Инструкция по применению Брамитоб (раствор для ингаляций): описание, состав, ФТГ, МНН

Общая характеристика

Прозрачный желтоватый раствор (не более чем Y3).

Состав лекарственного средства

Каждый мл содержит: активный ингредиент: тобрамицин 75 мг; другие ингредиенты: кислота серная разведенная 2 М до pH 4,5–5,5, раствор натрия гидроксида 1 М до pH 4,5–5,5, натрия хлорид, вода для инъекций до 1 мл.

Антибактериальные средства для системного применения. Аминогликозидные антибиотики.

Код ATX: J01GB01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тобрамицин является антибиотиком группы аминогликозидов, вырабатываемым Streptomyces tenebrarius. Его основной механизм действия заключается в прерывании синтеза белка с последующих изменением проницаемости клеточной мембраны, прогрессирующим разрывом клеточной оболочки и последующей гибелью клеток бактерий. Препарат оказывает бактерицидное действие при концентрациях, равных или немного превышающих ингибирующие концентрации.

Контрольные точки

Установленные контрольные точки чувствительности для парентерального введения тобрамицина не применимы для препарата в форме аэрозоля. Мокрота кистозного фиброза (КФ) ингибирует местную биологическую активность аминогликозидов в форме ингаляции. Вследствие этого концентрации тобрамицина в форме аэрозоля в мокроте должны быть в 10–25 раз выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для подавления роста P. aeruginosa и бактерицидного действия соответственно. В рамках контролируемых клинических исследований 90 % пациентов, принимавших тобрамицин, достигали концентраций в мокроте в 10 раз превышавших максимальную МИК P. aeruginosa в посеве пациента, а 84 % пациентов, принимавших тобрамицин, достигали концентраций в 25 раз выше максимальной МИК. Клиническая польза достигается у большинства пациентов со штаммами, значения МИК которых превышают контрольные точки при парентеральном введении.

Чувствительность

Ввиду отсутствия стандартных контрольных точек чувствительности для ингаляций, следует проявлять осторожность при определении организмов как чувствительных, так и нечувствительные к тобрамицину для небулайзера.

Клинические исследования тобрамицина в форме ингаляции показали, что большинство пациентов (88 %) с изолятами P. aeruginosa при МИК тобрамицина < 128 мкг/мл в начале исследования показали улучшение легочной функции после терапии тобрамицином. Пациенты с изолятом P. aeruginosa при МИК ≥ 128 мкг/мл в начале исследования менее вероятно показывают клинический ответ.

На основании данных in vitro и/или опыта проведения клинических исследований, организмы, вызывающие легочные инфекции при КФ, могут показать следующий ответ на терапию тобрамицином:

Клинические исследования применения тобрамицина показали незначительное, однако выраженное повышение минимальных ингибирующих концентраций тобрамицина, амикацина и гентамицина к исследованным изолятам P. aeruginosa. Каждые дополнительные 6 месяцев терапии привели к постепенному росту, схожему с установленным в ходе 6 месяцев контролируемых исследований. Основным механизмом резистентности к аминогликозидам, установленным для P. aeruginosa, выделенной у пациентов при КФ с хроническими инфекциями, является непроницаемость, определяемая как отсутствие чувствительности ко всем аминогликозидам. P. aeruginosa, выделенная у пациентов с КФ, также показала адаптивную устойчивость к аминогликозидам, которая характеризуется восстановлением чувствительности после отмены антибиотика.

Прочая информация

Контролируемые клинические исследования показали, что терапия препаратом Брамитоб, проведенная в соответствии с описанными выше поочередными циклами, привела к улучшению легочной функции, причем результаты сохранялись выше исходных показателей на протяжении всего периода терапии и 28 последующих дней.

Клинические исследования тобрамицина не представляют данных по возрастной группе пациентов до 6 лет.

Не доказано, что пациенты, принимающие тобрамицин до 18 месяцев, подвержены повышенному риску приобретения B. cepacia, S. maltophilia или А. xylosoxidans, по сравнению с пациентами, не принимавшими тобрамицин. Виды Aspergillus чаще обнаруживались в мокроте пациентов, принимавших тобрамицин; тем не менее такие клинические осложнения как аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA) регистрировались редко и с той же частотой, что и в контрольной группе.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

После приема внутрь только 0,3–0,5 % препарата обнаруживается в моче, что отражает системную абсорбцию. После введения через небулайзер 6 пациентам с кистозным фиброзом средняя абсолютная биодоступность составила около 9,1 % дозы. Системная абсорбция тобрамицина незначительна при ингаляции аэрозоля и при ограниченном поступлении вдыхаемого препарата в большой круг кровообращения. По оценке около 10 % массы изначально распыленного препарата оседает в легких, а оставшиеся 90 % остается в небулайзере, оседает в ротоглотке, проглатывается или выдыхается в атмосферу.

Концентрации в мокроте: через 10 минут после вдыхания первой дозы Брамитоба 300 мг средняя концентрация тобрамицина в мокроте составила 695,6 мкг/г (диапазон: 36–2638 мкг/г). Тобрамицин не кумулирует в мокроте; после 20 недель терапии Брамитобом средняя концентрация тобрамицина в мокроте через 10 минут после ингаляции составила 716,9 мкг/г (диапазон: 40–2530 мкг/г). Установлены значительные вариации концентрации тобрамицина в мокроте. Через два часа после ингаляции концентрация в мокроте уменьшились примерно до 14 % от уровней тобрамицина, установленных через 10 минут после ингаляции.

Концентрации в сыворотке крови: медианная концентрация тобрамицина в сыворотке крови через 1 час после ингаляции однократной дозы Брамитоба 300 мг пациентами с КФ составила 0,68 мкг/мл (диапазон: 0,06–1,89 мкг/мл). После 20 недель терапии тобрамицином медианная концентрация тобрамицина в сыворотке крови через 1 час после дозирования составила 1,05 мкг/мл (диапазон: ниже лимита количественного определения – 3,41 мкг/мл).

Выведение

Выведение тобрамицина в форме ингаляции не исследовали. После внутривенного введения системно абсорбированный тобрамицин, в основном, выводится клубочковой фильтрацией. Период полувыведения тобрамицина из сыворотки крови составляет около 2 часов. Менее 10 % тобрамицина связывается с белками плазмы крови.

Неабсорбированный тобрамицин после приема препарата, в основном, выводится с мокротой при откашливании.

Показания

Лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у пациентов с кистозным фиброзом в возрасте 6 лет и старше.

Брамитоб предназначен исключительно для ингаляций, а не для парентерального применения.

Следует учитывать официальные инструкции по надлежащему применению антибактериальных средств.

Терапию должен начинать терапевт, имеющий опыт лечения кистозного фиброза.

Рекомендованная доза для взрослых и детей старше 6 лет: один контейнер с однократной дозой (300 мг) два раза в сутки (утром и вечером) на протяжении 28 дней. Интервалы между применениями должны быть максимально близки к 12 часам. После 28 дней терапии Брамитобом пациенты должны прекратить прием препарата на протяжении следующих 28 дней. Следует чередовать циклы по 28 дней активной терапии и 28 дней без лечения (28-днейвный терапевтический цикл и 28 дней без лечения).

Дети до 6 лет

Эффективность и безопасность препарата Брамитоб не установлена в популяции пациентов в возрасте до 6 лет.

Пожилые пациенты

Тобрамицин следует с осторожностью назначать пожилым пациентам с нарушением почечной функции.

Пациенты с почечной недостаточностью

Тобрамицин следует с осторожностью назначать пациентам с известным или предположительным нарушением почечной функции. Брамитоб следует отменить в случае нефротоксичности, пока концентрация тобрамицина в сыворотке крови не станет меньше 2 мкг/мл.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При печеночной недостаточности изменение дозы Брамитоба не требуется.

Доза не корректируется в зависимости от массы тела. Всем пациентам следует назначать один контейнер с однократной дозой препарата Брамитоб (300 мг тобрамицина) два раза в сутки.

Лечение тобрамицином должно продолжаться циклично на протяжении периода, пока терапевт считает, что пациент получает клиническую пользу от включения Брамитоба в терапевтический режим. При проявлении признаков клинического ухудшения легочного статуса следует рассмотреть возможность назначения дополнительной антисинегнойной терапии.

Способ применения

Контейнер с однократной дозой следует открывать непосредственно перед применением. Любой не использованный незамедлительно раствор следует утилизировать и не хранить для повторного использования.

Брамитоб следует применять в соответствии с общими санитарно-гигиеническими стандартами. Используемое устройство должно быть чистым и правильно работать; небулайзер, предназначенный только для личного использования, должен регулярно проходить очистку и дезинфекцию.

При очистке и дезинфекции небулайзера необходимо следовать инструкциям, прилагаемым к устройству.

Максимальная переносимая суточная доза

Максимальная переносимая суточная доза препарата Брамитоб не установлена.

Инструкция по вскрытию контейнера

Содержимое одного контейнера с однократной дозой (300 мг), извлеченное в небулайзер, следует применять в форме ингаляции примерно за 15 минут, используя небулайзер для многократного применения PARI LC PLUS, оборудованный компрессором PARI TURBO BOY (скорость подачи препарата 6,2 мг/мин, общая подача препарата 92,8 мг, средний массовый аэродинамический диаметр: D10 0,65 мкм, D50 3,15 мкм, D90 8,99 мкм) или PARI LC SPRINT, оборудованный компрессором PARI BOY Sx (скорость подачи препарата 6,7 мг/мин, общая подача препарата 99,8 мг, средний массовый аэродинамический диаметр: D10 0,70 мкм, D50 3,36 мкм, D90 9,41 мкм).

Ингаляцию Брамитоба проводят в положении сидя или стоя при нормальных вдохах через наконечник небулайзера. Носовые зажимы могут способствовать вдыханию через рот. Пациент должен придерживаться стандартного режима физиотерапии грудной клетки. Применение необходимых бронхолитических средств продолжается согласно клинической необходимости. Пациентам, получающим несколько различных респираторных терапий, рекомендовано принимать их в следующем порядке: бронхолитическое средство, дыхательная физиотерапия, прочие препараты для ингаляции и Брамитоб.

Брамитоб не следует смешивать с иными препаратами для ингаляции.

Контролируемые клинические исследования и неконтролируемые клинические исследования препарата Брамитоб (565 пациентов принимали препарат) показали, что наиболее частые реакции приходились на дыхательные пути (кашель и дисфония).

Заявленные в ходе клинических исследований нежелательные реакции (см. ниже) классифицировали следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

В рамках контролируемых клинических исследований других препаратов для ингаляций, содержащих тобрамицин, дисфония и звон в ушах были единственными нежелательными явлениями, заявленными у значительно большего количества пациентов, по сравнению с группой тобрамицина (13 % в группе тобрамицина по сравнению с 7 % в контрольной группе) и (3 % в группе тобрамицина по сравнению с 0 % в контрольной группе).

Данные эпизоды звона в ушах имели временный характер и устранялись без отмены терапии тобрамицином. Они не вызывали постоянную тугоухость согласно результатам аудиографического анализа. Риск развития звона в ушах не повышался при повторных циклах применения тобрамицина. Дополнительные нежелательные явления, отдельных из них были следствием фонового заболевания, однако, возможно, имели причинно-следственную связь с тобрамицином: изменение цвета мокроты, инфекция дыхательных путей, миалгия, носовой полип и отит среднего уха. Кроме того, сводные постмаркетинговые данные о применении содержащих тобрамицин препаратов для небулайзера включали следующие нежелательные реакции (представленная выше классификация частоты развития):

Открытые исследования и постмаркетинговый опыт показали, что у некоторых пациентов после продолжительного предыдущего или комплексного внутривенного введения аминогликозидов развивалась тугоухость. Парентеральное введение аминогликозидов приводит к повышенной чувствительности, ототоксичности и нефротоксичности.

Прием Брамитоба противопоказан всем пациентам с повышенной чувствительностью к тобрамицину, другим аминогликозидам или любым вспомогательным веществам.

Препарат также противопоказан пациентам, принимающим сильнодействующие диуретики, такие как фуросемид или этакриновая кислота, ототоксичность которых доказана.

Симптомы

Прием препарата в форме ингаляции обеспечивает низкую системную биодоступность тобрамицина. Симптомы передозировки аэрозолем могут включать тяжелую охриплость голоса.

При случайном проглатывании Брамитоба токсическое воздействие маловероятно, поскольку тобрамицин слабо абсорбируется из здорового желудочно-кишечного тракта.

При случайном внутривенном введении Брамитоба могут развиться признаки и симптомы парентеральной передозировки тобрамицином, например: головокружение, звон в ушах, вертиго, тугоухость, затруднение дыхания и/или нейромышечная блокада и нарушение функции почек.

Лечение

Острую токсичность следует лечить незамедлительной отменой Брамитоба; необходимо провести базовые анализы почечной функции. Концентрации тобрамицина в сыворотке крови позволят контролировать передозировку. В случае любой передозировки следует учитывать возможность лекарственных взаимодействий с изменением скорости выведения Брамитоба или других лекарственных средств.

Общие предостережения

Тобрамицин следует с осторожностью назначать пациентам с известным или предположительным нарушением функции почек, органов слуха, вестибулярного аппарата или нейромышечными нарушениями, а также с острым активным кровохарканьем.

Функция почек и черепного нерва требует строгого контроля у пациентов с известной или предполагаемой почечной недостаточностью, а также у пациентов с первоначально нормальной функцией почек, у которых, однако, развиваются признаки нарушения почечной функции в период терапии. В случае подтверждения нарушения функции почек, вестибулярного аппарата и/или органов слуха необходимо отменить препарат или изменить дозировку.

Концентрацию тобрамицина в сыворотке крови также следует контролировать посредством забора образца крови из вены, а не из пальца, поскольку последний не является валидированным методом дозирования. Установлено, что загрязнение кожи пальцев после приготовления и небулизации тобрамицина может привести к ложному повышению уровней препарата в сыворотке крови. Такое загрязнение невозможно полностью устранить мытьем рук перед проведением анализа.

Бронхоспазм

Бронхоспазм может развиваться после ингаляций лекарственных средств и заявлен при применении тобрамицина с помощью небулайзера. Первая доза Брамитоба назначается под контролем медицинского работника с предварительным применением бронхолитического средства перед ингаляцией из небулайзера, если оно уже включено в текущий терапевтический режим пациента. ОФВ1 (объем форсированного выдоха) необходимо измерить до и после ингаляции. При подтверждении вызванного терапией бронхоспазма у пациента, не принимающего бронхолитическое средство, анализ необходимо повторить на частном случае, используя бронхолитическое средство. Развитие бронхоспазма в ходе бронхолитической терапии может указывать на аллергическую реакцию. При подозрении на аллергическую реакцию к тобрамицину Брамитоб следует отменить. Бронхоспазм следует лечить приемлемыми клиническими средствами.

Нейромышечные нарушения

Тобрамицин следует с особой осторожностью назначать пациентам с нейромышечными нарушениями, например, паркинсонизм или иными состояниями, которые характеризуются миастенией, включая миастению gravis, поскольку аминогликозид может усилить мышечную слабость вследствие потенциального курареподобного действия на нейромышечную функцию.

Нефротоксичность

Несмотря на то, что парентеральная терапия аминогликозидом связана с нефротоксичностью, клинические исследования тобрамицина не выявили нефротоксичности. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с подтвержденной или предположительной почечной недостаточностью и контролировать концентрации тобрамицина в сыворотке крови, например, проводить количественное определение уровней вещества в сыворотке крови после двух или трех дозирований, чтобы при необходимости можно было скорректировать дозу, а также каждые три – четыре дня в ходе терапии. В случае изменения функции почек уровни вещества в сыворотке крови следует измерять чаще, а также корректировать дозу или интервалы между дозированиями. Пациентов с острой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки крови > 2 мг/дл (176,8 мкмоль/л)) не включали в клинические исследования.

Согласно рекомендациям текущей клинической практики, необходимо проводить оценку начальной почечной функции. Кроме того, функцию почек необходимо время от времени измерять повторно за счет регулярного мониторинга уровней мочевины и креатинина по меньшей мере после каждых 6 полных циклов терапии тобрамицин (180 дней лечения ингаляциями тобрамицина). Если нефротоксичность подтвердится, терапию тобрамицином следует отменить до тех пор, пока минимальные уровни вещества в сыворотке крови не упадут ниже 2 мкг/мл. Затем терапию тобрамицином можно возобновить после консультации с врачом. Пациенты, комплексно принимающие аминогликозид парентерально, требуют строгого контроля ввиду риска накопительной токсичности.

Особенно важно контролировать функцию почек у пожилых пациентов, у которых почечная функция может быть понижена, чего не выявляют анализы в рамках планового осмотра, например, анализы уровня мочевины в крови или креатинина сыворотки крови. Более полезным может быть определение клиренса креатинина.

Следует провести анализ мочи на повышенный уровень белка, клеток и осадка. Креатинин сыворотки крови или клиренс креатинина (более предпочтительно, чем мочевина крови) должны периодически измеряться.

Ототоксичность

Ототоксичность, которая проявляется в форме слуховой и вестибулярной токсичности, установлена при парентеральном применении аминогликозидов. Вестибулярная токсичность может проявляться в форме вертиго, атаксии или головокружения.

В рамках контролируемых клинических исследований тобрамицина установлены умеренные гипакузия и вертиго, а слуховая токсичность при применении иных препаратов тобрамицина в форме ингаляции согласно жалобам на тугоухость или аудиометрическим измерениям не установлена в ходе контролируемых клинических исследований.

В рамках открытых исследований и постмаркетингового опыта у некоторых пациентов с предыдущим или комплексным внутривенным введением аминогликозидов в анамнезе зарегистрирована тугоухость. Терапевт должен учитывать вероятность того, что аминогликозиды могут вызывать вестибулярную и кохлеарную токсичность, и должен оценивать слуховую функцию на протяжении всего курса лечения препаратом Брамитоб. Пациентам с фактором предрасположенности ввиду продолжительной системной терапии аминогликозидами в прошлом может потребоваться аудиологическая оценка перед началом терапии тобрамицином. Следует проявлять осторожность при развитии звона в ушах, поскольку он представляет собой симптом ототоксичности. Если пациент сообщает о звоне в ушах или тугоухости в ходе терапии аминогликозидами, врач должен определить, необходимо ли проводить аудиологические тесты. При возможности следует периодически проводить аудиограммы у пациентов на продолжительной терапии, и, по этой причине, особенно у пациентов, подверженных высокому риску ототоксичности. Пациенты, комплексно проходящие парентеральную терапию аминогликозидами, должны проходить контроль согласно клинической необходимости с учетом риска накопительной токсичности.

Кровохарканье

Ингаляции растворами из небулайзеров могут стимулировать кашлевой рефлекс. Ингаляции Брамитоба у пациентов с активным тяжелым кровохарканьем показаны только в том случае, если польза от терапии превосходит риски усиления кровотечения.

Устойчивость микроорганизмов

Клинические исследования показали, что у некоторых пациентов, получающих ингаляции тобрамицина, наблюдается повышение минимальной ингибирующей концентрации аминогликозида к исследованным изолятам P. aeruginosa. Имеется теоретический риск того, что при ингаляции тобрамицина пациенты подвержены развитию изолятов P. aeruginosa, устойчивых к тобрамицину для внутривенного введения. Клинические исследования не включают данных о пациентах с инфекциями Burkholderia cepacia.

Беременность и лактация

Брамитоб следует принимать в период беременности или лактации только в том случае, если польза для матери превосходит риски для плода или ребенка.

Беременность

Не имеется достаточных данных о применении тобрамицина в форме ингаляции беременными женщинами. Исследования на животных не выявили тератогенного действия тобрамицина. Тем не менее аминогликозиды могут наносить вред плоду (например, врожденная глухота) при достижении высоких системных концентраций в организме беременной женщины. При применении Брамитоба в период беременности, а также в случае диагностирования беременности в период терапии Брамитобом пациентку необходимо уведомить о потенциальной опасности для плода.

Лактация

При системном воздействии тобрамицин выделяется в грудное молоко. Неизвестно, обеспечат ли ингаляции тобрамицина концентрации в сыворотке крови, достаточно высокие для обнаружения тобрамицина в грудном молоке.

Ввиду потенциального риска ототоксичности и нефротоксичности тобрамицина у новорожденных необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене Брамитоба.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Не проводили исследования влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

На основании сообщений о нежелательных реакциях можно сделать вывод, что тобрамицин маловероятно влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Тем не менее, ввиду возможного развития головокружения и/или вертиго, следует предупредить пациентов, намеренных управлять автомобилем или работать с механизмами.

Следует избегать комплексного и/или последующего применения Брамитоба с иными препаратами, обладающими нефротоксичным или ототоксичным потенциалом. Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозида за счет изменения концентраций антибиотика в сыворотке крови и тканях. Брамитоб не следует комплексно назначать с фуросемидом, этакриновой кислотой, мочевиной или маннитолом.

Прочие препараты, повышающие потенциальную токсичность аминогликозидов при парентеральном введении, включают:

амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, такролимус, полимиксины (риск повышения нефротоксичности); компоненты платины (риск повышения нефротоксичности и ототоксичности);

антихолинэстеразы, ботулинический токсин. Ввиду нейромышечных эффектов данных веществ, следует избегать их комплексного применения с тобрамицином.

Прочее:

Клинические исследования показали, что пациенты, принимающие тобрамицин в форме ингаляции комплексно с дорназой альфа, муколитическими средствами, β-агонистами, кортикостероидами для ингаляции и иными аминогликозидными антибиотиками для приема внутрь или парентерального введения, склонны к развитию тех же нежелательных явлений, что и пациенты в контрольной группе.

Условия и срок хранения

При температуре +2–8 °C, в оригинальной упаковке для защиты от света, вдали от нагревательных приборов.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 2 года. Не использовать после истечения указанного срока годности.

По рецепту.

Первичная упаковка.

По 4 мл в герметично запаянную пластиковую ампулу.

Полоска по 4 ампулы помещается в стрип из ПЕТ/ПЕ/алюминия.

Вторичная упаковка

По 14 стрипов с инструкцией по применению помещают в картонную пачку

Информация о производителе/заявителе

Кьези Фармацевтичи С.п.А.

Виа Сан Леонардо, 96, 43100 Парма, Италия.