Инструкция по применению Декапептил депо (порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

Порошок

Один шприц содержит:

действующее вещество: трипторелина ацетат 4,12 мг (эквивалентно трипторелину (основание) 3,75 мг);

вспомогательные вещества: молочной и гликолевой кислот сополимер 156 мг, пропиленгликоля дикаприлокапрат 12 мг.

Растворитель

Один шприц содержит:

полисорбат 80 10,4 мг, декстран 70 104 мг, натрия хлорид 8,11 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат 1,62 мг, 1 Н раствор натрия гидроксида 0,0066 мл, вода для инъекций 916,21 мг.

Порошок: порошок или пористая масса от белого до светло-желтого цвета без запаха. Растворитель: бесцветная или светло-желтого цвета жидкость с характерным запахом полисорбата 80.

Восстановленная суспензия: гомогенная суспензия от молочно-белого до светло-желтого цвета с характерным запахом полисорбата 80.

Противоопухолевое средство – гонадотропин-рилизинг гормона аналог

Код ATX: L02AE04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество препарата Декапептил депо – трипторелин – синтетический декапептидный аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), синтезируемого в гипоталамусе. Трипторелин обладает более длительным действием, чем ГнРГ. Его действие осуществляется в два этапа. Сразу после введения трипторелин вызывает повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови, что приводит к кратковременному повышению концентрации половых гормонов – тестостерона у мужчин и эстрогенов у женщин. Продолжительная стимуляция гипофиза (в случае постоянной концентрации трипторелина в крови) приводит к блокаде гонадотропной функции, результатом чего является снижение концентрации половых гормонов в крови до посткастрационного или менопаузального уровня и подавление функции яичек и яичников.

Концентрация дегидроэпиандростерона в плазме крови остается неизменной. Это приводит к снижению роста тестостерон-чувствительных опухолей предстательной железы, к уменьшению очагов эндометриоза и эстрогензависимых миом матки. При миоме матки максимальный эффект от лечения наблюдается у женщин с анемией (гемоглобин ≤ 8 г/дл). У детей с преждевременным половым созреванием применение трипторелина подавляет секрецию гонадотропинов и, соответственно, половых гормонов до уровня препубертатного периода. Это замедляет процесс полового созревания и позволяет дать прогноз предполагаемому росту пациента во взрослом возрасте.

Ингибирование трипторелином гонадотропной функции гипофиза предупреждает повышение концентрации ЛГ, вследствие чего не происходит преждевременная овуляция и/или лютеинизация фолликула. В результате применения агонистов ГнРГ снижается частота прерывания цикла экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), что позволяет повысить частоту наступления беременности при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После внутримышечного введения препарата Декапептил депо концентрация трипторелина в плазме крови определяется его медленным контролируемым высвобождением из полимера гликолевой и молочной кислот.

В первые часы после внутримышечного или подкожного введения препарата Декапептил депо регистрируется максимальная концентрация трипторелина в плазме крови. Затем концентрация трипторелина заметно снижается в течение 24 ч. На 4-й день после инъекции концентрация трипторелина в крови достигает второго максимума, вслед за которым концентрация снижается в биэкспоненциальном порядке до неопределяемых значений в течение 44 дней. После подкожного введения снижение концентрации трипторелина в крови происходит медленнее, продолжительность снижения концентрации до неопределяемых значений составляет 65 дней.

В повторных шестимесячных курсах лечения с интервалом в 28 дней инъекции препарата Декапептил депо не приводят к повышению его концентрации в крови. При внутримышечном и подкожном введении концентрация трипторелина в крови накануне очередной инъекции снижалась примерно до 100 пг/мл.

У мужчин постоянная биологическая доступность трипторелина из депо после внутримышечного введения составляет 38,3 % в первые 13 дней. Далее высвобождение препарата становится линейным со средним ежедневным значением – 0,92 % от введенной дозы. Биодоступность препарата после подкожного введения составляет 69 % по сравнению с внутримышечным введением.

Метаболизм и выведение

Предполагается, что метаболизм в месте инъекции осуществляется макрофагами.

В гипофизе трипторелин инактивируется N-концевым расщеплением с помощью фермента пироглутамилпептидазы и нейтральной эндопептидазы. В печени и почках трипторелин распадается до биологически неактивных пептидов и аминокислот.

У женщин после 27 дней исследования в среднем определяется 35,7 % от первоначально введенной дозы, при этом 25,5 % дозы высвобождается в первые 13 дней с последующим линейным высвобождением в среднем, по 0,73 % от введенной дозы ежедневно.

Период полувыведения трипторелина из плазмы крови – 18,7 мин, при этом для природного ГнРГ этот показатель составляет 7,7 мин. Клиренс трипторелина (503 мл/мин) в 3 раза медленнее, чем у природного ГнРГ (1766 мл/мин), и состоит из двух компонентов – быстрого и медленного выведения.

Через 40 минут после введения трипторелина в дозе 100 мкг 3–14 % от введенной дозы в неизмененном виде выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста

При применении препарата у пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не" требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

При применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Было установлено, что у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью возможна кумуляция незначительного количества трипторелина в организме и увеличение периода его полувыведения.

У женщин:

симптоматический эндометриоз, подтвержденный методом лапароскопии при отсутствии показаний к оперативному лечению;

фибромиома матки (перед оперативным вмешательством, с целью уменьшения кровотечения и болевого синдрома);

лечение бесплодия с использованием ВРТ (ЭКО).

У мужчин:

гормонозависимая прогрессирующая карцинома предстательной железы.

У детей:

преждевременное половое созревание центрального генеза (девочки до 9 лет, мальчики до 10 лет).

повышенная чувствительность к трипторелину, любым другим вспомогательным веществам препарата и растворителя;

повышенная чувствительность к ГнРГ или его аналогам;

детский возраст до 18 лет (за исключением показания к применению при преждевременном половом созревании).

У женщин:

беременность и период грудного вскармливания.

У мужчин:

гормононезависимая карцинома предстательной железы.

У детей:

подростковый возраст (у мальчиков старше 13 лет, у девочек старше 12 лет).

С осторожностью

Остеопороз или высокий риск его развития; почечная и печеночная недостаточность; у женщин при выполнении программы ВРТ – синдром поликистозных яичников (СПКЯ); у мужчин с наличием в анамнезе эпизодов удлинения интервала QT или соответствующими факторами риска, а также у мужчин, получающих лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Препарат противопоказан к применению при беременности.

Перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. При применении трипторелина рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции до наступления менструации. При наступлении беременности во время лечения терапию трипторелином необходимо прекратить.

Связь применения трипторелина и развития аномалий ооцитов или плода при беременности не установлена.

Данные о влиянии трипторелина на повышение риска возникновения внутриутробных пороков развития при беременности ограничены. В ходе доклинических исследований была выявлена репродуктивная токсичность. На основании данных о фармакологическом действии трипторелина нельзя исключить возможность неблагоприятного воздействия трипторелина на течение беременности и развитие плода.

Период грудного вскармливания

Сведения о проникновении трипторелина в грудное молоко отсутствуют. В связи с потенциальным развитием нежелательных реакций у детей, рекомендуется прекратить грудное вскармливание до начала лечения и до окончания лечения.

Лечение препаратом Декапептил депо требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования для контроля эффективности лечения.

Лечение детей трипторелином должно проводиться под наблюдением педиатра-эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза.

Восстановленную суспензию необходимо вводить немедленно после разведения.

Препарат Декапептил депо вводится подкожно (в область живота, бедра или ягодицы) или глубоко внутримышечно 1 раз в 4 недели. Место введения препарата при каждой инъекции следует менять.

Эндометриоз и фибромиома матки: по 3,75 мг препарата 1 раз в 4 недели, лечение начинают в первые 5 дней менструального цикла. Длительность лечения зависит от начальной степени тяжести и клинической картины эндометриоза или от начального размера миомы матки (определяется с помощью УЗИ). Длительность лечения не должна превышать 6 месяцев.

ВРТ (ЭКО): по 3,75 мг препарата 1 раз на 2-й или 3-й или 22-й дни менструального цикла.

Гормонозависимая карцинома предстательной железы: по 3,75 мг препарата 1 раз в 4 недели. Для длительного снижения концентрации тестостерона рекомендуется проводить 4-недельный курс лечения.

Преждевременное половое созревание центрального генеза: в первый месяц терапии однократно в 1-й, 14-й и 28-й день. Затем 1 раз в 4 недели, при недостаточной эффективности лечения – 1 раз в 3 недели. Доза подбирается индивидуально с учетом массы тела:

Лечение следует продолжать до наступления возраста 13 лет у мальчиков и 12 лет у девочек. Прекращение лечения осуществляется только после консультации с лечащим врачом.

Приготовление раствора:

достать упаковку препарата Декапептил депо из холодильника;

снять колпачок со шприца с порошком;

вскрыть упаковку соединительного элемента не извлекая его;

навинтить шприц с порошком на соединительный элемент и извлечь из упаковки;

навинтить шприц с растворителем на свободный край соединительного элемента. Шприц должен быть плотно соединен с соединительным элементом.

Рис. 1. Подготовка инъекции

Рис. 2. Смешивание

перегнать растворитель в шприц с порошком и затем перегнать смесь в обратном направлении.

Рис. 3. Перегонять не менее 10 раз

смесь следует осторожно перегонять между двумя шприцами до образования гомогенной молокообразной суспензии. Не следует выполнять первые 2–3 перегона до полного перемещения жидкости из одного шприца в другой.

При приготовлении суспензии может наблюдаться пенообразование. Перед введением препарата необходимо растворить или удалить пену из шприца.

Введение восстановленной суспензии

Ниже представлены сведения о нежелательных реакциях, возникших у пациентов в ходе клинических исследований и при пострегистрационном применении. Вследствие снижения концентрации половых гормонов пациенты сообщали о следующих нежелательных реакциях: «приливы» (у 30 % мужчин и 75–100 % женщин), импотенция и снижение либидо (30–40 % мужчин), маточное кровотечение, повышенное потоотделение, сухость слизистой влагалища, боли при половом акте, снижение либидо, головная боль, эмоциональная лабильность (> 10 % женщин).

В начале лечения бесплодия применение трипторелина в сочетании с гонадотропинами может привести к развитию синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). При этом может наблюдаться увеличение размера яичников, одышка, боль в животе. В начале лечения могут возникать кровотечения – меноррагия и метроррагия. Сообщалось о частых случаях (1 %) развития кист яичников на начальном этапе лечения трипторелином.

В связи с первоначальным кратковременным повышением концентрации тестостерона может наблюдаться ухудшение состояния пациентов, проявляющееся в непроходимости мочевыводящих путей, метастазоподобных болях в костях, компрессии спинного мозга, мышечной слабости, отеках ног. В некоторых случаях непроходимость мочевыводящих путей приводит к почечной недостаточности. Может наблюдаться компрессия нервов, проявляющаяся в форме астении или парестезии нижних конечностей.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности нежелательных реакций отсутствуют).

Мужчины

Женщины

Дети

* Сообщалось о нескольких случаях эпифизеолиза головки бедра при применении трипторелина у детей.

Сообщалось о случаях увеличения аденомы гипофиза при лечении агонистами ГнРГ, однако связь этих случаев с применением трипторелина не установлена.

Случаи передозировки при приеме препарата Декапептил депо не описаны. При возникновении необходимо проводить симптоматическое лечение.

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

Следует назначать препарат Декапептил депо с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные средства, влияющие на секрецию гонадотропинов. При одновременном применении рекомендуется контролировать содержание гормонов у пациентов.

Поскольку проведение антиандрогенной терапии может вызвать удлинение интервала QT, следует с осторожностью применять трипторелин с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, или с лекарственными препаратами, индуцирующими развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид), или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и прочие препараты с указанным действием.

Невозможно исключить возможность взаимодействия трипторелина с лекарственными препаратами, усиливающими высвобождение гистамина.

Особые указания

Общие

Применение агонистов ГнРГ может приводить к снижению минеральной плотности костей (МПК). У мужчин применение бисфосфонатов в комбинации с агонистами ГнРГ уменьшает потерю МПК.

С особой осторожностью следует применять препарат для лечения пациентов с дополнительными факторами риска развития остеопороза (например, хронический алкоголизм; курение; длительная терапия препаратами, снижающими МПК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды; остеопороз в семейном анамнезе; нарушения питания).

В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может выявить наличие ранее не диагностированной гонадотропиномы (гонадотропин-секретирующая аденома гипофиза). У таких пациентов может развиваться кровоизлияние в гипофиз, характеризующееся внезапной головной болью, рвотой, нарушением зрения и офтальмоплегией.

У пациентов, получающих терапию агонистами ГнРГ, такими как трипторелин, наблюдается повышенный риск развития депрессивных состояний (которые могут быть тяжелыми). Пациенты должны быть проинформированы, и при необходимости должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты с диагностированными депрессивными состояниями должны находиться под медицинским наблюдением во время терапии трипторелином.

Сообщалось об аллергических и анафилактических реакциях у взрослых и детей. К ним относятся реакции в месте введения, а также системные проявления. Определить патогенез не представлялось возможным. Большую частоту имели случаи аллергических реакций у детей.

Применение трипторелина в терапевтических дозах вызывает угнетение гипофизарно-гонадной системы. Нормальное функционирование обычно восстанавливается после окончания лечения. Таким образом, диагностические тесты гипофизарно-гонадной функции во время и после завершения лечения агонистами ГнРГ могут не отражать полную клиническую картину.

Препарат Декапептил депо содержит натрий (менее 1 ммоль (23 мг) на дозу).

Дети

Биологический возраст детей при начале лечения преждевременного полового созревания центрального генеза должен составлять до 9 лет у девочек и до 10 лет у мальчиков.

У девочек в течение первого месяца лечения начальная стимуляция яичников с последующим выбросом эстрогена, в ответ на введение препарата, может привести к вагинальному кровотечению легкой или средней степени.

Через некоторое время после завершения терапии начинается половое созревание. Данные о потенциальной фертильности ограничены. У большинства девочек менархе наступает в среднем через 1 год после завершения лечения, и, как правило, менструальный цикл регулярный.

Во время лечения преждевременного полового созревания центрального генеза агонистами ГнРГ может снижаться МПК. Однако после прекращения лечения происходит дальнейшее накопление костной массы, а на максимальную костную массу в позднем пубертатном периоде лечение не влияет.

После прекращения лечения агонистами ГнРГ может развиваться эпифизеолиз головки бедра. Существует мнение, что низкая концентрация эстрогенов при лечении агонистами ГнРГ оказывает влияние на эпифизарную пластинку и вызывает ее истончение. Ускорение роста после завершения лечения приводит к уменьшению силы среза, необходимой для смещения эпифиза.

Перед лечением детей с прогрессирующими опухолями мозга в каждом отдельном случае следует осуществлять тщательную оценку потенциальных рисков и ожидаемой пользы.

Необходимо заранее исключить ложное преждевременное половое созревание (наличие опухоли половых органов или надпочечников, гиперплазии) и гонадотропин-независимое преждевременное половое созревание (интоксикация яичек, наследственная гиперплазия клеток Лейдига).

Женщины

Потеря МПК

Применение агонистов ГнРГ в течение 6-месячного курса лечения может вызывать снижение МПК в среднем на 1 % в месяц. Снижение МПК на каждые 10 % увеличивает риск возникновения переломов в 2–3 раза. Восстановление костной массы происходит в течение 6–9 месяцев после прекращения лечения.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у большинства женщин восстановление костной массы происходит после прекращения лечения.

Отсутствуют данные о пациентах с тяжелым остеопорозом или с высоким фактором риска развития остеопороза (например, хронический алкоголизм, курение, длительная терапия препаратами, снижающими МПК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды, остеопороз в семейном анамнезе, нарушения питания, например, нервная анорексия). Поскольку у таких пациентов уменьшение МПК может быть опасным, решение о лечении трипторели