Инструкция по применению Цитогем (лиофилизат): описание, состав, ФТГ, МНН

Цитогем 200: Каждый флакон содержит 200 мг Гемцитабина (в виде гидрохлорида), а также вспомогательные вещества: маннитол 200.0 мг, натрия ацетат 15.0 мг, натрия гидроксид 0.6 мг, вода для инъекций q.s

Цитогем 1000: Каждый флакон содержит 1000 мг Гемцитабина (в виде гидрохлорида), а также вспомогательные вещества: маннитол 1000.0 мг, натрия ацетат 75.0 мг, натрия гидроксид 3.0 мг, вода для инъекций q.s 

Белый или почти белый порошок в виде слоя или отдельных агрегатов или легкосыпучий порошок, во флаконе, закрытом герметичной бромбутиловой пробкой и крышкой. 

Гемцитабин - пиримидиновый антиметаболит, используемый для химиотерапии солидных опухолей. Гемцитабин НС1 по химическому составу представляет собой 2г-диокси- 2г,2гдифлюороцитидина моногидрохлорид (в-изомер).

Гемцитабин выявляет специфику клеточной фазы, подавляя преимущественно процесс синтеза ДНК (S-фаза), а также блокируя клеточную прогрессию при прохождении стадии G1/S. В клетке гемцитабин метаболизируется нуклеозидными киназами до активных дифосфат- и трифосфатнуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен сочетанным воздействием дифосфат - и трифосфатнуклеозидов, приводящим к подавлению синтеза ДНК. Во- первых, гемцитабина дифосфат ингибирует активность рибонуклеозид-редуктазы, которая является катализатором реакции образования деоксинуклеозид трифосфата для синтеза ДНК. Подавление этого фермента при помощи нуклеозид дифосфата ведет к снижению концентрации деоксинуклеотидов, включая dCTP. Во-вторых, гемцитабина трифосфат конкурирует с dCTP за вхождение в состав ДНК. Снижение концентрации dCTP под действием трифосфата гемцитабина увеличивает процент включения гемцитабина в структуру ДНК (самопотенциирование). После присоединения гемцитабина к ДНК для полного формирования нити необходимо присоединение еще одного нуклеотида, после чего процесс синтеза ДНК останавливается. Эпсилон-полимераза ДНК не в состоянии удалить нуклеотид гемцитабина и восстановить рост ДНК (замаскированное приостановление роста нити ДНК). В т-лимфобластных клетках гемцитабин вызывает внутринуклеосомальную фрагментацию ДНК, что является одной из характеристик запрограммированной гибели клетки.

В экспериментах in vitro показано синергическое взаимодействие гемцитабина с цисплатином в отношении LX-1 и CALU-6 трансплантатов легкого, а также минимальная активность в отношении NCI-H460 или NCI-H520. Влияния цисплатина на накопление гемцитабина трифосфата или на разрыв двойной нити ДНК зарегистрировано не было. Гемцитабин проявлял синергизм с цисплатином в опыте с трансплантацией легких крыс Льюиса. Введение гемцитабина за 4 часа до введения цисплатина показало наилучшие результаты. 

Фармакокинетика темцитабина представляет линейную функцию. После внутривенного введения препарата гемцитабин быстро распределяется по всему телу, незначительно связываясь с белками плазмы. Он обладает низким объемом распространения: 15.6 л/м² у мужчин и 11.3 л/м² у женщин. Элиминация препарата из плазмы после внутривенной инфузии в дозе <2500 мг/м² в течение < 70 минут происходит очень быстро, с периодом полувыведения 11- 26 мин. При введении больших доз, 2500-3600 мг/м² за 3.6-4.3 часа период полувыведения гемцитабина составляет 18.5-57.1 мин. Стабильная концентрация в плазме прямо пропорциональна вводимой дозе и достигается в течение 30 минут, согласуясь с периодом полувыведения. Элиминация гемцитабина в организме происходит преимущественно путем метаболизма в печени и других тканях. Большая часть метаболитов (92-98%) выводится мочой, и только следы метаболитов (<5%) обнаруживаются в фекалиях. Малая часть препарата выводится в неизмененном виде. Среднее время клиренса препарата у женщин равно 46 л/ч/м и у мужчин — 67л/ч/м. Почечный клиренс гемцитабина составляет менее 10% от общего клиренса и связан с метаболизмом препарата в тканях.

Основным продуктом метаболизма гемцитабина является неактивный дезаминированный продукт, 2-диокси-2,2-дифлюороуридин, максимальная концентрация которого в плазме наблюдается через 30 минут после введения препарата. Средний объем распределения неактивных продуктов метаболизма равен 159 л/м2 и является индикатором полноценного распределения по тканям. Процесс элиминации метаболитов из плазмы имеет два этапа, с конечной элиминацией с периодом полураспада равным 14 часам. Метаболит выводится из организма мочой, поэтому может накапливаться при нарушении функции почек.

Исследования на животных показали, что гемцитабин может проникать через плаценту и накапливаться в тканях зародыша. Гемцитабин выделяется с молоком у крыс во время лактации. 

Установленная гиперчувствительность к гемцитабину и другим неактивным компонентам препарата, беременность, кормление грудью. 

Достаточные данные об использовании гемцитабина у беременных женщин отсутствуют. Опыты на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность гемцитабина. Исходя из этих данных, а также из информации о механизме действия препарата, гемцитабин не должен использоваться у беременных женщин без четкого диагноза. Женщины должны быть проинформированы о необходимости воздерживаться от беременности во время терапии и о необходимости немедленно информировать лечащего врача в случае наступления беременности.

Не известно, выделяется ли гемцитабин с грудным молоком у женщин, а также его влияние на грудных детей. В связи с этим следует прекратить грудное вскармливание при необходимости терапии гемцитабином. 

трехнедельного курса.

Мониторинг токсических реакций и коррекция дозы.

Коррекция дозы на основании негематологических признаков интоксикации:

Перед началом и периодически во время лечения должна проводиться оценка функциональных показателей печени и почек для выявления негематологических признаков интоксикации, с последующей коррекцией дозы в новом цикле или в течение текущего цикла в зависимости от их степени выраженности.. В целом, при развитии выраженной (3-4 стадии) негематологической интоксикации, за исключением тошноты или рвоты, необходимо приостановить курс терапии или уменьшить дозировку на основании клинической оценки состояния лечащим врачом.

При комбинированной терапии с цисплатином, карбоплатином или паклитакселом коррекцию их дозы следует производить на основании инструкции по применению соответствующего препарата.

Коррекция дозы на основании гематологических признаков интоксикации

Начало цикла: при использовании препарата по любому из показаний перед каждым введением препарата следует определить число тромбоцитов и гранулоцитов. Начало цикла герапии возможно только при абсолютном числе гранулоцитов не менее 1,500 х 10⁶/л и тромбоцитов не менее 100,000 х 10⁶/л.

При последующих циклах: доза гемцитабина должна быть уменьшена до 75% от начальной дозы цикла в следующих случаях:

• Абсолютное число гранулоцитов менее 500 х 10⁶/л в течение более чем 5 дней.

• Абсолютное число гранулоцитов менее 100 х 10⁶/л в течение более чем 3 дней.

• Фебрильная нейтропения

• Число тромбоцитов менее 25,000 х 10⁶/л

• Задержка начала цикла более чем на 1 неделю в связи с интоксикацией.

ПРАВИЛА ВВЕДЕНИЯ

Перед использованием гемцитабин растворяется в 0.9% растворе хлорида натрия, для чего во флакон, содержащий 200 мг препарата, добавляют 5 мл 0.9% раствора хлорида натрия и 25 мл 0.9% раствора хлорида натрия во флакон, содержащий 1000 мг препарата. В результате разведения доза препарата во флаконе составит 200мг или 1000 мг. Препарат может вводиться в вышеописанном виде или может быть разведен 0.9% раствором хлорида натрия до концентрации не ниже 0.1 мг/мл. Концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. При более высокой концентрации возможно неполное растворение препарата.

Перед введением раствор необходимо проверить визуально на. наличие частиц и изменение цвета. Если в растворе присутствуют частицы либо он изменил цвет, раствор вводить нельзя. Хотя раствор гемцитабина не изменяет своих свойств в течение 24 часов при температуре 20- 25°С, рекомендуется готовить раствор непосредственно перед введением. Оставшаяся после введения порция раствора не может быть использована повторно. Раствор гемцитабина нельзя замораживать, так как это может привести к кристаллизации препарата.

Совместимость гемцитабина с другими препаратами не изучена. Другие препараты и растворители не должны смешиваться с Гемцитабином. Не зафиксировано взаимодействия препарата с полихлорвиниловыми пакетами и устройствами для в/в инфузий.

Введение препарата в течение более чем 60 минут и увеличение частоты приема ведет к выраженной интоксикации.

Закрытые флаконы с гемцитабином могут храниться в течение 2 лет при комнатной температуре от20°С до 25°С.

Необходимо соблюдать правила хранения и обращения с цитотоксическими препаратами. Обязательно наличие защитных перчаток и халата, желательно использовать маску и защитные очки. При попадании раствора на кожу или слизистую, необходимо немедленно промыть кожу водой с мылом, а слизистую тщательно прополоскать водой. При попадании раствора в глаза следует немедленно смыть его большим количеством воды, так как препарат может вызывать сильное раздражение. 

Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами при использовании гемцитабина были: тошнота с или без рвоты, увеличение уровня трансаминаз (AJIT/ACT) и щелочной фосфотазы, которые отмечались примерно у 60% пациентов; протеинурия и гематурия (отмечались у 50% пациентов), диспноэ (10-40% пациентов, чаще у пациентов с раком легких), аллергические кожные высыпания (25% пациентов) которые могли сопровождаться зудом (10% пациентов).

Частота и тяжесть побочных реакций зависели от дозы, скорости введения и интервала между дозами. Также отмечались ограничивающие дозу реакции в виде снижения числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Представленные в таблице ниже побочные эффекты классифицированы по частоте как очень частые (1/10), частые ( 1/100 - <1/10), нечастые (1/1,000 - <1/100), редкие (1/10,000 - <1/1,000), очень редкие (<1/10,000). 

Специфический антидот к гемцитабину неизвестен. При разовых назначениях гемцитабина в дозе 5.7 г/м² в виде 30 минутных инфузий на протяжении 2 недель проявления токсичности носили невыраженный характер. Миелосупрессия, парестезии и выраженные кожные высыпания были основными проявлениями токсичности. При передозировке пациенты нуждаются в мониторинге состава крови и при необходимости в поддерживающей терапии 

Специальных исследований совместимости Гемцитабина с другими препаратами не проводилось. Никаких нежелательных взаимодействий с другими препаратами зафиксировано не было.

Радиотерапия:

Совместное либо последовательное (с 7-дневным интервалом) использование: может приводить к различным реакциям, которые зависят от большого числа факторов, в том числе дозы и частоты ведения гемцитабина, дозы и техники облучения, целевого органа и объема.

■Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В единичном исследовании, в котором гемцитабин в дозе 1 ООО мг/м2 назначался совместно в течение 6 недель с облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легких, наблюдались выраженные признаки токсичности в виде тяжелого и потенциально опасного для жизни мукозита, в особенности эзофагита и пневмонита особенно у пациентов, получавших большие объемы радиотерапии (медианный объем терапии 4,795 см ³ ). Последующие исследования позволили предположить, что возможно использование низких доз гемцитабина и радиотерапии с предсказуемой токсичностью, например в исследовании фазы II у пациентов с немелкоклеточным раком легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр сочеталось с назначением гемцитабина (600 мг/м² 4 курса) и цисплатина (80 мг/м² , дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного использования гемцитабина и лучевой терапии для всех типов опухолей пока не определен.

Непоследовательное (интервал более 7 дней) использование: анализ имеющихся данных не показал никаких признаков усиления токсичности при назначении гемцитабина и лучевой терапии более чем с 7 дневным интервалом. Можно предполагать, что терапия гемцитабином может быть начата после разрешения острых эффектов лучевой терапии или спустя как минимум 7 дней после ее проведения.

Другие взаимодействия:

Не рекомендуется вакцинировать пациентов получающих-гемцитабин живыми аттенуированными вакцинами. 

Гематологическая токсичность:

Гемцитабин может угнетать функцию костного мозга, что приводит к лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

При использовании гемцитабина перед каждой дозой следует контролировать число тромбоцитов, гранулоцитов и лейкоцитов, после чего доза препарата должна быть скорректирована в зависимости от полученных результатов (см раздел ДОЗИРОВАНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ). Однако в большинстве случаев миелосупрессия носит кратковременный характер и обычно не требует уменьшения дозы препарата или его отмены.

Число форменных элементов крови может снижаться еще в течение некоторого времени после отмены препарата. Следует с осторожностью использовать препарат у пациентов, уже имеющих нарушения гемопоэза. Как и для других цитотоксических препаратов, следует учитывать риск кумуляции миелосупрессивного действия при совместном использовании гемцитабина с другими противоопухолевыми средствами.

Печеночная недостаточность:

Использование гемцитабина у пациентов с метастазами в печень или предшествовавшим гепатитом, циррозом различной этиологии может приводить к усилению симптомов печеночной недостаточности, в связи с чем рекомендован периодический контроль лабораторных показателей функции печени и почек перед началом и в ходе терапии.

Следует с осторожностью использовать гемцитабин у пациентов с нарушениями функций печени и/или почек, так как проведенные клинические исследования не дают достаточной информации о подборе дозы препарата у данной категории пациентов.

Сопутствующая радиотерапия:

См раздел ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Вакцинация живыми вакцинами:

Не рекомендуется вакцинировать пациентов получающих гемцитабин живыми аттенуированными

вакцинами.

Сердечно-сосудистая система:

В связи с риском возникновения сердечно-сосудистых нарушений следует с осторожностью использовать гемцитабин у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе. Органы дыхания:

Нарушения со стороны органов дыхания, иногда тяжелые (такие как отек легких, интерстициальная пневмония или распираторный дистресс-синдром взрослых) отмечались во время применения гемцитабина. Этиология данных нарушений не ясна. При их возникновении следует рассмотреть вопрос о прекращении использования гемцитабина.

Почки и система мочевыведения:

Клинические данные демонстрируют, что гемолитико-уремический синдром редко отмечается на фоне применения гемцитабина. Следует прекратить использование препарата при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как снижение уровня гемоглобина в сочетании с тромбоцитопенией, повышением билирубина, креатинина, азота мочевины крови, ЛДГ. Прекращение терапии не всегда приводит к разрешению симптомов почечной недостаточности, в связи с чем может потребоваться проведение диализа.

Влияние на фертильность:

В исследованиях на животных гемцитобин приводил к снижению сперматогенеза у мышей. В связи с -этим мужчинам, получающим гемцитабин рекомендовано воздерживаться от зачатия ребенка в течение как минимум 6 месяцев после окончания курса терапии и принять во внимание возможную необходимость криоконсервации спермы в связи с риском развития бесплодия. Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Исследования влияния гемцитабина на способность к управлению автомобилем и другими механизмами не проводились, однако сообщалось о умеренной сонливости на фоне терапии гмцитабином, особенно в сочетании с алкоголем. Пациентам следует воздерживаться от всех видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания.

Использование у детей.

Достоверная информация по использованию гемцитабина в педиатрии отсутствует, поэтому использование у детей противопоказано.

Зависимость эффекта от возраста и пола.

Период полураспада гемцитабина не зависит от возрастных и половых признаков. Клиренс зависит от возрастных и половых различий. Он снижен у женщин и пожилых людей, что приводит к более высокой концентрации гемцитабина при введении любых доз. В целом, в исследованиях Гемцитабина побочные эффекты были схожими у мужчин и женщин, однако у женщин, особенно пожилых, было бы предпочтительно не проводить повторные курсы лечения и придерживаться уровня 3/4 нейтропении и тромбоцитопении.

Использование у возрастных пациентов.

Цитогем 200 Флакон, содержащий 200 мг Гемцитабина, упакованный в картонную коробку с инструкцией по применению.

Цитогем 1000 Флакон, содержащий 1000 мг Гемцитабина, упакованный в картонную коробку с инструкцией по применению. 

Отпускается по рецепту врача!