Инструкция по применению Бортезомиб (порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

Общая характеристика

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

1 флакон содержит:

активное вещество: 2,0 мг или 3,5 мг бортезомиба; вспомогательные вещества: маннитол, азот.

Прочие противоопухолевые средства.

Код ATX: L01XX32

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бортезомиб – обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому (ММ).

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с ММ с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Фармакокинетика

Абсорбция. При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 больным с ММ с клиренсом креатинина > 50 мл/мин максимальные концентрации препарата в плазме составляли 57 нг/мл и 112 нг/мл соответственно. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находились в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89–120 для дозы 1,3 мг/м2.

При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно больным ММ общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг  ч/мл при подкожном введении и 151 нг  ч/мл при внутривенном введении). Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл).

Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90-процентные доверительные интервалы – 80,18–122,80 %. Tmax составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

Распределение. После однократного или многократного внутривенного введения в дозах 1,3 мг/м2 и 1,0 мг/м2 средний объем распределения (Vd) бортезомиба у пациентов с ММ составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2), что указывает на то, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет около 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450 – CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием 2-х метаболитов, которые в дальнейшем подвергаются гидроксилированию. Метаболиты бортезомиба не обладают способностью ингибировать протеасому 26S.

Элиминация. Период полувыведения (t1/2) при многократном введении составляет 40–193 ч.

Препарат быстрее выводится после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. При однократном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 общий клиренс составляет 102 л/ч и 112 л/ч соответственно, а при многократном введении – 15–32 л/ч и 18–32 л/ч для доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек. Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени. Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились с участием 61 пациента с различной степенью тяжести нарушений функции печени с применением доз бортезомиба 0,5–1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60 % увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. С учетом этих данных, пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени рекомендуется снизить начальную дозу бортезомиба (см. раздел «Способ применения и дозировка») и проводить тщательное наблюдение за их состоянием.

Возраст. Фармакокинетику бортезомиба изучали у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острым лимфобластным лейкозом или острым миелобластным лейкозом при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики выделение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела (ППТ) пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25 %) л/ч/м2, равновесный объем распределения составил 834 (39 %) л/м2, а период полувыведения – 100 (44 %) ч. После коррекции эффекта ППТ другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по ППТ, был сопоставим с таковым у взрослых. Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

монотерапия или комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном взрослых пациентов с прогрессирующей ММ, прошедших как минимум 1 курс предшествующей терапии, которые не являются кандидатами на проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) либо которым ТГСК была проведена ранее;

комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном взрослых пациентов с ММ, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами на проведение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и ТГСК;

комбинированная терапия с дексаметазоном или с дексаметазоном и талидомидом взрослых пациентов с MM, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами на проведение ВДХТ и ТГСК;

комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами на проведение ТГСК.

Способ применения и дозировка

Прогрессирующая множественная миелома у пациентов, получивших как минимум 1 курс предшествующей терапии

Монотерапия

Бортезомиб вводится внутривенно струйно в течение 3–5 секунд в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 ППТ дважды в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21), длительность 1 цикла лечения – 21 день (3 недели). В случае достижения полного ответа рекомендовано проведение 2-х дополнительных циклов лечения. У пациентов с клиническим ответом на лечение, не достигших полной ремиссии, рекомендовано продолжить терапию бортезомибом до 8 курсов. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.

Коррекция дозы и режима введения при монотерапии

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или повторяются при использовании более низкой дозы, следует рассмотреть возможность прекращения использования препарата до тех пор, пока ожидаемая польза не превысит потенциальный риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении связанной с применением бортезомиба нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с приведенными в таблице ниже рекомендациями. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической боли и/или периферической нейропатии:

Примечания: * – оценка степени тяжести в соответствии с критериями токсичности NCI Common Toxicity Criteria СТСАЕ v 4.0; ** – ограничение инструментальной активности (приготовление пищи, покупка продуктов и одежды, использование телефона, управление денежными средствами и др.) в повседневной жизни; *** – тяжелые нарушения, неспособность самостоятельно проводить гигиенические процедуры, одеваться, питаться, пользоваться туалетом, принимать препараты, при этом пациент не прикован к постели.

Комбинированная терапия

Применение бортезомиба в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозированию и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии сразу после введения бортезомиба в день 4 трехнедельного цикла. При хорошей переносимости терапии и отсутствии признаков прогрессирования заболевания проводят до 8 циклов комбинированной терапии. При достижении полной ремиссии пациентам могут быть назначены как минимум 2 дополнительных цикла терапии, даже если для этого потребуется проведение более чем 8 курсов лечения. Если уровень парапротеина продолжает снижаться после завершения 8 циклов терапии, лечение может быть продлено до тех пор, пока пациент продолжает отвечать на терапию и сохраняется ее хорошая переносимость.

Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Применение бортезомиба в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозированию и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 трехнедельного цикла. При достижении ремиссии или стабилизации заболевания после 4 курсов пациентам могут быть назначены до 4 дополнительных циклов терапии. Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Коррекция дозы и режима введения при комбинированной терапии

Указания по коррекции дозы и режима введения бортезомиба при комбинированной терапии аналогичны таковым при монотерапии бортезомибом (см. подраздел «Коррекция дозы и режима введения при монотерапии»).

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Применение бортезомиба в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб вводят внутривенно струйно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь (см. таблицу ниже). Продолжительность цикла лечения – 6 недель. В циклах 1–4 бортезомиб применяют дважды в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5–9 – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч. Мелфалан и преднизон принимают в дни 1, 2, 3 и 4 первой недели каждого цикла терапии бортезомибом. Рекомендовано проведение 9 циклов комбинированной терапии.

Рекомендуемая схема дозирования бортезомиба, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее не леченной ММ:

Коррекция дозы и режима введения при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизолоном

Перед началом нового цикла лечения:

содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70  109/л и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1,0  109/л;

негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Коррекция дозы при последующих циклах лечения бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия)

Применение бортезомиба в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 40 мг в день введения бортезомиба и на следующий за ним день (дни 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11). Проводят 4 цикла комбинированной терапии с дексаметазоном. Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Применение бортезомиба в комбинации с дексаметазоном и талидомидом

Бортезомиб вводят внутривенно в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8, 11), длительность 1 цикла лечения – 28 дней (4 недели). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 40 мг в день введения бортезомиба и на следующий за ним день (дни 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11).

Талидомид принимается внутрь в дозе 50 мг ежедневно в дни 1–14 и при хорошей переносимости доза повышается до 100 мг в дни 15–28, в дальнейшем она может быть увеличена до 200 мг, начиная с цикла 2 (см. таблицу ниже). Проводят 4 цикла комбинированной терапии. У пациентов, достигших полной или частичной ремиссии, рекомендовано проведение 2-х дополнительных циклов.

Применение бортезомиба в комбинированной терапии у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток:

Примечания: * – доза талидомида 50 мг может быть увеличена на 3-й неделе цикла 1 только при условии, если она хорошо переносится, доза 200 мг может быть назначена, начиная со 2-го цикла при хорошей переносимости предыдущей дозы 100 мг. ** – Пациентам, достигшим полной или частичной ремиссии, после 4-х курсов комбинированной терапии могут быть проведены 2 дополнительных цикла терапии.

Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов, которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Коррекцию дозы бортезомиба у пациентов, которым показано проведение ТГСК, необходимо проводить согласно рекомендациям, приведенным в подразделе «Монотерапия».

Указания по коррекции дозы и режима введения лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с бортезомибом, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Мантийноклеточная лимфома у пациентов, ранее не получавших лечение

Применение бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим VR-CAP)

Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Рекомендовано проведение 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.

В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии бортезомибом необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии бортезомибом.

Коррекция дозы при комбинированной терапии мантийноклеточной лимфомы у пациентов, ранее не получавших лечение

Перед началом нового цикла лечения:

содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100  109/л и АЧН ≥ 1,5  109/л;

содержание тромбоцитов должно быть ≥ 75  109/л у пациентов с инфильтрацией костного мозга или селезеночной секвестрацией;

концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл;

негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

При развитии гематологической токсичности ≥ 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта ≥ 3-й степени (за исключением нейропатии) лечение бортезомибом следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице ниже.

При развитии гематологической токсичности могут применяться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). В случае неоднократных задержек очередного курса терапии следует назначить профилактическую терапию Г-КСФ. В случае необходимости при тромбоцитопении следует провести трансфузионную терапию с использованием тромбоконцентрата.

Рекомендуемое изменение дозы у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавших лечение:

Указания по коррекции дозы и режима введения лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с бортезомибом, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Использование в отдельных группах пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать бортезомиб в сниженной дозе 0,7 мг/м2 в цикле 1 с последующей эскалацией дозы до 1,0 мг/м2 или снижением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата согласно рекомендациям, приведенным в таблице ниже.

Рекомендуемые изменения начальной дозы бортезомиба у пациентов с нарушениями функции печени:

Примечания: ACT – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин) не оказывают влияние на фармакокинетику бортезомиба, поэтому коррекция дозы у таких пациентов бортезомиба не требуется. Неизвестно, изменяется ли фармакокинетика бортезомиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, не находящихся на диализе (клиренс креатинина < 20 мл/мин). Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения данной процедуры.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет)

Отсутствуют данные, указывающие на необходимость коррекции дозы у пациентов с ММ и МКЛ в возрасте старше 65 лет. Применение бортезомиба у пациентов пожилого возраста, ранее не получавших терапию ММ и являющихся кандидатами для проведения ВДХТ и ТГСК, не исследовано, поэтому отсутствуют рекомендации по дозированию препарата в данной популяции.

В исследовании с участием пациентов с МКЛ, ранее не получавших лечение, 42,9 % и 10,4 % испытуемых, получавших бортезомиб, были в возрасте 65–74 года и старше 75 лет соответственно. При этом режимы VR-CAP и R-CHOP хуже переносились пациентами старше 75

лет.

Пациенты детского возраста (в возрасте до 18 лет)

Безопасность и эффективность применения у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому рекомендации по дозированию препарата в данной популяции отсутствуют.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Содержимое флакона с 3,5 мг бортезомиба растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Содержимое флакона с 2,0 мг бортезомиба растворяют в 2,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Растворение лиофилизата происходит менее чем за 2 мин. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна соответствовать 1,0 мг/мл.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным и иметь pH 4–7. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор не следует использовать.

Способ применения. Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3–5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Бортезомиб не следует применять интратекально. Зарегистрированы случаи летальных исходов при непреднамеренном интратекальном введении бортезомиба.

При комбинированном использовании бортезомиба с другими лекарственными средствами следует руководствоваться информацией, приведенной в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Серьезные нежелательные реакции во время терапии бортезомибом наблюдаются нечасто и включают сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЛ), острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях регистрируют вегетативную нейропатию. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Безопасность применения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой

Информация о нежелательных реакциях (НР), имеющих вероятную или возможную связь с применением бортезомиба, представлена на основании обобщенных результатов клинических испытаний и данных постмаркетингового применения бортезомиба.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте развития, определяемой следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе HP представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии: часто – простой герпес, опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции; нечасто – инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (в т. ч. септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т. ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, связанные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции; редко – менингит (в т. ч. бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко – злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто – лейкопения, лимфопения; нечасто – панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия; редко – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы: нечасто – отек Квинке, гиперчувствительность; редко – анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Со стороны эндокринной системы: нечасто – синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона: редко – гипотиреоз.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто – снижение аппетита; часто – обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов; нечасто – синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости; редко – гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Психические нарушения: часто – расстройства и нарушения настроения, тревожное расстройство, расстройства и нарушения сна; нечасто – изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение; редко – суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто – тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия и координации, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, СОЗЛ, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко – внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Со стороны органов зрения: часто – отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит; нечасто – кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз; редко – поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т. ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – вертиго; нечасто – дизакузия (в т. ч. звон в ушах), нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко – кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Со стороны сердца: нечасто – тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия; редко – трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов се