Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 62,5 мг или 125мг бозентана в виде бозентана моногидрата.
Вспомогательные вещества: кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, натрия крахмал гликолят, повидон К-90, магния стеарат, Опадрай 03K520012 желтый (гипромеллоза 6cp (E464) , титана диоксид (E 171), триацетин, тальк (E553b), желтый железа оксид (E 172), красный железа оксид (E 172))
Описание
Бозентан Максфарма таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5мг
Светло-оранжевого цвета, круглой формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой с "IB1" с одной стороны и гладкие с другой.
Бозентан Максфарма таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125мг
Светло-оранжевого цвета, овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой с "IB2" с одной стороны и гладкие с другой.
Показания к применению
Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) в целях улучшения толерантности к физической нагрузке и клинических симптомов у пациентов с ЛАГ функционального класса III по классификации ВОЗ. Эффективность была показана при:
первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензии;
легочной артериальной гипертензии на фоне склеродермии без значимого интерстициального поражения легких;
легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с врожденным системно-легочным шунтом и комплексом Эйзенменгера.
Некоторое улучшение также было достигнуто у пациентов с легочной артериальной гипертензией функционального класса II по классификации ВОЗ.
Таблетки бозентана также показаны для снижения числа новых дигитальных язв у пациентов с системным склерозом и сопутствующим язвенным поражением конечностей
Дозы и способ применения
Способ применения
Таблетки должны приниматься внутрь утром и вечером вне зависимости от приема еды, запивая водой.
Дозы
Легочная артериальная гипертензия
Лечение должно быть назначено и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения легочной артериальной гипертензии.
Взрослые
У взрослых пациентов лечение бозентаном должно начинаться с дозы 62,5 мг два раза в сутки в течение 4 недель, с последующим увеличением до поддерживающей дозы 125 мг два раза в сутки. Такие же рекомендации применимы для повторного назначения бозентана после прекращения лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Дети
Оптимальная поддерживающая доза у детей не оценивалась в ходе хорошо контролируемых исследований. Тем не менее фармакокинетические данные у детей указывают на то, что концентрации бозентана в плазме крови детей были в среднем ниже, чем у взрослых пациентов и не повышались при увеличении дозы бозентана выше 2 мг/кг массы тела два раза в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Основываясь на этих фармакокинетических данных, можно сделать заключение, что высокие дозы маловероятно будут более эффективными, а более высокая частота возникновения нежелательных реакций у детей, формально, не может быть исключена в случае повышения дозы. Следовательно, при назначении детям в возрасте 2 лет и старше, рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 2 мг/кг утром и вечером. Не проводилось клинических исследований, сравнивающих пропорцию эффективность/безопасность доз от 2 мг/кг до 4 мг/кг массы тела два раза в сутки у детей.
Имеется очень ограниченный клинический опыт применения у детей в возрасте младше 2 лет.
Данная лекарственная форма не обеспечивает возможность дозирования препарата детям с массой тела менее 31 кг.
Лечение в случае клинического ухудшения ЛАГ
В случае клинического ухудшения, необходимо рассмотреть возможность назначения альтернативного лечения. Например: ухудшение результатов теста 6-минутной ходьбы по крайней мере на 10 % по сравнению с уровнем до начала лечения, несмотря на лечение бозентаном в течение 8 недель (целевая доза в течение по крайней мере 4 недель). Тем не менее у некоторых пациентов, у которых не отмечается улучшения после 8 недель лечения бозентаном, благоприятный ответ может быть достигнут после дополнительных 4–8 недель лечения.
В случае позднего клинического ухудшения, несмотря на лечение бозентаном (т. е. после нескольких месяцев лечения) лечение должно быть скорректировано. У некоторых пациентов при неэффективности дозы 125 мг два раза в сутки, может немного улучшаться способность переносить физическую нагрузку при увеличении дозы до 250 мг два раза в сутки. Необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риска, принимая во внимание, что токсическое воздействие на печень является дозозависимым (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).
Прекращение лечения
Имеется ограниченный опыт резкого прекращения применения бозентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Не получены данные об остром возобновлении симптомов. Тем не менее, чтобы избежать возможного развития клинического ухудшения и предотвратить синдром отмены, необходимо постепенно снижать дозы (в течение 3–7 дней). В период прекращения лечения рекомендуется тщательное наблюдение.
При прекращении применения бозентана следует одновременно начинать альтернативную терапию.
Системный склероз с сопутствующим язвенным поражением конечностей
Лечение должно быть назначено и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения системного склероза.
Взрослые
Лечение бозентаном должно быть начато с дозы 62,5 мг два раза в сутки в течение 4 недель, с последующим увеличением до поддерживающей дозы 125 мг два раза в сутки. Такие же рекомендации применимы для повторного назначения бозентана после прекращения лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Данные контролируемых клинических исследований при таком показании ограничиваются 6 месяцами (см. раздел «Фармакодинамика»).
Ответ пациента на лечение и потребность в непрерывной терапии должны оцениваться регулярно. Необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риска, принимая во внимание токсическое воздействие бозентана на печень (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).
Дети
Нет данных о безопасности и эффективности у пациентов в возрасте младше 18 лет.
Нет фармакокинетических данных применения бозентана у детей младшего возраста с таким заболеванием.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Не требуется корректировки дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по шкале Чайльд-Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»). Бозентан противопоказан пациентам с дисфункцией печени средней и тяжелой степени (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется корректировки дозы у пациентов с нарушением функции почек. Не требуется корректировки дозы у пациентов, проходящих диализ (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пожилой возраст
Не требуется корректировки дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет.
Противопоказания
Гиперчувствительность к активной субстанции или любому из вспомогательных веществ
Нарушение функции печени средней и тяжелой степени (класс B или С по шкале Чайльд-Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»)
Исходное повышение активности аминотрансфераз печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ)) в 3 раза выше верхней границы нормы (см. раздел «Меры предосторожности»)
Сопутствующее применение циклоспорина A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»)
Беременность (см. разделы «Меры предосторожности» и «Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью»).
Применение у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции (см. разделы «Меры предосторожности», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия» и «Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью»).
Меры предосторожности
Данная лекарственная форма не обеспечивает возможность дозирования препарата детям с массой тела менее 31 кг.
Эффективность бозентана не установлена у пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией. В случае ухудшения клинического состояния, необходимо рассмотреть возможность перехода на лечение, которое рекомендуется при тяжелых стадиях заболевания (например, эпопростенол) (см. раздел «Дозы и способ применения»).
Соотношение польза/риск бозентана не оценивалось у пациентов с функциональным состоянием легочной артериальной гипертензии класса I по классификации ВОЗ.
Лечение бозентаном должно быть начато, только если систолическое системное артериальное давление превышает 85 мм рт. ст.
Было продемонстрировано, что бозентан не оказывает благоприятного воздействия на заживление существующих язв конечностей.
Функция печени
Повышение уровня аминотрансфераз печени (аспартат- и аланинаминотрансфераз (АСТ и/или АЛТ)) в связи с применением бозентана является дозозависимым. Изменения активности печеночных ферментов обычно отмечаются в течение первых 26 недель лечения, но могут произойти в более поздние сроки лечения (см. раздел «Побочные действия»). Такое увеличение может быть частично связано с конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, но другие механизмы, которые достоверно не установлены, также, вероятно, вовлечены в развитие дисфункции печени. Не исключается аккумуляция бозентана в гепатоцитах, что приводит к цитолизу с потенциально тяжелым повреждением печени, или иммунологический механизм. Риск дисфункции печени также может повышаться, когда лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами экспортирующей помпы желчных кислот, например рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия») принимаются совместно с бозентаном, но в настоящее время имеются ограниченные данные об этой проблеме.
| Активность аминотрансфераз в печени должна измеряться до начала лечения, а также ежемесячно на всем протяжении лечения бозентаном. Кроме того, активность аминотрансфераз в печени должна оцениваться через 2 недели после любого повышения дозы. Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ | |
| Активность АЛТ/АСТ> 3 и ≤ 5 ВГН> 5 и ≤ 8 ВГН> 8 ВГН | Рекомендации по лечению и контролюРезультат должен быть подтвержден повторным тестированием; в случае положительного результата, на индивидуальной основе, должно быть принято решение, продолжить применение бозентана, возможно, в сниженной дозе, или прекратить лечение бозентаном (см. раздел «Дозы и способ применения»). Мониторинг уровней аминотрансфераз должен осуществляться каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются до значений до лечения, можно рассмотреть возможность продолжения и повторного назначения бозентана в соответствии с описанными ниже условиями.Результат должен быть подтвержден повторным тестированием; в случае положительного результата, лечение должно быть прекращено, а активность аминотрансфераз необходимо контролировать каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз вернутся до значений до лечения, можно рассмотреть возможность повторного назначения бозентана в соответствии с описанными ниже условиями. Лечение должно быть прекращено, повторное назначение бозентана не должно рассматриваться. |
| В случае появления клинических симптомов, ассоциируемых с поражением печени, т. е. тошнота, рвота, лихорадка, абдоминальная боль, желтуха, необычная летаргия или утомляемость, гриппозный синдром (артралгия, миалгия, лихорадка), лечение должно быть прекращено, повторное назначение бозентана не должно рассматриваться. | |
| Повторное назначение леченияПовторное назначение лечения бозентаном может рассматриваться, только если потенциальная польза потенциальные риски и только после возврата активности аминотрансфераз печени к уровню до начала лечения. Рекомендуется проконсультироваться с гепатологом. При повторном назначении необходимо соблюдать рекомендации, приведенные в разделе «Дозы и способ применения».После этого активность аминотрансфераз должна контролироваться в течение 3 дней после повторного назначения, затем каждые 2 недели, а затем в соответствии с приведенными выше рекомендациями. | |
ВГН = верхняя граница нормы
Концентрация гемоглобина
Лечение бозентаном ассоциируется с дозозависимым снижением концентрации гемоглобина (см. раздел «Побочные действия»). В ходе плацебо-контролируемых исследований, связанное с бозентаном снижение концентрации гемоглобина, не было прогрессирующим и стабилизировалось после первых 4–12 недель лечения. Рекомендуется оценивать концентрации гемоглобина до начала лечения, каждый месяц в течение первых 4 месяцев, а затем ежеквартально. В случае клинически значимого снижения концентрации гемоглобина, необходимо провести дополнительную оценку и обследование, чтобы установить причину и принять решение о специфическом лечении. В течение пострегистрационного периода были получены сообщения об анемии, требующей переливания эритроцитарной массы крови (см. раздел «Побочные действия»).
Женщины репродуктивного возраста
Поскольку бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивов, принимая во внимание риск усугубления легочной гипертензии в период беременности, а также тератогенные эффекты, наблюдаемые у животных:
лечение бозентаном не должно начинаться у женщин репродуктивного возраста, если они не используют надежных методов контрацепции; результат теста на беременность, проведенного до начала лечения, должен быть отрицательным;
гормональные контрацептивы не должны быть единственным методом контрацепции в период лечения бозентаном;
на всем протяжении лечения рекомендуется ежемесячно проходить тест на беременность в целях раннего выявления беременности.
Дополнительную информацию см. в разделах «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия» и «Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью».
Веноокклюзионная болезнь легких
Известны случаи отека легких при применении вазодилататоров (главным образом простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. В случае выявления признаков отека легких в период применения бозентана у пациентов с ЛАГ, должна быть учтена возможность ассоциированного веноокклюзионного заболевания. В течение пострегистрационного периода были получены редкие сообщения об отеке легких у пациентов, проходящих лечение бозентаном, с подозрением на наличие веноокклюзионной болезни легких.
Пациенты с легочной артериальной гипертензией и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью
Не проводилось специфических исследований у пациентов с легочной гипертензией и сопутствующим нарушением функции левого желудочка. Тем не менее 1611 пациентов (804 проходили лечение бозентаном, 807 пациентов проходили лечение плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) проходили лечение в течение, в среднем, 1,5 года в рамках плацебо-контролируемого исследования (исследование AC-052-301/302 [ENABLE 1 и 2]). В ходе этого исследования в течение первых 4–8 недель лечения бозентаном не отмечалось увеличения частоты госпитализации по причине ХСН, которая могла бы быть результатом задержки жидкости. В ходе этого исследования задержка жидкости проявлялась в виде раннего увеличения массы, снижения концентрации гемоглобина и повышения частоты возникновения отеков ног. В конце этого исследования не было выявлено различий общей частоты госпитализации по причине сердечной недостаточности, а также смертности у пациентов, которые проходили лечение бозентаном и плацебо. Следовательно, рекомендуется отслеживать пациентов на предмет появления признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно если они одновременно страдают от тяжелой систолической дисфункции. В случае ее возникновения рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу уже принимаемых диуретиков. Возможность лечения диуретиками следует рассмотреть у пациентов с признаками задержки жидкости до начала лечения бозентаном.
Легочная артериальная гипертензия, ассоциируемая с ВИЧ-инфекцией
Имеется ограниченный опыт применения бозентана у пациентов с ЛАГ, ассоциируемой с ВИЧ-инфекцией, которые проходят лечение антиретровирусными лекарственными препаратами (см. раздел «Фармакодинамика»). Исследование взаимодействия между бозентаном и комбинацией лопинавир + ритонавир у здоровых испытуемых указало на повышенные концентрации бозентана в плазме крови, с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»). В начале лечения бозентаном у пациентов, которым требуется комбинация ритонавира и ингибиторов протеазы, переносимость бозентана должна тщательно контролироваться в начале лечения, уделяя особое внимание риску развития гипотензии и изменению активности трансаминаз печени. Увеличивается риск негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови, если бозентан применяется в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами длительное время. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов CYP450 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»), может снижаться эффективность антиретровирусной терапии. За такими пациентами также необходимо установить тщательное наблюдение, контролируя эффективность терапии ВИЧ-инфекции.
Легочная гипертензия на фоне хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ)
Безопасность и переносимость бозентана изучались в ходе поискового, неконтролируемого 12-недельного исследования у 11 пациентов с легочной гипертензией на фоне тяжелой ХОБЛ (стадии III по классификации GOLD (Глобальная инициатива по хроническому обструктивному заболеванию легких)). Отмечались увеличение минутного объема вентиляции легких и снижение насыщения кислородом, а наиболее частым нежелательным явлением было диспноэ, которое проходило после прекращения применения бозентана.
Сопутствующее применение с другими лекарственными средствами
Совместное применение бозентана и циклоспорина A противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»). Совместное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется. Дополнительную информацию, пожалуйста, см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»
Необходимо избегать применения ингибитора CYP3A4 и ингибитора CYP2C9 совместно с бозентаном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450 (CYP). In vitro данные также указывают на индукцию CYP2C19. Следовательно, концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами в плазме крови, будут снижены в случае совместного применения с бозентаном. Необходимо учитывать возможность изменения эффективности лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими изоферментами. Может потребоваться корректировка доз таких препаратов после начала лечения, изменение дозы или прекращение сопутствующего применения бозентана.
Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование этих изоферментов может увеличить концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Воздействие ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Комбинация должна использоваться с осторожностью.
Флуконазол и другие ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4: совместное применение с флуконазолом, который ингибирует главным образом CYP2C9, но в некоторой степени также и CYP3A4, может привести к значительному увеличению концентраций бозентана в плазме крови. Применение такой комбинации не рекомендуется. По этой же причине совместное применение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9 (таких как вориконазол) с бозентаном не рекомендуется.
Циклоспорин А: совместное применение бозентана и циклоспорина A (ингибитор кальцинейрина) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При совместном применении, первоначальные минимальные концентрации бозентана были примерно в 30 раз выше по сравнению с концентрациями после применения бозентана отдельно. Равновесные концентрации бозентана в плазме крови были в 3–4 раза выше по сравнению с концентрациями после применения бозентана отдельно.
Механизмом данного взаимодействия, вероятнее всего, является ингибирование опосредованного транспортными белками поглощения бозентана гепатоцитами под действием циклоспорина. Концентрации циклоспорина A в крови (субстрат CYP3A4) снижаются примерно на 50 %. Это, вероятнее всего, связано с индукцией CYP3A4 под действием бозентана.
Такролимус, сиролимус: совместное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана не изучалось, но совместное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана может привести к повышенной концентрации бозентана в плазме крови, аналогично тому, что отмечается при совместном применении с циклоспорином A. Сопутствующее применение бозентана может снизить концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови. Следовательно, совместное применение бозентана и такролимуса или сиролимуса не рекомендуется. За пациентами, которым необходима такая комбинация, должно быть установлено тщательное наблюдение для выявления нежелательных явлений, связанных с бозентаном, а также для оценки концентраций такролимуса и сиролимуса в крови.
Глибенкламид: совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней снижало концентрации глибенкламида в плазме крови (субстрат CYP3A4) на 40 %, с потенциальным значительным снижением гипогликемического эффекта. Концентрации бозентана в плазме крови также были снижены на 29 %. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующую терапию, отмечалось увеличение частоты повышения уровня аминотрансфераз. Глибенкламид и бозентан ингибируют экспортирующую помпу желчных кислот, что объясняет повышение уровня аминотрансфераз. Такая комбинация не должна использоваться. Нет данных о лекарственном взаимодействии с другими препаратами сульфонилмочевины.
Гормональные контрацептивы: совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и разовой дозы перорального контрацептива, содержащего норэтистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг, уменьшало значение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 14 % и 31 % соответственно. Тем не менее у отельных испытуемых уменьшение уровня экспозиции составило 56 % и 66 %, соответственно. Следовательно, гормональные контрацептивы отдельно, вне зависимости от способа применения (т. е. пероральные, инъекционные, трансдермальные или имплантируемые формы), не считаются надежным методом контрацепции (см. раздел «Меры предосторожности» и «Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью»).
Варфарин: совместное применение бозентана в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижает концентрации S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) в плазме крови на 29 % и 38 %, соответственно. Клинический опыт совместного применения бозентана с варфарином у пациентов с легочной артериальной гипертензией не приводит к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (исходный уровень в сравнении с моментом завершения клинических исследований). Кроме того, в ходе исследований частота изменения дозы варфарина по причине изменения МНО или по причине нежелательных явлений, была аналогичной у пациентов, которые проходили лечение бозентаном и плацебо. Не требуется корректировки дозы варфарина и аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале применения бозентана, рекомендуется тщательный мониторинг МНО, особенно в начале применения и в период повышения дозы бозентана.
Симвастатин: совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней снижало концентрации симвастатина (субстрат CYP3A4) и его активного β-гидроксикислого метаболита в плазме крови на 34 % и 46 %, соответственно. Концентрации бозентана в плазме крови не изменялись при совместном применении с симвастатином. Необходимо контролировать уровни холестерина, а также рассмотреть возможность последующей корректировки дозы.
Кетоконазол: совместное применение бозентана в дозе 62,5 мг два раза в день с кетоконазолом, сильнодействующим ингибитором CYP3A4, в течение 6 дней увеличивало концентрации бозентана в плазме крови примерно в 2 раза. Считается, что не требуется корректировки дозы бозентана. Не смотря на то, что не было продемонстрировано в ходе in vivo исследований, ожидается аналогичное повышение концентраций бозентана в плазме крови при применении совместно с другими сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 (такими как итраконазол или ритонавир). Тем не менее при применении в комбинации с ингибитором CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом CYP2C9 значительно повышен риск увеличения концентраций бозентана в плазме крови. Таким образом, это может привести к появлению потенциальных вредоносных нежелательных явлений.
Рифампицин: У 9 здоровых добровольцев совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день и рифампицина, сильного индуктора CYP2C9 и CYP3A4, в течение 7 дней снижало концентрации бозентана в плазме крови на 58 %. Такое снижение могло достигать почти 90 % в отдельных случаях. В результате, ожидается значительное уменьшение эффекта бозентана при совместном применении с рифампицином. Совместное применение рифампицина и бозентана не рекомендуется. Нет данных о других индукторах CYP3A4, например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, но ожидается, что их совместное применение будет способствовать уменьшению системного воздействия бозентана. Нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности.
Эпопростенол: ограниченные данные, полученные в ходе исследования (AC-052-356 [BREATHE-3]), в котором 10 детей получали комбинацию бозентана и эпопростенола, указывают на то, что после однократного и многократного применения, значения Cmax и AUC бозентана были аналогичными у пациентов с непрерывной инфузией эпопростенола и без нее (см. раздел «Фармакодинамика»).
Силденафил: совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день (равновесная концентрация) с силденафилом в дозе 80 мг три раза в день (при равновесной концентрации) в течение 6 дней у здоровых добровольцев приводит к снижению значения AUC силденафила на 63 % и увеличению значения AUC бозентана на 50 %. Рекомендуется соблюдать осторожность в случае совместного применения.
Дигоксин: совместное применение бозентана в дозе 500 мг два раза в день с дигоксином в течение 7 дней снижало значения AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Механизмом такого взаимодействия может быть индукция Р-гликопротеина. Маловероятно, что такое взаимодействие будет иметь какую-либо клиническую значимость.
Лопинавир + ритонавир (и другие усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы): совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день и комбинации лопинавир + ритонавир 400 + 100 мг два раза в день в течение 9,5 дня у здоровых добровольцев привело к первоначальным минимальным концентрациям бозентана в плазме крови, которые были примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрациями, измеренными после применения бозентана отдельно. На 9-й день концентрации бозентана в плазме крови были примерно в 5 раз выше по сравнению с концентрациями после применения бозентана отдельно. Вероятнее всего, причиной такого взаимодействия является ингибирование транспортного белка, отвечающего за перенос бозентана в гепатоциты, и изофермента CYP3A4 под действием ритонавира, что снижает клиренс бозентана. При совместном применении с комбинацией лопинавир + ритонавир или другими усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы необходимо контролировать переносимость бозентана пациентом.
После совместного применения бозентана в течение 9,5 дня содержание лопинавира и ритонавира в плазме крови снизилось до клинически незначимой степени (примерно на 14 % и 17 %, соответственно). Тем не менее полная индукция под действием бозентана, возможно, не была достигнута, а дополнительное снижение уровня ингибиторов протеазы не может быть исключено. Рекомендуется соответствующий мониторинг терапии ВИЧ. Аналогичных эффектов можно ожидать при применении других ингибиторов протеазы в комбинации с ритонавиром (см. раздел «Меры предосторожности»).
Другие антиретровирусные средства: по причине недостатка информации нет возможности дать специфические рекомендации относительно других антиретровирусных средств. По причине выраженной гепатотоксичности невирапина, что может суммироваться с токсическим воздействием бозентана на печень, такая комбинация не рекомендуется.
Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью
Беременность
В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенность, эмбриотоксичность, см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). Нет достоверных данных о применении бозентана у беременных женщин. Потенциальный риск для людей все еще не известен. Применение бозентана противопоказано в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Применение у женщин репродуктивного возраста
Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста бозентаном должно быть подтверждено отсутствие беременности, должна быть дана рекомендация относительно надежных методов контрацепции. Надежные методы контрацепции должны использоваться на всем протяжении лечения бозентаном. Пациенты и медицинские работники, назначающие лекарственное средство, должны быть осведомлены, что, по причине потенциальных фармакокинетических взаимодействий, бозентан может ухудшить эффективность гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»). Следовательно, женщины репродуктивного возраста не должны использовать гормональные контрацептивы (включая пероральные, инъекционные, трансдермальные чрескожные или имплантируемые формы) в качестве единственного метода контрацепции, а должны использовать дополнительные или альтернативные надежные методы контрацепции. В случае любых сомнений относительно методов контрацепции рекомендуется проконсультироваться с гинекологом. По причине возможной неэффективности гормональной контрацепции при лечении бозентаном, а также принимая во внимание риск серьезного усугубления легочной гипертензии в период беременности, рекомендуется ежемесячно проходить тест на беременность на всем протяжении лечения бозентаном в целях раннего выявления беременности.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли бозентан в грудное молоко человека. В период лечения бозентаном грудное вскармливание не рекомендуется.
Репродуктивная функция
Доклинические исследования репродуктивной функции не выявили какие-либо воздействия на параметры спермы или фертильность (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»).
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
Не проводилось специфических исследований для оценки влияния бозентана на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Так как, бозентан может вызывать гипотензию с симптомами головокружения или синкопе, то следует проявлять осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.
Побочные действия
В ходе 20 плацебо-контролируемых исследований по различным терапевтическим показаниям 2486 пациентов проходили лечение бозентаном в суточной дозе от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила 45 недель. Нежелательные реакции определялись как явления, возникающие у 1 % пациентов, принимающих бозентан, с частотой возникновения на 0,5 % больше, чем в группе плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются головная боль (11,5 %), отеки / задержка жидкости (13,2 %), аномальные результаты функциональных тестов печени (10,9 %) и анемия / снижение уровня гемоглобина (9,9 %).
Лечение бозентаном ассоциировалось с дозозависимым повышением уровня аминотрансфераз печени и снижением концентрации гемоглобина (см. раздел «Меры предосторожности»).
Побочные реакции, зарегистрированные в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований и в период пострегистрационного применения бозентана, сгруппированы в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частота нежелательных реакций представлена в порядке уменьшения их тяжести. Не было выявлено клинически значимых различий нежелательных реакций между общим набором данных и применением по одобренным показаниям.