Инструкция по применению Дификлир (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав на 1 таблетку

Активное вещество: фидаксомицин – 200 мг

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза – 76,7 мг; прежелатинизированный крахмал – 40,0 мг; гидроксипропилцеллюлоза – 16,0 мг; бутилированный гидрокситолуол – 0,3 мг; натрия крахмал гликолят – 14,0 мг; магния стеарат – 3,0 мг; оболочка Опадрай® II Белый 85G18490 – 10 мг, состоит из: поливиниловый спирт (44,000 %), титана диоксид (20,150 %), тальк (20,000 %), Макрогол(12,350 %), лецитин (соевый) (3,500 %).

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «FDX» на одной стороне и «200» – на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства, антибиотики

Код АТХ: А07АА12

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фидаксомицин является антибиотиком, принадлежащим к классу макроциклических антибактериальных препаратов.

Фидаксомицин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез РНК, осуществляемый РНК-полимеразой бактерий. Он препятствует действию РНК-полимеразы в области, отличной от области действия рифамицинов. Подавление действия РНК-полимеразы клостридий происходит при концентрации в 20 раз ниже той, что необходима для подавления действия фермента E.coli (1 мкМ по сравнению с 20 мкМ), что отчасти объясняет выраженную специфичность действия фидаксомицина. Фидаксомицин ингибирует спорообразование С. difficile in vitro.

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что для фидаксомицина характерен времязависимый бактерицидный эффект, и указывают, что время, в течение которого концентрация превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК), может быть наилучшим прогностическим параметром клинической эффективности.

Фидаксомицин является лекарственным препаратом местного действия, который не может быть использован для лечения системных инфекций. Поэтому установление клинического пограничного значения неактуально. Эпидемиологическая точка отсечения для фидаксомицина и С. difficile, отделяющая популяцию дикого типа от штаммов с приобретенной устойчивостью, составляет ≥ 1,0 мг/л.

Спектр противомикробного действия

Фидаксомицин является противомикробным лекарственным препаратом узкого спектра действия, с бактерицидным эффектом в отношении С. difficile.

МПК90 фидаксомицина в отношении С. difficile составляет 0,25 мг/л, а в отношении его основного метаболита, OP-1118, – 8 мг/л. Грамотрицательные организмы не чувствительны к фидаксомицину.

Влияние на кишечную флору

В ходе исследований было показано, что терапия фидаксомицином не оказывает влияния на концентрации бактероидов и других основных компонентов микробиоты в кале пациентов с инфекцией, вызванной Clostridium difficile.

Механизм развития устойчивости

Агенты передачи устойчивости к фидаксомицину неизвестны. Также не было выявлено перекрестной устойчивости с любым другим классом антибиотиков, включая β-лактамные антибиотики, макролиды, метронидазол, хинолоны, рифампицин и ванкомицин. Снижение чувствительности к фидаксомицину ассоциировано со специфическими мутациями РНК-полимеразы.

Клиническая эффективность

В клинических исследованиях частота повторного возникновения заболевания в течение 30 дней после окончания терапии рассматривалась в качестве вторичной конечной точки. Частота повторного возникновения заболевания (включая рецидивы) была значимо ниже при терапии фидаксомицином (14,1 % по сравнению с 26,0 % при 95 % ДИ (доверительном интервале) [-16,8 %; -6,8 %]).

Тем не менее дизайн данных исследований не позволил доказать предотвращение инфицирования новым штаммом.

Фармакокинетика

Всасывание

Данные по биодоступности у людей отсутствуют. У здоровых взрослых добровольцев Cмакс после приема 200 мг фидаксомицина составляет примерно 9,88 нг/мл, а AUC0–t – 69,5 нг-час/мл, при этом Tмакс составляет 1,75 часа. У пациентов с инфекцией С. difficile средние значения максимальных концентраций фидаксомицина и его основного метаболита – OP-1118 – в плазме крови в 2 – 6 раз превышают концентрации у взрослых здоровых добровольцев. После приема 200 мг фидаксомицина каждые 12 часов в течение 10 дней отмечалось крайне незначительное накопление фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови.

Cмакс фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови была на 22 % и 33 % ниже после одновременного приема с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, соответственно, однако показатели AUC0–t были сопоставимы.

Фидаксомицин и метаболит OP-1118 являются субстратами для P-gp.

Распределение

Объем распределения у людей неизвестен в связи с ограниченным всасыванием фидаксомицина.

Метаболизм

В связи с низким уровнем системной абсорбции фидаксомицина развернутый анализ метаболитов в плазме крови не проводился. Основной метаболит, OP-1118, образуется в результате гидролиза эфира изомасляной кислоты. Исследования метаболизма in vitro продемонстрировали, что образование OP-1118 не зависит от ферментов системы цитохрома P450. Данный метаболит также обладает противомикробным действием.

Фидаксомицин не активирует и не ингибирует ферменты цитохрома P450 in vitro.

Выведение

После однократного приема 200 мг фидаксомицина наибольшая часть дозы (более 92 %) выводилась с калом в виде фидаксомицина или его метаболита OP-1118 (66 %). Основные пути выведения фидаксомицина из системного кровотока не описаны. Фидаксомицин незначительно выводится с мочой (< 1 %). В моче людей OP-1118 обнаруживался в очень низких концентрациях, фидаксомицин в моче не выявлялся.

Период полувыведения фидаксомицина составляет примерно 8–10 часов.

Особые популяции

Люди пожилого возраста

В плазме крови у пожилых людей (возраст ≥ 65 лет) отмечаются более высокие концентрации фидаксомицина. Концентрации фидаксомицина и OP-1118 были примерно в 2 раза выше у пациентов ≥ 65 лет по сравнению с пациентами < 65 лет.

Данное различие не считается клинически значимым.

Воспалительные заболевания кишечника

Данные открытого неконтролируемого клинического исследования у пациентов с инфекцией Clostridium difficile и сопутствующего воспалительного заболевания кишечника указывают на отсутствие существенных различий концентрации фидаксомицина или его главного метаболита OP-1118 у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в сравнении с пациентами с нормальной функцией кишечника в других исследованиях. Максимальная концентрация фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови у пациентов с инфекцией Clostridium difficile с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника была одинаковой по сравнению с концентрацией у пациентов, не имевших воспалительных заболеваний кишечника.

Печеночная недостаточность

Ограниченное число данных, полученных в исследованиях 3 фазы у пациентов с хроническим заболеванием печени (циррозом) в анамнезе, показало, что средние концентрации фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови могут быть, соответственно, примерно в 2 раза и 3 раза выше, чем у пациентов, не страдающих циррозом.

Почечная недостаточность

Ограниченное число данных указывает на отсутствие существенного различия концентрации фидаксомицина или OP-1118 в плазме крови у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).

Пол, масса тела и раса

Ограниченное число данных указывает на отсутствие влияния факторов пола, массы тела и расы на концентрацию фидаксомицина или OP-1118 в плазме крови.

Доклинические данные по безопасности

Согласно доклиническим данным, применение препарата не представляет угрозы для человека, что подтверждают стандартные исследования фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и репродуктивной токсичности.

У крыс, получавших фидаксомицин в дозе до 6,3 мг/кг/день (внутривенно), не наблюдалось статистически значимых изменений показателей репродуктивной функции.

Лечение инфекций у взрослых, вызванных Clostridium difficile, также известных как С. difficile ассоциированная диарея.

Гиперчувствительность к фидаксомицину и другим компонентам препарата.

Детский возраст.

Для приема внутрь.

Можно принимать одновременно или независимо от приема пищи.

Взрослые и пожилые люди (в возрасте ≥ 65 лет)

Рекомендуемая доза составляет 200 мг (одна таблетка) 2 раза в день (каждые 12 часов) в течение 10 дней.

Почечная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению у данной группы пациентов, Дификлир должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению в данной группе пациентов, Дификлир должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

К наиболее распространенным нежелательным реакциями, связанным с лечением, относились рвота, тошнота и запор.

В таблице 1 приводятся нежелательные реакции, связанные с применением фидаксомицина два раза в день для терапии инфекции, вызванной С. difficile, и о которых сообщено у как минимум двух пациентов. Нежелательные реакции представлены по классу системы органов.

Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 и < 1/10); нечастые (≥ 1000 и  <1/100); редкие (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). В пределах указанной частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 1. Резюме нежелательных реакций по классу системы органов MedDRA

Случаев острой передозировки отмечено не было. Однако нельзя исключать возможность неблагоприятных реакций. Рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение.

Фидаксомицин является субстратом для P-гликопротеина и может быть слабым или умеренным ингибитором последнего в кишечнике.

Совместное введение однократных доз ингибитора P-гликопротеина циклоспорина A и препарата Дификлир у здоровых добровольцев приводило к повышению значений Cмакс и AUC (Area Under the Curve – площади под фармакокинетической кривой) фидаксомицина в 4 раза и 2 раза соответственно, и к повышению значений Cмакс и AUC его основного метаболита – OP-1118 – в 9,5 раз и 4 раза соответственно. Поскольку клиническая значимость данного повышения концентраций неясна, не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами P-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.

Дификлир при приеме в дозе 200 мг 2 раза в день оказывает незначительное, клинически незначимое влияние на концентрацию дигоксина в системном кровотоке.

Тем не менее нельзя исключать более выраженное действие на субстраты для P-гликопротеина, которые имеют более низкую биодоступность и более восприимчивы к подавлению P-гликопротеина в кишечнике, такие как дабигатрана этексилат.

Фидаксомицин не имеет клинически значительного влияния на экспозицию розувастатина, субстрата для транспортеров ОАТР2В1и BCRP.

Совместное применение препарата Дификлир в дозе 200 мг 2 раза в день и розувастатина в дозе 10 мг у здоровых добровольцев не приводило к повышению значений AUC розувастатина.

Особые указания

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая острый ангионевротический отек. Если при лечении препаратом Дификлир возникает серьезная аллергическая реакция, прием лекарственного средства следует прекратить и принять соответствующие меры.

Некоторые пациенты с реакциями гиперчувствительности отмечали в анамнезе наличие аллергии на макролиды. Фидаксомицин следует принимать с осторожностью пациентам с известными случаями аллергии на макролиды.

В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с псевдомембранозным колитом фульминантной или жизнеугрожающей инфекцией, вызванной С. difficile.

Не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами P-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.

Детский возраст

Безопасность и эффективность фидаксомицина у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Фертильность

На основании результатов исследований на крысах, фидаксомицин не оказывал воздействия на фертильность.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Данные по применению фидаксомицина у беременных женщин отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывали на наличие прямого или опосредованно вредного эффекта с точки зрения токсического воздействия на органы репродуктивной системы. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Дификлир во время беременности.

Неизвестно, выводится ли фидаксомицин и его метаболиты с грудным молоком. Несмотря на то что в связи с низкими концентрациями фидаксомицина в системном кровотоке не предполагается какого-либо воздействия на новорожденных или младенцев, находящихся на грудном вскармливании, наличие риска для новорожденных или младенцев исключить нельзя. Решение в отношении того прекращать грудное вскармливание или отменить/воздержаться от лечения препаратом Дификлир, необходимо принимать с учетом необходимости грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Дификлир не влияет на способность к вождению и управление механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг.

По 10 таблеток в блистер алюминий/ПВХ-алюминий.

По 2 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

3 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Владелец регистрационного удостоверения

«Астеллас Фарма Юроп Б. В.», Нидерланды, Силвиусвег 62, 2333 BE Лейден

Производитель «Патеон Инк.», Канада

Выпускающий контроль качества «Астеллас Фарма Юроп Б. В.», Нидерланды

Претензии по качеству принимаются Представительством компании в Москве

Адрес Представительства компании «Астеллас Фарма Юроп Б. В.» (Нидерланды):

109147, Москва, Марксистская ул., 16 «Мосаларко Плаза-1», бизнес-центр, этаж 3

Телефон: +7 (495) 737-07-55; 737-07-56. Факс: +7 (495) 737-07-6