвердить полную ремиссию. Также рекомендуется, пациентам с откликом на терапию, но у которых не подтверждена полная ремиссия, назначать суммарно 8 циклов терапии Борамиланом. Должен быть перерыв не менее 72 часов между последовательными дозами Борамилана.

Комбинация с дексаметазоном

Борамилан®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3,5 мг, применяется как внутривенно, так и подкожно в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период называют циклом лечения. Дексаметазон принимают перорально по 20 мг в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни цикла лечения Борамиланом. Пациенты, у которых есть отклик на терапию или стабилизация заболевания после 4 циклов комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию еще не более 4 дополнительных циклов. Для дополнительной информации по применению дексаметазона обратитесь к инструкции по применению данного лекарственного средства.

Коррекция дозы и возобновление терапии

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Борамилан® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Борамилан® можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2, дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Борамилан®, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением препарата Борамилан® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат Борамилан® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Борамилан® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Лекарственное средство Борамилан® вводят внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1–4 Борамилан® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5–9 – 1 раз в неделю (дни 1,8, 22 и 29).

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Борамилан®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Коррекция дозы и схемы лечения при применении препарата Борамилан® совместно с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70 000/мкл;

абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1000/мкл;

негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению.

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными средствами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Между введением последовательных доз лекарственного средства Борамилан® должно пройти не менее 72 часов.

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.

Указания по дозированию лекарственных средств, применяемых в комбинации с препаратом Борамилан ®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан® описано выше в разделе «Монотерапия».

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-й день 3-недельного цикла приема лекарственного средства Борамилан® в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 час сразу после введения бортезомиба.

Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан® описано выше в разделе «Монотерапия».

Ранее не леченная мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан® описано выше в разделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии лекарственным средством Борамилан®.

В первый день каждого 3-недельного цикла терапии Борамилан® необходимо вводить следующие лекарственные средства в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии лекарственного средства Борамилан®.

Коррекция дозы во время терапии ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы

Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100 000/мкл и абсолютное число нейтрофилов ≥ 1500/мкл;

концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4,96 ммоль/л);

негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение лекарственным средством Борамилан® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой

Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику лекарственного средства Борамилан®. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Борамилан® следует вводить после проведения диализа, так как диализ может снижать концентрацию препарата в крови.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Борамилан® в уменьшенной дозе (см. таблица 5).

Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы лекарственного средства Борамилан® у пациентов с нарушениями функции печени

* ACT – аспартатаминотрансфераза; ** ВГН – верхняя граница нормы

Способ применения

Борамилан® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Восстановленный раствор следует использовать сразу после приготовления. В случае если препарат не был использован незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до применения несет потребитель.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Содержимое флакона с дозировкой 3,5 мг растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна составлять 1 мг/мл.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3–5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Приготовление раствора для подкожного введения

Содержимое флакона с дозировкой 3,5 мг растворяют в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения должна составлять 2,5 мг/мл.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (левое или правое) или в область живота (слева или справа). Необходимо постоянно менять место введения препарата.

Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии не менее 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), в области, где введение иглы затруднено.

При возникновении местных реакций в области подкожного введения препарата можно использовать менее концентрированный раствор препарата для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение лекарственного средства Борамилан®.

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдаются во время терапии бортезомибом и включают сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдается вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в том числе сенсорная), головная боль, парастезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Частота нежелательных реакций, которые могут возникнуть во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные сообщения) и неустановленной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто – простой герпес, опоясывающий герпес (в том числе диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции; нечасто – инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (в том числе септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия, ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции; редко – менингит (в том числе бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

редко – злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто – тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто – лейкопения, лимфопения; нечасто – панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редко – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто – синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона; редко – гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто – снижение аппетита; часто – обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гиперкальциемия, изменение активности ферментов; нечасто – синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости; редко – гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витамина группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Нарушения психики:

часто – расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушение сна; нечасто – изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние; редко – суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто – нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – двигательная нейропатия, обморок, головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто – тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко – внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в том числе субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто – отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит; нечасто – кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз; редко – поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в том числе век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто – вертиго; нечасто – звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко – кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто – тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия; редко – трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечнососудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Нарушения со стороны сосудов:

часто – понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления; нечасто – инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в том числе периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в том числе окулярная); редко – эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто – одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель; нечасто – легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т. ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксия, заложенность дыхательных путей, гипоксемия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание; редко – дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – тошнота, рвота, диарея, запор; часто – кровотечение из ЖКТ (в том числе кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в том числе желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм; нечасто – панкреатит (в том числе и хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т. ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальный рефлюкс, колит (в том числе псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез; редко – острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвление и перфорация ЖКТ, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто – изменение активности «печеночных» ферментов; нечасто – гепатотоксичность (в том числе печеночные нарушения), гепатит, холестаз; редко – печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

част