Инструкция по применению Циклофосфан (раствор): описание, состав, ФТГ, МНН

белый или почти белый кристаллический порошок.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, по химической структуре близкое к азотным аналогам иприта. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

- Лейкозы: острые или хронические лимфобластные / лимфоцитарные и миелоидные / миелогенные лейкозы;

- Злокачественные лимфомы, болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинские лимфомы, плазмоцитома;

- Большие злокачественные опухоли с наличием метастазов или без них: рак яичника, рак яичек, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легких, нейробластома, саркома Юинга, рабдомиосаркома у детей, остеосаркомы;

- Прогрессирующе «аутоиммунные заболевания»: ревматоидный артрит, псориатическая артропатия, системная красная волчанка, склеродермия, системный васкулит (например, с нефротическим синдромом), определенные типы гломерулонефрита (например с нефротическим синдромом), миастения гравис, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь холодовых агглютининов, гранулематоз Вегенера.

Циклофосфан применяется также как средство подавления иммунитета при трансплантации органов и для кондиционирования перед пересадкой костного мозга при тяжелой апластической анемии, остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе, хронической миелоидной лейкемии.

Циклофосфан вводится внутривенно струйно или в виде инфузии, внутримышечно. Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозировку следует подбирать индивидуально для каждого пациента.

Следующие рекомендации по дозировке можно применять для монотерапии циклофосфамидом. При совместном назначении других цитостатиков аналогичной токсичности может понадобиться снижение дозы или увеличение пауз при лечении препаратом.

Если не назначено иначе, рекомендуются следующие дозировки:

- Для непрерывного лечения взрослых и детей - от 3 до 6 мг / кг массы тела, ежедневно (эквивалентно от 120 до 240 мг/м² площади поверхности тела);

- Для прерывистого лечения взрослых и детей - от 10 до 15 мг / кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м² площади поверхности тела), с интервалами от 2 до 5 дней;

- Для прерывистого лечения взрослых и детей с высокой дозой - от 20 до 40 мг / кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м² площади поверхности тела), или с еще большей дозой (например при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), с интервалами от 21 до 28 дней. ,

Приготовление раствора

Непосредственно перед применением к содержимому флакона с дозировкой 200 мг добавляют 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут. Раствор пригоден для внутривенного применения, при этом лучше производить введение в виде внутривенной инфузии. При кратковременном введении раствор Циклофосфана добавляют к раствору Рингера, 0,9 % раствору натрия хлорида или 5 % раствору декстрозы до общего объема приблизительно 500 мл. Продолжительность инфузии - от 30 минут до 2 часов, в зависимости от объема.

Лечебные циклы при прерывистой терапии могут повторяться каждые 3-4 недели. Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, примененной комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.

Специальные рекомендации по дозировке

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга

- Лейкоцитов > 4000 мкл, а тромбоцитов > 100000 мкл - 100 % от запланированной дозы

- Лейкоцитов 4000-2500 мкл, а тромбоцитов 100000-50000 мкл - 50 % дозы Лейкоцитов <2500 мкл, а тромбоцитов <50000 мкл - подбор дозы до нормализации

показателей или принятия отдельного решения.

Применение в комбинации с другими веществами, угнетающими кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования дозы цитотоксических препаратов по количественному составу форменных элементов крови в начале цикла и регулировкой дозы за низким уровнем цитостатических веществ. Рекомендации по подбору дозы пациентам с печеночной недостаточностью Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. Общей рекомендацией является снижение дозы на 25 % при содержании в сыворотке билирубина от 3,1 до 5мг/100мл. ,

Рекомендации по подбору дозы пациентам с почечной недостаточностью Рекомендуется снижение дозы на 50 % при скорости клубочковой фильтрации на уровне менее 10 мл / мин. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа. Дети и подростки

Дозировка - согласно принятому плану лечения; рекомендации по подбору дозы и применения препарата у детей и подростков такие же как и для взрослых пациентов. Пациенты пожилого возраста и физически ослабленные пациенты В общем, учитывая повышенную частоту случаев снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также наличие сопутствующих заболеваний и применение другой лекарственной терапии, подбор дозы для этой группы пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Циклофосфан рекомендуется вводить утром, причем больной должен выпить большое количество жидкости непосредственно во время или после введения.

Со стороны пищеварительной системы. Редко сообщалось о нарушении функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, гаммаглутамилтранспептидазы транспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина).

Облитерирующий эндофлебит печеночных вен отмечался примерно в 15-50% пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном или облучением всего тела при аллогенной трансплантации костного мозга. Но наоборот, данное осложнение отмечалось у пациентов с апластической анемией, получавших только высокие дозы Циклофосфана. Синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации и проявляется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией и портальной гипертензией. Очень редко может развиться печеночная энцефалопатия. Известными факторами риска, которые способствуют развитию у пациента облитерирующего эндофлебита печеночных вен, является наличие нарушения функции печени, терапия гепатотоксичными препаратами в сочетании с химиотерапией высокими дозами, и особенно если элементом коиндуцированной терапии является алкилирующие соединение бусульфан.

Со стороны почек и мочевыделителъной системы. После выделения в мочу метаболиты циклофосфамида вызывают изменения в мочевыделительной системе, а именно в мочевом пузыре. Геморрагический цистит, микрогематурия и макрогематурия являются наиболее распространенными дозозависимы осложнениями при лечении Циклофосфаном и требуют отмены терапии. Циститы развиваются очень часто, сначала они стерильны, но может возникнуть вторичное инфицирование. Также отмечались отек стенок мочевого пузыря, кровотечения из клеточного слоя, интерстициальные воспаления с фиброзом, а иногда - склероз мочевого пузыря. Дисфункция почек (особенно в случаях нарушения функции почек в анамнезе) является нечастой побочной реакцией при применении в высоких дозах. Лечение уромитексаном или обильное питье могут снизить частоту и тяжесть уротоксичних побочных реакций.

В отдельных случаях сообщалось о геморрагических циститах с летальным исходом. Могут отмечаться острая или хроническая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, особенно у пациентов со сниженной функцией почек в анамнезе.

Со стороны репродуктивной системы. Через анкилирующее действие циклофосфамид редко может вызвать нарушение сперматогенеза (иногда необратимое) и привести к азооспермии и / или стойкой олигоспермии. Редко отмечались нарушения овуляции. В отдельных случаях сообщалось об аменорее и снижение уровня женских половых гормонов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиотоксичность от незначительных изменений артериального давления, изменений ЭКГ, аритмии, к вторичной кардиомиопатии со сниженной функцией левого желудочка и сердечной недостаточностью, которые в отдельных случаях могут вызвать летальный исход. Клинические симптомы кардиотоксичности могут проявляться, например, в виде боли в груди и приступами стенокардии. Иногда сообщалось о желудочковой суправентрикулярной аритмии. Очень редко при терапии циклофосфаном могут развиваться фибрилляция предсердий или желудочков, а также остановка сердца. В очень редких случаях сообщалось о миокардите, перикардите и инфаркте миокарда. Кардиотоксичность особенно усиливается после применения препарата в высоких дозах (120-240 мг / кг массы тела) и / или при комбинированном его применении с другими кардиотоксическими препаратами, например, антрациклинами или пентостатином. Усиление кардиотоксичности может также возникать после предварительной радиотерапии области сердца.

Со стороны органов дыхания. Бронхоспазм, одышка или кашель, что приводит к гипоксии. Очень редко может развиться облитерирующий эндофлебит легких, иногда как осложнения фиброза легких. Очень редко сообщалось о токсическом отеке легких, легочной гипертензии, эмболии легких и плевральном выпоте. В отдельных случаях

могут развиваться пневмонит и интерстициальная пневмония, переходящие в хронический интерстициальный пневмофиброз, также сообщалось о респираторном дистресс-синдроме и респираторной недостаточности с летальным исходом. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы). Как и всегда при цитостатическом лечении, применение Циклофосфана сопровождается риском развития вторичных опухолей и их предшественников как поздних осложнений. Повышается риск развития рака мочевого тракта, а также миелодиспластических изменений, частично могущих прогрессировать в острые лейкозы. Исследования на животных показали, что угрозу рака мочевого пузыря можно значительно уменьшить путем соответствующего применения уромитексана. В редких случаях сообщалось о синдроме распада опухоли вследствие быстрой ответной реакции больших, чувствительных к химиотерапии опухолей.

Со стороны кожи и ее производных / аллергические реакции. Очаговая алопеция, что является частой побочной реакцией (может прогрессировать до полного облысения), носит, как правило, обратимый характер. Сообщалось о случаях изменения пигментации кожи ладоней, ногтей и пальцев рук, а также подошв; дерматиты, выражающиеся воспалением кожи и слизистых оболочек. Синдром еритродизестии (ощущение покалывания в ладонях и подошвах, до сильной боли). Очень редко, после радиационной терапии и последующего лечения циклофосфамидом сообщалось об общем раздражении и эритеме на облученной области (лучевой дерматит). В единичных случаях - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихорадка, шок.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ. Очень редко - СНСАГ (синдром неадекватной секреции АДГ), синдром Шварц-Барттера с гипонатриемией и задержкой выведения жидкости, а также соответствующими симптомами (спутанность сознания, судороги). В отдельных случаях сообщалось об анорексии, редко об обезвоживании и очень редко - о задержке вывода жидкости и гипонатриемии.

Со стороны органов зрения. Ухудшение зрения. Вследствие реакции повышенной чувствительности очень редко сообщалось о таких симптомах как конъюнктивит и припухлость век.

Сосудистые нарушения. Основное заболевание может вызывать определенные очень редкие осложнения, такие как тромбоэмболия и периферическая ишемия, ДВС или гемолитический уремический синдром, частота этих осложнений может возрастать при химиотерапии циклофосфамидом.

Общие расстройства. Лихорадка при лечении циклофосфаном - очень частая побочная реакция в условиях развития гиперчувствительности и нейтропении (ассоциированной с инфекцией). Астенические состояния, недомогание - частые осложнения у онкологических больных. Очень редко в результате экстравазации могут отмечаться реакции в месте введения препарата в виде эритемы, воспаления или флебита. Передозировка

Поскольку ни один специфический антидот циклофосфамида неизвестен, следует соблюдать особую осторожность при его применении. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа, поэтому при передозировке показан быстрый гемодиализ. Клиренс диализа 78 мл / мин был вычислен по концентрации циклофосфамида, не метаболизировался в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет примерно 5-11 мл / мин). Другие источники сообщают о величине 194 мл / мин. После 6:00 диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще лейкопения. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходим тщательный контроль показателей крови и состояния пациента. При развитии нейтропении следует

принять меры по профилактике инфекций, инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков. При возникновении тромбоцитопении следует обеспечить пополнение тромбоцитов. С целью предотвращения уротоксичных явлений необходимо принять меры по профилактике цистита с помощью уромитексана. Противопоказания

- Известная повышенная чувствительность к циклофосфамиду;

- Тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, которые перед этим проходили лечение цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией);

- Воспаление мочевого пузыря (цистит);

- Задержка мочеиспускания;

- Активные инфекции.

Усиливает действие суксаметония (длительное подавление активности холинэстеразы), снижает или замедляет метаболизм кокаина, усиливая и/или увеличивая продолжительность его действия, повышая риск токсичности. Циклофосфамид подавляет активность холинэстеразы, чем потенцирует действие ацетилхолина. Усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Индукторы микросомального окисления печени повышают образование алкилирующих метаболитов циклофосфосфамида, снижают период его полувыведения и усиливают его активность. Миелотоксичные лекарственные средства, в т.ч. аллопуринол, лучевая терапия вызывают усиление миелотоксического действия циклофосфосфамида. Урикозурические лекарственные средства повышают риск развития нефропатии (может

потребоваться коррекция дозы урикозурических JTC). Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфамида. Другие иммунодепрессанты (в т.ч. азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей. Одновременный прием ловастатина у пациентов при трансплантации сердца повышает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности. Одновременный прием цитарабина в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга приводит к повышению частоты развития кардиомиопатии с последующим летальным исходом.

При применении Циклофосфана и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности при работе с цитотоксическими веществами.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Во время лечения препаратом необходимо воздерживаться от занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания. Особенности применения.

Применять только по назначению и под контролем врача!

Перед началом лечения необходимо устранить возможные препятствия для вывода мочи из мочевыводящих путей, нарушение электролитного баланса, санировать возможные инфекции (циститы).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Следует ожидать серьезного угнетения функции костного мозга, особенно у пациентов, которых перед этим лечили с помощью химио- и / или радиотерапии, а также у пациентов с нарушенной функцией почек. Поэтому для всех пациентов во время лечения показан постоянный гематологический контроль с регулярным подсчетом форменных элементов крови. Подсчет лейкоцитов и тромбоцитов и определение содержания гемоглобина следует осуществлять перед каждым введением препарата, а также с определенными интервалами. В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов: при начальном лечении - с интервалом 5-7 дней, если их количество снижается до <3000 в мм³, то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ крови раз в две недели. Без крайней необходимости Циклофосфан

нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500/мкл и / или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл. В случае агранулоцитарной лихорадки и / или лейкопении необходимо профилактически назначать антибиотики и / или противогрибковые препараты. Следует регулярно анализировать мочевой остаток на содержание эритроцитов.

Со стороны иммунной системы. Пациенты с ослабленной иммунной системой, например, больные сахарным диабетом, хронической почечной или печеночной

недостаточностью также требуют особого ухода. Циклофосфан, как и другие цитостатики, следует применять с осторожностью при лечении ослабленных пациентов и пациентов пожилого возраста, а также после проведения радиотерапии.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Перед началом лечения следует обратить внимание на состояние мочевыводящей системы.

Соответствующее лечение уропротектором уромитексаном, а также прием достаточного количества жидкости может заметно снизить частоту и тяжесть влияния препарата. Важно регулярное высвобождение мочевого пузыря.

Если при лечении Циклофосфаном наблюдается появление цистита с микро-или макрогематурией, терапию препаратом следует прекратить до нормализации состояния. Пациенты с заболеваниями почек при лечении Циклофосфаном требуют тщательного ухода.

Кардиальные нарушения. Есть свидетельство усиления кардиотоксического эффекта Циклофосфана у пациентов после предварительной радиотерапии области сердца и / или сопутствующего лечения антрациклинами или пентостатином. Следует помнить о необходимости регулярных проверок электролитного состава крови, уделять особое внимание пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе.

ЖКТ. Для уменьшения частоты и тяжести таких эффектов как тошнота и рвота необходимо с целью профилактики назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать эти побочные явления, поэтому пациентам, которые получают лечение Циклофосфаном, следует рекомендовать отказаться от приема алкоголя.

Для снижения частоты появления стоматита следует уделять внимание гигиене полости рта.

Со стороны пищеварительной системы. Применять препарат для лечения пациентов с нарушением функции печени следует только после тщательной оценки в каждом конкретном случае. Такие пациенты нуждаются в тщательном уходе. Злоупотребление алкоголем может повысить риск развития печеночной дисфункции.

Расстройства репродуктивной системы /Генетические расстройства. Лечение Циклофосфаном может вызвать у мужчин и женщин генетические аномалии. Поэтому во время лечения и в течение шести месяцев после его окончания следует избегать беременности. В течение этого времени половоактивным мужчинам и женщинам необходимо применять эффективные методы контрацепции.

У мужчин лечение может повысить риск развития необратимого бесплодия, поэтому им. следует сообщить о необходимости сохранения спермы до начала лечения.

Общие расстройства /Нарушения в месте введения. Поскольку цитостатический эффект Циклофосфана оказывается после его биоактивирования, что происходит в печени, риск повреждения тканей при непреднамеренном паравенном введении раствора препарата незначителен.

У больных сахарным диабетом, необходимо регулярно проверять уровень сахара в крови для того, чтобы вовремя откорректировать противодиабетическую терапию.

В период лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможностью появления токсических эффектов при любом из перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая или химиотерапия, почечная/печеночная недостаточность.

Во время основного курса лечения необходимо контролировать 2 раза в неделю общую картину крови (особенно количество нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии), при поддерживающей терапии 1 раз в неделю, а также анализ мочи на наличие эритроцитурии, которая может предшествовать развитию геморрагического цистита. При появлении симптомов цистита с микро- или макрогематурией, а также при снижении числа лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100 тыс./мкл лечение препаратом следует прекратить.

В случае возникновения инфекций лечение должно быть прервано или должна быть снижена доза препарата.

Женщинам и мужчинам во время лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола, а также от употребления в пищу грейпфрута (в т.ч. сока).

При назначении циклофосфана в течение первых 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии, необходимо поставить в известность анестезиолога. После адреналэктомии необходимо провести коррекцию доз как глюкокортикостероидов (в качестве заместительной терапии), так и циклофосфана. Может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а также в результате неизвестного механизма.

Для профилактики геморрагического цистита рекомендуют назначение адекватного количества жидкости и уропротекторов (месна). Гематурия обычно прекращается через несколько дней после окончания лечения циклофосфаном. При тяжелых формах геморрагического цистита необходимо отменить циклофосфан.

По данным ЭКГ и ЭХО-КГ у пациентов, перенесших эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфана, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.

У девочек, в результате лечения циклофосфаном в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию. Половое влечение и потенция у мужчин не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, однако, может отмечаться олиго- или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов.

После ранее проведенного лечения препаратом возможно возникновение вторичных злокачественных опухолей, чаще всего это опухоли мочевого пузыря (обычно у

пациентов с геморрагическим циститом в анамнезе), миело- или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных или незлокачественных заболеваний при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичные опухоли развиваются через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

С особой осторожностью циклофосфан применяют у пациентов с декомпенсированными заболеваниями сердца, печени и почек; после адреналэктомии, при подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, после предшествующей химио- или лучевой терапии.

Не рекомендуется назначать циклофосфан ранее, чем через 10 дней после операции, проводившейся под наркозом.

По 200 мг во флаконы стеклянные. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку. Улаковка для стационаров: 40 флаконов с соответствующим количеством инструкций по применению в групповые коробки.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.