Состав
Одна доза вакцины (0,5 мл) содержит:
Активные компоненты: L1 протеин вируса папилломы человека типа 16 (ВПЧ-16L1) — 20 мкг; L1 протеин вируса папилломы человека типа 18 (ВПЧ-181_1) — 20 мкг.
Вспомогательные вещества: 3-О-дезацил-4-монофосфориллипид А — 50 мкг, алюминия гидроксид— 0,5 мг, натрия хлорид— 4,4 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат — 0,624 мг, вода для инъекций — до 0,5 мл.
Описание
Мутный раствор после встряхивания, при отстаивании разделяющийся на 2 слоя: белый осадок и бесцветную жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Вакцины для профилактики вирусных инфекций. Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека. Код ATX: J07BM02.
Фармакологические свойства
Механизм действия
Церварикс™ представляет собой адъювантную неинфекционную рекомбинантную вакцину, произведенную на основе высокоочищенных вирусоподобных частиц основного L1 белка оболочки вирусов папилломы человека онкогенных типов 16 и 18. Так как вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, они не могут инфицировать клетки, вызывать или воспроизводить заболевание. Исследования на животных продемонстрировали, что эффективность L1 ВПЧ вакцин в значительной степени обусловлена развитием гуморального иммунного ответа.
Считается, что вирусы папилломы человека 16 и 18 типов ответственны за возникновение около 70 % случаев рака шейки матки, 90% случаев рака анального канала, 70% случаев вызванной ВПЧ интраэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища высокой степени и 78% случаев вызванной ВПЧ интраэпителиальной неоплазии анального канала (AIN 2/3) высокой степени.
Другие онкогенные типы ВПЧ также могут вызывать аногенитальный рак (около 30%). ВПЧ 45, -31 и -33 являются тремя наиболее частыми невакцинными типами ВПЧ, которые обнаруживаются в плоскоклеточной карциноме шейки матки (12,1%) и аденокарциноме (8,5 %).
Термин «предраковые аногенитальные поражения», использующийся в разделе «Показания», означает интраэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени (CIN2/3), интраэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени (VIN2/3), интраэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени (ValN2/3) и интраэпителиальную неоплазию анального канала высокой степени (AIN 2/3)
Клинические исследования
Клиническая эффективность у женщин в возрасте 15-25 лет
Эффективность вакцины Церварикс™ была оценена в двух контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях фазы II и III, включавших 19 778 женщин в возрасте 15-25 лет.
Исследование фазы II (исследование 001/007) включало только женщин, которые отвечали следующим критериям:
отсутствие ДНК онкогенных типов ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,52, 56, 58, 59, 66 и 68; серонегативность кВПЧ-16 и ВПЧ-18 и цитологические показатели в норме.Основным показателем эффективности являлся случай инфицирования ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18. В качестве дополнительного показателя эффективности оценивалась инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев.
Исследование фазы III (исследование 008) включало женщин без предварительного определения наличия инфекции ВПЧ, т.е. независимо от исходной цитологии, а также серологического и ДНК-статуса по отношению к ВПЧ на момент включения в исследование.
Основным показателем эффективности была CIN2 +, связанная с ВПЧ-16 и (или) ВПЧ- 18 (ВПЧ-16/18). CIN2/3- и аденокарцинома шейки матки in situ (AIS) были использованы в клинических исследованиях как суррогатные маркеры рака шейки матки.
Дополнительные показатели эффективности включали инфекцию, персистирующую в течение 6 и 12 месяцев.
Инфекция, персистирующая в течение не менее 6 месяцев, также является суррогатным маркером рака шейки матки у женщин в возрасте с 15 до 25 лет.
Профилактическая эффективность в отношении инфекции ВПЧ-16/18 у популяции, ранее неинфицированной онкогенными типами ВПЧ
В ходе исследования 001 были вакцинированы 1113 женщин, и эффективность вакцины оценивалась в течение 27 месяцев. Часть женщин (N=776), вакцинированных в ходе исследования 001, наблюдались в исследовании 007 в течение 6,4 лет (приблизительно 77 месяцев) после получения первой дозы (средний период последующего наблюдения - 5,9 лет). В контрольной группе было выявлено пять случаев инфекции ВПЧ-16/18 (4 ВПЧ-16; 1 ВПЧ-18), персистирующей в течение 12 месяцев, и один случай ВПЧ-16 в вакцинированной группе исследования 001. В исследовании 007 эффективность вакцины Церварикс™ в отношении инфекции ВПЧ-16/18, персистирующей в течение 12 месяцев, составила 100% (доверительный интервал 95%: 80,5; 100). Наблюдалось шестнадцать случаев персистирующей инфекции ВПЧ-16 и пять случаев персистирующей инфекции ВПЧ-18, все в контрольной группе.
В исследовании HPV-023 лица из бразильской когорты (N=437) исследования 001/007 наблюдались в течение в среднем 8,9 лет (стандартное отклонение 0,4 года) после получения первой дозы. После завершения исследования не наблюдалось случаев инфекции или гистопатологических изменений, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18 в вакцинированной группе исследования HPV-023. В группе плацебо наблюдалось 4 случая инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 1 случай инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев. Исследование не было направлено на демонстрацию разницы между вакцинированной группой и группой плацебо в отношении данных показателей эффективности.
Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, ранее неинфицированных ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18
В исследовании HPV-008 первичный анализ эффективности выполнялся у когорты согласно протоколу (КСП: женщины, получившие 3 дозы вакцины, с отрицательной серологией и ДНК в месяце 0 и отрицательным результатом по ДНК для типов ВПЧ, рассматриваемых в ходе анализа, в месяце 6). Данная когорта включала женщин с нормальной цитологией или изменениями низкой степени на момент включения в исследование и исключала женщин с цитологическими изменениями высокой степени (0,5% общей популяции). Отсчёт случаев для КСП начался со дня 1 после получения третьей дозы вакцины.
В целом, 74% женщин, включенных в исследование, были ранее не инфицированы ВПЧ- 16 и ВПЧ-18 (т.е. были серонегативны и ДНК-негативны).
В исследовании HPV-008 были проведены два анализа: событийный анализ, выполняемый в когорте КСП, когда выявлено не менее 36 случаев CIN2+, связанных с ВПЧ-16/18, и анализ в конце исследования.
Эффективность вакцины по основному показателю эффективности CIN2+ в конце исследования представлена в Таблице 1. В дополнительном анализе оценивалась эффективность вакцины Церварикс™ против CIN3+, связанной с ВПЧ-16/18.
Таблица 1: Эффективность вакцины против поражений шейки матки высокой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (КСП)
| Показатель эффективности ВПЧ-16/18 | КСП(1) | ||
| Анализ в конце исследования(3) | |||
| Церварикс™ (N = 7338) | Контроль (N = 7305) | % эффективности (доверительный интервал (ДИ): 95%) | |
| n(2) | n | ||
| CIN2+ | 5 | 97 | 94,9% (87,7;98,4) |
| CIN3+ | 2 | 24 | 91,7% (66,6;99,1) |
| N = количество женщин в каждой группеn = количество случаевКСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, серонегативных и ДНК-негативных в месяце 0 и ДНК-негативных к соответствующим типам ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18) в месяце 6.Включая 4 случая CIN2+ и 2 случая CIN3+, где были установлены поражения другого онкогенного типа ВПЧ, совместно с поражениями ВПЧ-16 или ВПЧ-18. Эти случаи исключались из анализа оценки типа ВПЧ (см. ниже).Средний период наблюдения - 40 месяцев после дозы 3. | |||
В событийном анализе эффективность составила 92,9% (ДИ 96,1%: 79,9;98,3) против CIN2+ и 80% (ДИ 96,1%: 0,3;98,1) против CIN3+. Помимо этого, отдельно была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, связанной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18.
Дальнейший анализ случаев нескольких типов ВПЧ включал типы ВПЧ, определённые с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных образцов цитологии, в дополнение к типам, выявленным в поражении, с целью определения типа (типов) ВПЧ, вызвавших поражение (выделение типа ВПЧ). Данный post-hoc анализ исключал случаи (в вакцинированной и контрольной группах), которые не считались причинно-связанными с инфекциями ВПЧ-16 или ВПЧ-18, приобретенными во время исследований.
На основании post-hoc анализа выявления типа ВПЧ, в результате анализа, проведённого в конце исследования, был установлен 1 случай CIN2+ в вакцинированной группе по сравнению с 92 случаями в контрольной группе (эффективность 98,9% (ДИ 95%: 93,8;100)), а также отсутствие случаев CIN3+ в вакцинированной группе и 22 случая в контрольной группе (эффективность 100% (ДИ 95%: 81,8; 100)).
Событийный анализ показал эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, равную 94,1% (ДИ 96,1%: 83,4;98,5). Эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1+, связанной с ВПЧ 16/18, составила 91,7% (ДИ 96,1%: 82,4;96,7). Согласно анализу, проведённому в конце исследования, эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, составила 92,8% (ДИ 95%: 87,1;96,4).
Анализ в конце исследования выявил 2 случая VIN2+ или ValN2+, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18, в группе вакцинации и 7 случаев в контрольной группе в когорте КСП. Исследование не было нацелено на выявление различий для данного показателя между контрольной группой и группой вакцинации.
Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекция, персистирующая в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в когорте КСП в конце исследования, приведена в Таблице 2.
Таблица 2: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (КСП)
| Показатель эффективности ВПЧ-16/18 | КСП(1) | ||
| Анализ в конце исследования(3) | |||
| Церварикс™ (N = 7338) | Контроль (N = 7305) | % эффективности(ДИ: 95%) | |
| n/N | n/N | ||
| Инфекция, персистирующая в течение 6 месяцев | 35/7182 | 588/7137 | 94,3%(92,0;96,1) |
| Инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев | 26/7082 | 354/7038 | 92,9%(89,4;95,4) |
| N = количество женщин в каждой группеn = количество случаевКСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, серонегативных и ДНК-негативных в месяце 0 и ДНК-негативных к соответствующим типам ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18) в месяце 6.Средний период наблюдения - 40 месяцев после дозы 3. | |||
Эффективность в событийном анализе составила 94,3% (ДИ 96,1 %:91,5;96,3) в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 91,4% (ДИ 96,1%: 89,4;95,4) в отношении инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев.
Эффективность в отношении ВПЧ-16/18 у женщин с инфекцией ВПЧ-16 или ВПЧ-18 на момент включения в исследование
Нет свидетельств защиты от заболеваний, вызванных типами ВПЧ, к которым женщины на момент включения в исследование были ДНК ВПЧ-серопозитивными. Однако лица, уже инфицированные (ДНК ВПЧ-положительные) одним из вакцинных типов ВПЧ до вакцинации, были защищены от клинических заболеваний, вызываемых другим типом ВПЧ вакцины.
Эффективность против ВПЧ типа 16 и 18 у женщин, уже имевших или не имевших инфекцию или заболевание
Общая когорта вакцинированных (ОКВ) включала всех субъектов, получивших не менее одной дозы вакцины, независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения. Эта когорта включала женщин, ранее и (или) в данный момент имевших или не имевших инфекцию ВПЧ. Отсчёт случаев для ОКВ начался со дня 1 после получения первой дозы.
В ОКВ показатели эффективности ниже, поскольку эта когорта включает женщин с имевшимися инфекциями/поражениями, на которые не распространяется действие вакцины Церварикс™.
ОКВ приблизительно соответствует общей популяции женщин в возрасте 15-25 лет. Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, связанных с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 3.
Таблица 3: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (ОКВ)
| Показатель эффективности ВПЧ-16/18 | ОКВ1) | ||
| Анализ в конце исследования*21 | |||
| Церварикс™ (N = 8694) | Контроль (N = 8708) | % эффективности (ДИ: 95%) | |
| n | n | ||
| CIN2+ | 90 | 228 | 60,7% (49,6;69,5) |
| CIN3+ | 51 | 94 | 45,7% (22,9;62,2) |
| N = количество женщин в каждой группеn = количество случаевОКВ: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения. Эта когорта включает женщин с имеющимися инфекциями / заболеваниями.Средний период наблюдения - 44 месяца после дозы 1. | |||
Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекции, персистирующие в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 4.
Таблица 4: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (ОКВ)
| Показатель эффективности ВПЧ-16/18 | ОКВ(1) | ||
| Анализ в конце исследования(2) | |||
| Церварикс™ n/N | Контроль n/N | % эффективности (ДИ: 95%) | |
| Инфекция, персистирующая в течение 6 месяцев | 504/8863 | 1227/8870 | 60,9% (56,6;64,8) |
| Инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев | 335/8648 | 767/8671 | 57,5% (51,7:62,8) |
| N = количество женщин в каждой группеn = количество случаев(1)ОКВ: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК BПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения.(2) Средний период наблюдения - 44 месяца после дозы 1. | |||
Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний шейки матки, вызванных ВПЧ
В ходе исследования HPV-008 сравнивалась частота возникновения поражений шейки матки тяжёлой степени в группах, получавших плацебо и вакцину, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражениях. В когортах ОКВ и OKB-naіve (ранее неинфицированных) эффективность вакцины была продемонстрирована в конце исследования в отношении поражений шейки матки тяжёлой степени (Таблица 5).
Когорта OKB-naіve включала женщин с нормальными показателями цитологии, ДНК ВПЧ-негативных по 14 онкогенным типам ВПЧ и серонегативных к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на этапе включения.
Таблица 5: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, независимо от типа ДНК ВПЧ
| Анализ в конце исследования*31 | |||||
| Церварикс™ | Контроль | % эффективности (ДИ: 95%) | |||
| N | Случаев | N | Случаев | ||
| CIN2+ | |||||
| OKB-naіve(1) | 5466 | 61 | 5452 | 172 | 64,9% (52,7;74,2) |
| ОКВ(2) | 8694 | 287 | 8708 | 428 | 33,1% (22,2;42,6) |
| CIN3+ | |||||
| OKB-naіve(1) | 5466 | 3 | 5452 | 44 | 93,2% (78,9;98,7) |
| ОКВ(2) | 8694 | 86 | 8708 | 158 | 45,6% (28,8;58,7) |
| N = количество женщин в каждой группе(1) OKB-naіve: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины) с нормальными показателями цитологии, ДНК ВПЧ- негативных по 14 онкогенным типам ВПЧ и серонегативных к ВПЧ-16 и -18 на этапе включения.ОКВ: включает всех вакцинированных субъектов (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения.Средний период наблюдения - 44 месяца после дозы 1. | |||||
Как показал анализ в конце исследования, вакцина Церварикс™ сокращает количество процедур, направленных на лечение шейки матки (включая петлевую электроконизацию шейки матки, криоконизацию шейки матки и лазерные процедуры) на 70,2% (ДИ 95%: 57,8;79,3) в когорте OKB-naіve и на 33,2% (ДИ 95%: 20,8;43,7) в ОКВ.
Перекрёстная эффективность
Перекрёстная эффективность вакцины Церварикс™ в отношении гистопатологических и вирусологических показателей (персистирующая инфекция) была оценена в исследовании HPV-008 для 12 невакцинных онкогенных типов ВПЧ. Исследование не было направлено на оценку эффективности против заболеваний, вызванных отдельными типами ВПЧ. Анализ по основным показателям эффективности был затруднён в связи с наличием нескольких сопутствующих инфекций в поражениях CIN2+. В отличие от гистопатологических показателей эффективности, вирусологические показатели эффективности менее искажены наличием нескольких инфекций.
ВПЧ-31, 33 и 45 показали устойчивую перекрёстную защиту против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+ во всех когортах.
Эффективность вакцины, оцененная в конце исследований, в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+, связанной с отдельными невакцинными онкогенными типами ВПЧ, представлена в Таблице 6 (когорта КСП).
Таблица 6: Эффективность вакцины для невакцинных онкогенных типов ВПЧ
| КСП(1) | ||||||
| Тип ВПЧ | Инфекция, персистирующая в течение 6 месяцев | CIN2+ | ||||
| Церварикс™ | Контроль | % эффективности(ДИ: 95%) | Церварикс™ | Контроль | % эффективности (ДИ: 95%) | |
| n | n | n | n | |||
| Типы, связанные с ВПЧ-16 (вид А9) | ||||||
| ВПЧ-31 | 58 | 247 | 76,8% (69,0:82,9) | 5 | 40 | 87,5% (68,3;96,1) |
| ВПЧ-33 | 65 | 117 | 44,8% (24,6;59,9) | 13 | 41 | 68,3% (39,7;84,4) |
| ВПЧ-35 | 67 | 56 | -19,8% (<0;17,2) | 3 | 8 | 62,5% (<0;93,6) |
| ВПЧ-52 | 346 | 374 | 8,3%(<0;21,0) | 24 | 33 | 27,6%(<0;59,1) |
| ВПЧ-58 | 144 | 122 | -18,3% (<0;7,7) | 15 | 21 | 28,5% (<0;65,7) |
| Типы, связанные с ВПЧ-18 (вид А7) | ||||||
| ВПЧ-39 | 175 | 184 | 4,8% (<0;23,1) | 4 | 16 | 74,9% (22,3;93,9) |
| ВПЧ-45 | 24 | 90 | 73,6%(58,1;83,9) | 2 | 11 | 81,9% (17,0:98,1) |
| ВПЧ-59 | 73 | 68 | -7,5% (<0;23,8) | 1 | 5 | 80,0% (<0;99,6) |
| ВПЧ-68 | 165 | 169 | 2,6% (<0;21,9) | 11 | 15 | 26,8% (<0;69,6) |
| Другие типы | ||||||
| ВПЧ-51 | 349 | 416 | 16,6% (3,6;27,9) | 21 | 46 | 54,4% (22,0:74,2) |
| ВПЧ-56 | 226 | 215 | -5,3% (<0;13,1) | 7 | 13 | 46,1% (<0;81,8) |
| ВПЧ-66 | 211 | 215 | 2,3% (<0;19.6) | 7 | 16 | 56,4% (<0;84,8) |
| N = количество случаев(1) КСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, ДНК-негативных к соответствующему типу ВПЧ в месяце 0 и месяце 6.Были рассчитаны пределы доверительного интервала в отношении эффективности вакцины. В случае включения нулевого значения, т.е. когда нижний предел ДИ < 0, эффективность не считается статистически значимой.Эффективность против CIN3 была продемонстрирована только для ВПЧ-31, и не было свидетельств защиты против аденокарциномы in situ для каких-либо типов ВПЧ. | ||||||
Клиническая эффективность у женщин в возрасте 26 лет и старше
Эффективность вакцины Церварикс™ была оценена в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования фазы III (HPV-015), включавшего 5778 женщин в возрасте 26-72 лет (медиана: 37.0 лет). Исследования проводились в Северной Америке, Южной Америке, Азии, Тихоокеанском регионе и Европе.
Окончательный анализ был проведен по завершении исследования через 7 лет после 1-й вакцинации.
Первичной конечной точкой была комбинация вирологической и гистопатологической конечных точек: инфекция, связанная с ВПЧ-16/18, персистирующая в течение 6 месяцев, и/или CIN1+. Первичный анализ эффективности был проведен в когорте АТР для оценки эффективности и в общей когорте вакцинированных, которая включала подгруппу, состоящую из до 15% женщин с наличием в анамнезе инфекции или заболевания, связанных с ВПЧ (определены как два или более последовательных мазка с отклонениями от нормы, отклонения от нормы в результатах кольпоскопии или биопсии или терапия в области шейки матки после получения результатов мазка или кольпоскопии с отклонениями от нормы). Включение данной подгруппы позволило провести оценку профилактической эффективности в популяции, которая, как полагают, отражает реальные условия, поскольку взрослые женщины являются возрастной группой, обычно направляемой на скрининговые обследования шейки матки.
Резюме по эффективности вакцины при завершении исследования представлено в следующей таблице.
Отсутствуют доказательства того, что профилактика персистирующей инфекции, которая длится по меньшей мере 6 месяцев, является соответствующим суррогатным маркером профилактики рака шейки матки у женщин в возрасте 26 лет и старше.
Таблица 7: Эффективность вакцины при завершении исследования HPV-015
| Конечная точка | АТР(1) | ОКВИ | |||||||||||
| Церварикс | Контроль | Эффективность, % (96,2 % ДИ) | Церварикс | Контроль | Эффективность, % (96,2 % ДИ) | ||||||||
| n/N | n/N | n/N | n/N | ||||||||||
| ВПЧ-16/18 | |||||||||||||
| 6М ПИ и/или CIN1 + | 7/1852 | 71/1818 | 90,5 % (78,6; 96,5) | 93/2768 | 209/2778 | 56,8 % (43,8; 67,0) | |||||||
| 6М ПИ | 6/1815 | 67/1786 | 91,4 % (79,4; 97,1) | 74/2762 | 180/2775 | 60% (46,4; 70,4) | |||||||
| CIN2+ | 1/1852 | 6/1818 | 83,7 % (< 0; 99,7) | 33/2733 | 51/2735 | 35,8 % (< 0; 61,0) | |||||||
| ASC-US+ | 3/1852 | 47/1818 | 93,8 % (79,9; 98,9) | 38/2727 | 114/2732 | 67,3 % (51,4; 78,5) | |||||||
| 6М ПИ у женщин, серопозитивных только в начале исследования | 3/851 | 13/837 | 78% (15,0; 96,4) | 42/1211 | 65/1192 | 38,7 % (6,3; 60,4) | |||||||
| Перекрестная эффективность | |||||||||||||
| HPV-31 6М ПИ | 10/2073 | 29/2090 | 65,8 % (24,9; 85,8) | 51/2762 | 71/2775 | 29%(< 0; 52,5) | |||||||
| HPV-45 6М ПИ | 9/2106 | 30/2088 | 70,7 % (34,2; 88,4) | 22/2762 | 60/2775 | 63,9%(38,6; 79,6) | |||||||
| HPV-31 ASC-US+ | 5/2117 | 23/2127 | 78,4 % (39,1; 94,1) | 34/2727 | 55/2732 | 38,7 % (2,0; 62,3) | |||||||
| HPV-45 ASC-US+ | 5/2150 | 23/2125 | 78,7 % (40,1:94,1) | 13/2727 | 38/2732 | 66,1 % (32,7; 84,1) | |||||||
| N = количество человек в каждой группе n = количество человек, сообщивших хотя бы об одном случае, в каждой группе 6М ПИ = 6-месячная персистирующая инфекцияДИ = Доверительный интервалАТР = когорта согласно протоколуОКВ = общая когорта вакцинированныхASC-US = атипичные клетки неясного значения (результат цитологического исследования с отклонениями от нормы)введены 3 дозы вакцины, отрицательный результат исследования на ДНК и отсутствие антител в месяц 0 (если не указаны) и отрицательный результат исследования на ДНК в месяц 6 к соответствующему типу ВПЧ (ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18).введена по крайней мере одна доза вакцины, независимо от результата исследования на ДНК ВПЧ и серологического статуса (если не указаны) в месяц 0. Включены 15% человек с заболеванием/инфекцией ВПЧ в анамнезе. | |||||||||||||
Эффективность в отношении s ASC-US (результат цитологического исследования с отклонениями от нормы), связанных с онкогенными невакцинными типами, составила 37,2 % (96,2 % ДИ [21,3; 50,1]) (АТР).
Эффективность в отношении CIN1+ независимо от типа ВПЧ, определенного в области поражения, составила 22,9 % (96,2 % ДИ [4,8; 37,7]) (ОКВ).
Не было получено доказательств защиты от заболевания, вызванного ВПЧ, у участниц исследования в возрасте 25 лет и старше с положительным результатом исследования на ДНК и/или результатами цитологического исследования с отклонениями от нормы при включении в исследование.
Иммуногенность
Иммунная реакция на вакцину Церварикс™ после курса первичной вакцинации
Для вакцин ВПЧ не был установлен минимальный уровень антител, необходимый для защиты от CIN степени 2 или 3, или для защиты против персистирующих инфекций, связанных с вакцинными типами ВПЧ.
Реакция антител на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 была оценена с помощью типоспецифического прямого иммуноферментного анализа (ИФА). Полученный результат соответствовал результату анализа нейтрализации на основе химерного вируса (PBNA).
Иммуногенность, индуцированная тремя дозами вакцины Церварикс™, была оценена у 5465 женщин в возрасте с 9 до 55 лет и у более 800 мужчин в возрасте с 10 до 18 лет.
По данным клинических исследований, более чем у 99% изначально серонегативных женщин состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения третьей дозы. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG (GMT) намного превышали титры, наблюдаемые у женщин, ранее инфицированных, но вылечивших инфекцию ВПЧ (естественная инфекция). У изначально серопозитивных и серонегативных женщин после вакцинации наблюдались одинаковые титры.
Устойчивость иммунной реакции на вакцину Церварикс™
Исследование 001/007, включавшее женщин в возрасте от 15 до 25 лет на момент вакцинации, оценивало иммунную реакцию на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в течение 76 месяцев после введения первой дозы вакцины. В ходе исследования 023 (подгруппа исследования 001/007) оценка иммунной реакции продолжалась в течение 113 месяцев. По 92 субъектам в вакцинированной группе имелись данные об иммуногенности за интервал [М 107-М 113] после первой дозы вакцины со средним периодом наблюдения 8,9 лет. Среди этих женщин 100% (ДИ 95%: 96,1 ;100) были серопозитивны к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по анализу ИФА. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 достигли наивысшего показателя на 7-ом месяце, а затем снизились и стабилизировались на 18-ом месяце до интервала [М107-М113], при этом средние геометрические значения титров по ИФА для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 всё ещё превышали средние геометрические значения титров по ИФА, наблюдаемые у женщин, вылечивших естественную инфекцию ВПЧ, в 10 и более раз.
В исследовании 008 иммуногенность в течение периода до месяца 48 соответствовала иммунному ответу, полученному в исследовании 001. Похожий кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами.
В другом клиническом исследовании (исследование 014), включавшем женщин в возрасте 15-55 лет, у всех женщин произошла сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце). Однако средние геометрические значения титров были ниже у женщин старше 25 лет. 470 женщин (142 в возрасте 15-25 лет, 172 в возрасте 26-45 лет и 156 в возрасте 46-55 лет), которые завершили участие в исследовании HPV-014 и получили вакцину по 3-дозовой схеме, наблюдали в течение периода до 10 лет в расширенном исследовании HPV-060. Через десять лет после введения первой дозы 100% женщин в возрастной группе 15-25 лет, 99,2% в возрастной группе 26-45 лет и 96,3 % в группе 46-55 лет все еще оставались серопозитивными к ВПЧ-16, и 99,2%, 93,7% и 83,8% - к ВПЧ-18 соответственно. Во всех возрастных группах средние геометрические значения титров оставались по меньшей мере в 5-32 раза (для ВПЧ-16) и 3-14 раз (для ВПЧ-18) выше, чем таковые у женщин, излечившихся от естественной инфекции, вызванной обоими антигенами.
Свидетельство анамнестической реакции (иммунная память)
В исследовании 024 (подгруппа исследования 001/007) 65 субъектам была введена пробная доза вакцины Церварикс™ в среднем через 6,8 лет после введения первой дозы вакцины. Анамнестический ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (по ИФА) наблюдался через одну неделю и через один месяц после введения пробной дозы, средние геометрические значения титров через месяц после введения превышали значения, зарегистрированные через месяц после проведения первичной вакцинации, состоящей из 3 доз.
Оценка эффективности вакцины Церварикс™ у подростков на основе эффективности у молодых женщин
Как показал совокупный анализ (HPV-029,-30 и -48) у 99,7% и 100% девочек в возрасте 9 лет состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце) соответственно со средними геометрическими значениями титров не менее, чем в 1,4 и 2,4 раз превышающими значения, полученные у подростков и женщин в возрасте 10-14 лет и 15-25 лет, соответственно.
В двух клинических исследованиях (HPV-01 и -013) у девочек и подростков в возрасте 10-14 лет у всех лиц состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце) со средними геометрическими значениями титров в 2 и более раз превышающими значения, полученные у женщин в возрасте 15-25 лет.
В клинических исследованиях (HPV-070 и -048), проведенных у девочек в возрасте 9-14 лет и получивших 2-х дозовую схему вакцинации (0, 6 месяцев или 0, 12 месяцев) и у молодых женщин в возрасте 15-25 лет, получивших стандартную 3-х дозовую схему вакцинации (0,1 и 6 месяцев), все участницы исследования имели сероконверсию к типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения второй дозы вакцины. Иммунный ответ у девочек 9-14 лет после 2-й дозы не отличался от ответа женщин в возрасте 15-25 лет после 3-й дозы.
На основании этих данных иммуногенности сделан вывод об эффективности вакцины Церварикс™ у девочек в возрасте 9-14 лет.
Длительность иммунного ответа у женщин в возрасте 26 лет и старше
В исследовании фазы III (HPV-015), включавшем женщин в возрасте 26 лет и старше, у всех женщин произошла сероконверсия через один месяц после введения третьей дозы. На 84-ом месяце, т.е. через 78 месяцев после завершения всего курса вакцинации, 99,3% и 95,9% изначально серонегативных женщин остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам соответственно. Все изначально серопозитивные женщины остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам. Титры антител достигли наивысшего уровня на 7-ом месяце, затем постепенно снижались до 18-го месяца и оставались на стабильном уровне до 84-го месяца.
Иммуногенность у лиц мужского пола в возрасте от 10 до 18 лет
Иммуногенность у мужчин была оценена в 2 клинических исследованиях HPV-011 (N=173) и HPV-040 (N=556). Данные показали сопоставимую иммуногенность у лиц мужского и женского пола. В исследовании HPV-011 у всех участников наблюдалась сероконверсия в отношении ВПЧ-16 и 18 и средние геометрические значения титра были не меньше, чем наблюдавшиеся у женщин в возрасте от 15 до 25 лет в исследовании HPV-012.
Перенос данных по эффективности в отношении поражений и рака анального канала
Исследования эффективности вакцины Церварикс™ в отношении предраковых поражений анального канала не проводилось. Однако исследования, проведенные у девочек в возрасте с 9 до 14 лет (исследование HPV-071) и у женщин в возрасте с 18 до 45 лет (исследование HPV-010) устойчиво демонстрировали более высокий иммунный ответ при применении вакцины Церварикс™ по сравнению с препаратом сравнения, для которого получены убедительные данные о защитной эффективности в отношении предраковых поражений анального канала.
Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин
В исследовании HPV-020, проведенном в Южной Африке, Церварикс™ получали 22 ВИЧ-неинфицированные женщины и 42 ВИЧ-инфицированные женщины (клиническая стадия 1 по классификации ВОЗ; когорта АТР для иммуногенности). Все участницы были серопозитивными в анализе ELISA к ВПЧ 16 и 18 типов через 1 месяц после получения третьей дозы вакцины (на 7-м месяце), и серопозитивность к типам ВПЧ 16 и 18 поддерживалась до 12-го месяца. Средние геометрические значения титров выглядели более низкими в группе ВИЧ-инфицированных женщин без превышения 95% доверительного интервала; клиническая значимость данного наблюдения неизвестна. Функциональные антитела не определялись. Отсутствует информация о защите против персистирующей инфекции и предраковых поражений среди ВИЧ-инфицированных женщин.
Показания
Профилактика предраковых аногенитальных поражений (шейки матки, вульвы, влагалища и анального канала) и рака шейки матки и анального канала, обусловленных определенными онкогенными типами вируса папилломы человека, в возрасте с 9 лет.
Важная информация по данным показаниям представлена в разделах «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства».
Вакцина Церварикс™ должна применяться в соответствии с официальными рекомендациями.
Противопоказания
Гиперчувствительность к любому из компонентов вакцины.
Способ применения и дозы
Схемы вакцинации
Рекомендуемая схема вакцинации зависит от возраста.
| Возраст на момент введения первой дозы | Схема иммунизации |
| 9-14 лет включительно* | Две дозы по 0,5 мл. Введение второй дозы возможно между 5 и 13 месяцами после введения 1-й дозы. |
| С 15 лет и старше | 3 дозы по 0,5 мл в месяцы 0, 1 и 6** |
*Если вторая доза вакцины назначается ранее 5 месяцев после введения 1-й дозы вакцины, обязательно назначение 3-й дозы.
** При необходимости гибкой схемы вакцинации вторая доза может вводиться между 1 и 2,5 месяцами после введения первой дозы, а третья доза между 5 и 12 месяцами после введения первой дозы.
Необходимость ревакцинации к настоящему времени не установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Лицам, получившим первую дозу вакцины, рекомендуется завершить курс вакцинации, состоящий из трех доз (см. раздел «Меры предосторожности»).
Применение у детей (< 9 лет)
Вакцина Церварикс™ не рекомендуется для применения у детей до 9 лет в связи с недостаточным количеством данных о безопасности и иммуногенности вакцины в данной возрастной группе.
Способ введения
Церварикс™ вводится внутримышечно в область дельтовидной мышцы (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие виды взаимодействий»).
Церварикс™ ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутрисосудисто или внутрикожно. Данные о подкожном введении отсутствуют (см. раздел «Меры предосторожности»).
При введении вакцины Церварикс™ одновременно с другими инъекционными вакцинами вакцины должны вводиться в разные участки тела (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие виды взаимодействий).
При хранении вакцины образуется мелкий белый осадок с прозрачной бесцветной надосадочной жидкостью, что не является ухудшением качества.
Вакцину следует хорошо встряхнуть перед использованием.
Содержимое флакона/шприца с вакциной необходимо до и после встряхивания визуально проверить на отсутствие посторонних частиц и на соответствие описанию физических свойств.
Если вакцина не соответствует приведенному описанию или содержит посторонние частицы, ее следует уничтожить.
Вакцину следует использовать сразу после извлечения из холодильника.
Однако для однодозовых контейнеров с вакциной была продемонстрирована стабильность в течение 3 дней при хранении при температуре 8-25 °C и в течение одного дня - при температуре 25-37 °C. Если вакцина не была использована в течение данного периода, ее следует уничтожить.
Инструкция по применению вакцины в предварительно заполненном шприце
Удерживая цилиндр шприца (но не поршень шприца) одной рукой, повернуть колпачок шприца против часовой стрелки. Приложить иглу к шприцу, пово