Инструкция по применению Бозентан интели (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 62,5 мг или 125 мг бозентана виде бозентана моногидрата

Вспомогательные вещества: прежелатинизированный кукурузный крахмал, натрия крахмал гликолят тип A, коллоидный безводный кремния диоксид, повидон, магния стеарат, оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е-171), макрогол 6000, тальк, красный железа оксид (Е-172), желтый железа оксид (Е-172)

62,5мг – светло-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки диаметром 6 мм ± 10 %

125 мг – светло-оранжевого цвета, продолговатые, двояковыпуклые таблетки размером 10,5 мм х 5,5 мм ± 10 %.

Применяется при лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов III функционального класса по классификации ВОЗ. Препарат эффективен при:

первичной легочной артериальной гипертензии (идиопатическая и наследственная);

вторичной легочной артериальной гипертензии на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;

легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с врожденными пороками сердца с нарушениями по типу синдрома Эйзенменгера.

Кроме того, наблюдается улучшение показателей у пациентов с легочной артериальной гипертензией II функционального класса по классификации ВОЗ.

Бозентан также показан для снижения числа новых дигитальных язв у пациентов при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей (см. раздел «Фармакодинамика»).

Способ применения

Препарат следует принимать перорально утром и вечером независимо от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, необходимо запивать водой.

Дозы

Легочная артериальная гипертензия

Лечение должно быть назначено и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения легочной артериальной гипертензии.

Взрослые

При лечении взрослых пациентов начальная доза препарата составляет 62,5 мг. Частота приема – 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до 125 мг два раза в сутки (поддерживающая доза). После перерыва в лечении последующее назначение Бозентана следует проводить по той же схеме (см. раздел «Меры предосторожности»).

Дети

Данная лекарственная форма не обеспечивает возможность дозирования препарата детям с массой тела менее 31кг.

Анализ фармакокинетики у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года до 15 лет показал снижение, в среднем, концентрации бозентана в плазме крови по сравнению с взрослыми пациентами, которая не повышалась ни после приема дозы свыше 2 мг/кг веса, ни при увеличении частоты приема с двух до трех раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Повышение дозировки или более частый прием препарата не дает дополнительного лечебного эффекта.

Исходя из результатов данного фармакокинетического анализа, детям с ЛАГ в возрасте от 1 года рекомендуется назначать препарат в дозировке 2 мг/кг веса (начальная и поддерживающая доза) утром и вечером.

При назначении бозентана новорожденным с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН) никаких преимуществ по сравнению со стандартным лечением не выявлено. В данном случае прием препарата не рекомендован (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Клиническое ухудшение ЛАГ

В случае клинического ухудшения (например, при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10 % по сравнению с исходными показателями, определенными до начала терапии), несмотря на применение бозентана в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 недель), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. У части больных, у которых не было отмечено терапевтического ответа на лечение бозентаном после 8 недель приема, может наблюдаться эффект после дополнительных 4–8 недель.

В случае клинического ухудшения (после нескольких месяцев терапии), несмотря на применение бозентана, следует оценить целесообразность данного метода лечения. У некоторых пациентов, у которых не наблюдается положительного эффекта при приеме 125 мг 2 раза в день, толерантность к физическим нагрузкам может улучшаться при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в день, однако следует взвесить соотношение риск/польза для больного с учетом того, что гепатотоксичность имеет дозозависимый характер (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Отмена лечения

У пациентов с легочной артериальной гипертензией опыт в отношении резкой отмены бозентана ограничен. Возникновение синдрома отмены не наблюдалось. Тем не менее в целях предотвращения клинического ухудшения и возможного возникновения синдрома отмены, дозировку следует снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3–7 дней), при этом рекомендуется усилить наблюдение.

В случае принятия решения об отмене лечения бозентаном, необходимо постепенно начать проведение альтернативной терапии.

Системная склеродермия с прогрессирующим язвенным поражением конечностей

Терапию на начальном этапе и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

Взрослые

Начальная доза приема бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель с увеличением до 125 мг 2 раза в сутки. После перерыва в лечении последующее назначение Бозентана следует проводить по той же схеме (см. раздел «Меры предосторожности»).

Результаты контролируемых клинических исследований ограничиваются 6 месяцами приема препарата (см. раздел «Фармакодинамика»).

Необходимо регулярно оценивать эффективность лечения и целесообразность длительной терапии. Следует взвесить соотношение риск/польза для больного с учетом того, что гепатотоксичность имеет дозозависимый характер (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»).

Дети

Данные о безопасности и эффективности у пациентов младше 18 лет отсутствуют. Не имеется фармакокинетических данных по применению бозентана у детей с данным заболеванием.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Бозентан противопоказан пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»). Больные с легкой печеночной недостаточностью (класс A по шкале Чайлд-Пью) не требуют коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Пациенты, которым проводится гемодиализ, не требуют коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

У больных в возрасте старше 65 лет не требуется коррекции дозы.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из компонентов лекарственного средства

Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»))

Исходное повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) более чем в 3 раза от ВГН (см. раздел «Меры предосторожности»)

Одновременный прием циклоспорина A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

Беременность (см. разделы «Меры предосторожности» и «Влияние на способность к зачатию, беременность и лактацию»)

Применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции (см. разделы «Меры предосторожности», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Влияние на способность к зачатию, беременность и лактацию»).

Данная лекарственная форма не обеспечивает возможность дозирования препарата детям с массой тела менее 31кг.

Эффективность бозентана при лечении больных с легочной артериальной гипертензией тяжелой степени не установлена. В случае ухудшения клинического состояния, следует рассмотреть целесообразность перехода к другим средствам, рекомендованным при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Соотношение польза/риск при лечении бозентаном у пациентов I функционального класса по классификации ВОЗ с легочной артериальной гипертензией не установлено.

Бозентан можно назначать только при систолическом системном артериальном давлении, превышающем 85 мм рт. ст.

Не установлено влияние бозентана на заживление существующих дигитальных язв.

Нарушения функции печени

Повышение активности АСТ и/или АЛТ, связанной с приемом бозентана, носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки (см. раздел «Побочное действие»). Такое повышение может быть частично обусловлено конкурентным ингибированием в процессе выведения желчных кислот гепатоцитами, однако к нарушениям функции печени может также приводить участие иных, еще не до конца изученных механизмов. Накопление бозентана в гепатоцитах, вызывающее цитолиз, который потенциально влечет за собой тяжелые поражения печени, или иммунный механизм также не исключаются из числа таких факторов. Риск развития дисфункции печени может также возрастать при одновременном приеме с бозентаном лекарственных средств, подавляющих действие транспортных насосов, выводящих желчные кислоты, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин A, хотя по данному аспекту существует лишь ограниченная информация (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

ВГН = верхняя граница нормы

Концентрация гемоглобина

Терапия с использованием бозентана ассоциируется с дозозависимым, умеренным снижением концентрации гемоглобина (см. раздел «Побочное действие»). По данным плацебо-контролируемых исследований, связанное с использованием бозентана снижение концентрации гемоглобина не является прогрессирующим, уровень стабилизируется после первых 4–12 недель терапии. Рекомендуется проверять концентрацию гемоглобина перед началом терапии, затем делать это ежемесячно в течение первых 4 месяцев, затем каждые 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение концентрации гемоглобина, следует провести дальнейшие исследования с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В постмаркетинговый период были выявлены случаи анемии, требующей трансфузии эритроцитов (см. раздел «Побочное действие»).

Женщины репродуктивного возраста

С учетом того, что препарат Бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств, и принимая во внимание возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, а также тератогенное действие, выявленное в результате исследований на животных:

Не следует назначать бозентан женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда используются надежные методы контрацепции, и после подтверждения отсутствия беременности.

Во время лечения бозентаном гормональные контрацептивы не могут являться единственным способом контрацепции.

При лечении рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Для получения более подробной информации смотрите разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Влияние на способность к зачатию, беременность и лактацию».

Легочные веноокклюзионные заболевания

Сообщалось о случаях развития угрожающего жизни отека легких при использовании сосудорасширяющих средств (в основном простациклина) у больных с легочными веноокклюзионными заболеваниями. Таким образом, при появлении признаков отека легких на фоне приема бозентана у больных с легочной артериальной гипертензией следует учитывать возможность наличия сопутствующего веноокклюзионного заболевания. В постмаркетинговый период были выявлены редкие случаи возникновения отека легких на фоне лечения бозентаном у пациентов с возможным сопутствующим веноокклюзионным заболеванием.

Больные с легочной артериальной гипертензией, сопровождающейся недостаточностью функции левого желудочка

Не было проведено соответствующих исследований у пациентов с ЛАГ и дисфункцией левого желудочка. Тем не менее было проведено плацебо-контролируемое исследование (AC-052-301/302 [ENABLE 1&2]) с участием 1611 пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (из них 804 принимали бозентан и 807 – плацебо) в течение в среднем полутора лет. В ходе данного исследования наблюдалось увеличение случаев госпитализации по причине ХСН в течение первых 4–8 недель на фоне лечения бозентаном, что могло быть обусловлено задержкой жидкости. Во время исследования задержка жидкости выражалась в раннем увеличении массы тела, а также в снижении концентрации гемоглобина и увеличении количества случаев язвенного поражения нижних конечностей. В конце исследования у пациентов, получавших бозентан и получавших плацебо, не было выявлено отличий по отношению к общему количеству случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности, а также к уровню смертности. В связи с этим, рекомендуется проводить мониторинг больных на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела) особенно, если у таких больных имеется сопутствующая систолическая дисфункция в тяжелой форме. В таких случаях на начальном этапе рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретических средств. Следует учесть возможность назначения диуретиков больным с признаками задержки жидкости перед проведением терапии бозентаном.

Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Данные о применении препарата Бозентан у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Результаты изучения совместного применения препарата Бозентан и комбинации лопинавир + ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана в плазме крови увеличивается, достигая максимального уровня в первые 4 дня лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). После начала приема Бозентана пациентами, требующими лечения ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром, необходимо тщательно контролировать переносимость бозентана, особенно в начальной фазе лечения, чтобы избежать гипотензии и нарушений функции печени. При использовании бозентана в сочетании с антиретровирусными препаратами в течение длительного периода возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и изменения лабораторных показателей крови. Принимая во внимание риск возникновения взаимодействий, связанных с транспортом бозентана в CYP450 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), что может негативно влиять на эффективность антиретровирусной терапии, у таких больных следует проводить тщательный контроль проводимой терапии ВИЧ.

Вторичная ЛАГ в результате хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия III по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ)). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение бозентана в сочетании с циклоспорином A противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Не следует применять бозентан в сочетании с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином. Для получения дополнительной информации смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Следует избегать применения бозентана одновременно с ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бозентан — индуктор изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4, по данным исследования in vitro предположительно также индуцирует CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ в плазме крови, метаболизирующихся этими изоферментами, будут снижаться при одновременном приеме бозентана. Следует учитывать возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется корректировка дозы этих лекарственных средств после начала приема, изменения дозы или отмены бозентана при их одновременном применении.

Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности этих изоферментов может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации.

Флуконазол и другие ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4: одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4 может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол и ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с бозентаном не рекомендуется.

Циклоспорин A: одновременное применение препарата Бозентан и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Css бозентана в плазме крови увеличивается в 3–4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии.

Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина A в плазме крови (субстрат изофермента CYP3A4) при этом снижается почти на 50 %, что, вероятно, обусловлено тем, что бозентан индуцирует изофермент CYP3A4.

Такролимус, сиролимус: в клинических исследованиях не изучалось одновременное применение такролимуса и сиролимуса с бозентаном, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном. Поэтому бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентраций такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

Глибенкламид: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут. в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40 %, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29 %. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет этого можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с указанным, бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.

Рифампицин: при одновременном применении у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут. и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58 %, а у отдельных пациентов – на 90 %. Вследствие этого возможно клинически значимое снижение эффекта бозентана при совместном применении с рифампицином; эта комбинация не рекомендуется. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения бозентаном.

Лопинавир + ритонавир (и другие протеазные ингибиторы): при одновременном применении препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавир/ритонавир 400 + 100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дня у здоровых добровольцев начальная Cmin бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. Css бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих бозентан и препараты, содержащие комбинацию лопинавир/ритонавир или другие протеазные ингибиторы, необходим контроль переносимости препарата Бозентан.

При совместном применении с препаратом Бозентан в течение 9,5 дня, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14 и 17 % соответственно). Тем не менее существует вероятность отсутствия полного индуцирования бозентаном, в связи с тем, что не может быть исключено дополнительное снижение активности протеазных ингибиторов. Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие протеазные ингибиторы в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект (см. раздел «Меры предосторожности»).

Другие антиретровирусные препараты: в связи с отсутствием данных не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими ингибиторами обратной транскриптазы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие на печень бозентана, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза в сутки и перорального контрацептива для однократного приема – комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, – отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14 и 31 % соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 и 66 % соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно надежной, независимо от пути введения препарата – внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов (см. разделы «Меры предосторожности» и «Влияние на способность к зачатию, беременность и лактацию»).

Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с препаратом Бозентан в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29 % и 38 % соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекция дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном. Однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения препарата Бозентан и на этапах увеличения дозы.

Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза в сутки снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы β-гидроксикислоты в плазме крови на 34 % и 46 % соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и бозентана рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.

Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней препарата Бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы бозентана не проводится. Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении других мощных ингибиторов (таких как итраконазол и ритонавир), несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.

Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (AC-052-356 – BREATH-3), в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов Cmax бозентана в плазме крови и AUC были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузию эпопростенола (см. раздел «Фармакодинамика»).

Силденафил: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сутки (равновесное состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана – на 50 %. При одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопровождается снижением AUC, Cmax и Cmin дигоксина в плазме крови на 12, 9 и 23 % соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин P. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.

В педиатрии

Исследования на взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Влияние на способность к зачатию, беременность и лактацию

Беременность

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие; см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Клинических исследований по применению препарата у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения бозентана при беременности не изучен. Применение бозентана при беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста

Перед началом лечения бозентаном у женщин репродуктивного возраста следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия, бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Поэтому женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантов), как единственный; им необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии бозентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Кормление грудью

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется в период лечения бозентаном.

Способность к зачатию

Исследования на животных выявили влияние на тестикулярную функцию (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). В результате исследования, в ходе которого изучалось влияние бозентана на тестикулярную функцию у мужчин с ЛАГ, было обнаружено, что спустя 3 или 6 месяцев терапии бозентаном у 8 из 24 пациентов наблюдалось снижение концентрации сперматозоидов по сравнению с нормой как минимум на 42 %. В связи с полученными данными, нельзя исключать возможность негативного влияния на сперматогенез у мужчин. При применении бозентана у детей нельзя исключать влияния на способность к зачатию в будущем.

Воздействие на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

Исследования по изучению прямого влияния бозентана на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не проводились. Тем не менее бозентан может понижать АД, вызывать головокружение и обмороки, что может повлиять на способность управлять автомобилем или механизмами.

В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 больных получали бозентан в дозах от 100 до 2000 мг и 1838 больных получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Наиболее часто (как минимум у 1 % получающих бозентан и 0,5 % получающих плацебо) отмечали головную боль (11,5 %), отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2 %), повышение активности печеночных трансаминаз (10,9 %) и анемию / снижение гемоглобина (9,9 %).

Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина (см. раздел «Меры предосторожности»).

Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). Побочные реакции внутри каждой группы приводятся в убывающем порядке в зависимости от степени тяжести. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.