Инструкция по применению Дихлор (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждая таблетка 12,5 мг содержит:

Активное вещество: хлорталидон – 12,5 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный (1500), хинолиновый желтый (Е104), натрия крахмала гликолят, кремния диоксид коллоидный, кислота стеариновая.

Каждая таблетка 25 мг содержит:

Активное вещество: хлорталидон – 25 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный (1500), хинолиновый желтый (Е104), натрия крахмала гликолят, кремния диоксид коллоидный, кислота стеариновая.

Каждая таблетка 50 мг содержит:

Активное вещество: хлорталидон – 50 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный (1500), хинолиновый желтый (Е104), натрия крахмала гликолят, кремния диоксид коллоидный, кислота стеариновая.

Дозировка 12,5 мг, 25 мг и 50 мг: круглые плоские таблетки желтого, цвета со скошенными краями с обеих сторон.

Диуретики. Сульфониламиды.

Код АТХ: С03ВА04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Хлорталидон представляет собой бензотиадиазин (тиазидо)-подобный диуретик с длительным периодом действия. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики действуют преимущественно на дистальные почечные канальцы (начальная извилистая часть), подавляя реабсорбцию NaCl (путем антагонизирования котранспортера Na+Cl–) и способствуя реабсорбции Ca++ (механизм неизвестен). Усиленная доставка Na+ и воды в кортикальный отдел собирающего почечного канальца и/или повышение скорости потока приводит к повышению секреций и выведению K+ и H+. У лиц с нормальной функцией почек диурез возникает после приема 12,5 мг хлорталидона. Усиление выведения натрия и хлора с мочой и менее выраженное повышение уровня калия в моче являются дозозависимыми и наблюдаются как у здоровых лиц, так и у пациентов с отеками. Диуретическое действие возникает спустя 2–3 часа, достигает максимума через 4–24 часа и может сохраняться в течение 2–3 дней. Вначале диурез, индуцированный приемом тиазидов, приводит к снижению объема плазмы, сердечного выброса и системного артериального давления. Вероятно, может быть активирована ренин-ангиотензиновая система. У пациентов с артериальной гипертензией хлорталидон обеспечивает постепенное снижение АД. При длительном применении поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объема плазмы, возможно увеличение активности ренина плазмы. При длительном приеме антигипертензивное действие хлорталидона зависит от дозы в диапазоне 12,5 и 50 мг/сутки. Превышение дозы 50 мг усиливает метаболические нарушения и редко оказывает благоприятный терапевтический эффект. Как и при приеме других диуретиков, когда хлорталидон назначают в качестве монотерапии; контроль артериального давления достигается приблизительно у половины пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией. Как правило, пожилые и чернокожие пациенты хорошо реагируют на диуретики в качестве основной терапии. Рандомизированные клинические исследования пожилых пациентов показали, что терапия артериальной гипертензии или изолированной систолической гипертензии у пожилых людей, принимающих низкие дозы тиазидных диуретиков, включая хлорталидон, снижает заболеваемость и смертность от цереброваскулярного инсульта, ишемической болезни, а также общую сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость. Комбинированная терапия с другими антигипертензивными средствами усиливает действие по снижению артериального давления. У большой части пациентов, которые не отреагировали должным образом на монотерапию, дальнейшее снижение артериального давления может быть достигнуто при назначении комбинированной схемы лечения. При почечном несахарном диабете хлорталидон парадоксальным образом снижает полиурию. Механизм действия не был выяснен.

Фармакокинетика

Всасывание и концентрация в плазме крови

Биодоступность пероральной дозы 50 мг хлорталидона составляет приблизительно 64 % с достижением максимальной концентрации в крови через 8–12 часов. Для дозы 25 и 50 мг значение Cmax в среднем составляет 1,5 мкг/мл (4,4 ммоль/л) и 3,2 мкг/мл (9,4 ммоль/л) соответственно. Для дозы до 100 мг наблюдается пропорциональное повышение значения AUC. При повторных ежедневных дозах 50 мг средняя равновесная концентрация 7,2 мкг/мл (21,2 ммоль/л) в конце интервала между приемом препарата, составляющего 24 часа, достигается через 1–2 недели.

Распределение

В крови только незначительная часть хлорталидона является свободной в связи с интенсивным накоплением в эритроцитах и связыванием с белками плазмы крови. Благодаря высокой степени связывания с карбоангидразой эритроцитов только 1,4 % общего количества хлорталидона в цельной крови отмечалось в плазме крови в равновесном состоянии в ходе терапии дозой 50 мг. Связывание с белками плазмы в условиях in vitro хлорталидона составляет приблизительно 76 %, основной связывающий белок – альбумин. Хлорталидон проникает через плацентарный барьер и попадает в грудное молоко. У матерей, получавших 50 мг хлорталидона ежедневно до и после родов, уровень хлорталидона в цельной крови плода составляет около 15 % от уровня, обнаруженного в крови матери. Концентрация хлорталидона в околоплодной жидкости и в материнском молоке составляет приблизительно 4 % соответствующего уровня в материнской крови.

Метаболизм

Метаболизм и выведение с желчью являются вспомогательными путями выведения. В течение 120 часов около 70 % дозы выводится с мочой и калом, как правило, в неизмененном виде.

Выведение

Хлорталидон выводится из цельной крови и плазмы с периодом полувыведения равным в среднем 50 часов. Период полувыведения не изменяется при длительном применении. Основная часть абсорбированной дозы хлорталидона выводится через почки со средним почечным клиренсом 60 мл/мин.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек не изменяет фармакокинетику хлорталидона. Вероятно, фактором, ограничивающим скорость выведения препарата из крови или плазмы, является его сродство с карбоангидразой эритроцитов. У пациентов с почечной недостаточностью корректировки дозировки не требуется. У пожилых пациентов хлорталидон выводится медленнее, чем у здоровых лиц молодого возраста, несмотря на одинаковую всасываемость. Следовательно, при проведении терапии хлорталидоном у пациентов пожилого возраста следует проводить тщательное медицинское обследование.

Хлорталидон показан:

В терапии артериальной гипертензии: эссенциальной, нефрогенной или изолированной систолической при клиренсе креатинина > 30 мл/мин;

В терапии стабильной хронической сердечной недостаточности от легкой до умеренной степени (II или III функциональный класс по классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации (ФК NYHA)) при клиренсе креатинина > 30 мл/мин;

В терапии отека специфического происхождения (при асците у стабильных пациентов с циррозом печени, под постоянным контролем; при отеке, обусловленным наличием нефротического синдрома: только у пациентов с нормальным уровнем калия в крови, без признаков гиповолемии или тяжелой гипоальбуминемии);

Несахарный диабет.

Хлорталидон противопоказан:

пациентам с известной гиперчувствительностью к хлорталидону или другим лекарственным средствам, производным сульфонамида;

при анурии;

при печеночной или почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин);

при резистентной гипокалиемии, гипонатриемии и гиперкальциемии;

при преренальной (кардиогенной) почечной недостаточности;

при состояниях, характеризующихся повышенной потерей калия (например, при некоторых видах нефропатии);

при симптоматической гиперурикемии (подагра или почечные камни мочевой кислоты в анамнезе);

при артериальной гипертензии во время беременности;

при нелеченой болезни Аддисона;

при сопутствующей терапии литием.

Дозу хлорталидона следует индивидуально титровать для получения наименьшей эффективной дозы, что позволяет свести к минимуму возникновение возможных побочных эффектов. Это особенно важно у пожилых людей.

Хлорталидон принимается внутрь, предпочтительно в виде одной суточной дозы во время завтрака.

Артериальная гипертензия

Терапевтические дозы варьируют от 12,5 до 50 мг в день. Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5–25 мг/сут. Максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается при приеме суточной дозы 25 мг. При рекомендованных режимах дозирования адекватный клинический эффект, как правило, достигается через 3–4 недели. Превышение суточной дозы 50 мг увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с нарушением обмена веществ и электролитов.

Если артериальное давление недостаточно контролируется при использовании 25 мг или 50 мг в сутки, возможно назначение комбинированной терапии, например, с β-блокаторами или ингибиторами АПФ. В случае одновременного назначения ингибитора АПФ, следует либо уменьшить дозу хлорталидона, либо временно отменить его прием.

Стабильная хроническая сердечная недостаточность (II или III функциональный класс по классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации (NYHA))

Рекомендуемая начальная доза составляет 25–50 мг/сут, в тяжелых случаях возможно ее увеличение до 100 мг/сут. Максимально допустимая доза – 200 мг/сут. Для поддерживающей терапии используются наименьшие эффективные дозы; стандартная поддерживающая доза – 25–50 мг ежедневно или через день.

Если ответная реакция неудовлетворительная, допускается включение в схему лечения сердечных гликозидов (на основе дигиталиса) или ингибиторов АПФ.

Отечный синдром (см. показания к применению)

Следует определить минимально эффективную дозу, начав прием с 12,5–25 мг/сутки с последующим титрованием. Хлорталидон следует применять в течение ограниченного временного периода. Суточная доза не должна превышать 50 мг.

Несахарный диабет

Начальная доза составляет 100 мг два раза в сутки, постепенно уменьшая до поддерживающей дозы 50 мг один раз в сутки.

Особые категории пациентов

Пожилые пациенты: рекомендуется минимальная эффективная доза хлорталидона. У пожилых пациентов хлорталидон выводится медленнее, чем у здоровых лиц молодого возраста, несмотря на одинаковую всасываемость. Таким образом, может потребоваться снижение рекомендуемой дозы для взрослых. Во время терапии хлорталидоном следует проводить тщательное медицинское обследование пациентов пожилого возраста.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью: пациентам с почечной недостаточностью легкой степени также рекомендуется минимальная эффективная доза хлорталидона.

У пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин хлорталидон и тиазидные диуретики утрачивают свой диуретический эффект.

Применение у детей возможно. Необходимо использовать наименьшую эффективную дозу. Рекомендуемая начальная доза – от 0,5–1,0 мг/кг/48 часов, максимально допустимая доза составляет 1,7 мг/кг/48 часов.

Частота возникновения: очень редко < 0,01 %, редко от < 0,01 % до < 0,1 %; иногда от < 0,1 % до < 1 %; часто от <1 % до < 10 %; очень часто > 10 %.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: преимущественно при высоких дозах, гипокалиемия, гиперурикемия и повышение липидов в крови; часто: гипонатриемия, гипомагнезиемия и гипергликемия; иногда: подагра; редко: гиперкальциемия, глюкозурия, ухудшение диабетического метаболического состояния; очень редко: гипохлоремический алкалоз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: крапивница и другие формы кожной сыпи; редко: фоточувствительность.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: внутрипеченочный холестаз или желтуха.

Нарушения со стороны сердца

Редко: нарушения ритма сердца

Нарушения со стороны сосудов

Часто: ортостатическая гипотензия; очень редко: васкулит.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение; редко: парестезия, головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: потеря аппетита и незначительные расстройства ЖКТ; редко: тошнота и рвота, боль в желудке, запор и диарея; очень редко: панкреатит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз и эозинофилия; неизвестно: апластическая анемия.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нарушение остроты зрения

Иные явления

Часто: импотенция; редко: аллергический отек легких (расстройство дыхания), аллергический интерстициальный нефрит.

Пациент должен быть информирован, что в случае возникновения перечисленных или любых других побочных реакций, не указанных в данной инструкции, ему следует обратиться к врачу.

Медицинским работникам рекомендуется направлять информацию о любых подозреваемых нежелательных реакциях и неэффективности лекарственного средства по адресу: Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», веб-сайт: rceth.by.

Симптомы острой передозировки включают: тошноту, слабость, сонливость, гиповолемию, гипотензию, головокружение и нарушения электролитного баланса, ассоциированные с аритмией сердца и мышечными спазмами. ЛД50 средства при пероральном введении мышам и крысам превышает 25 000 мг/кг массы тела. Минимальная летальная доза (МЛД) для человека не установлена.

Специфического антидота хлорталидона при передозировке нет. Для снижения абсорбции следует промыть желудок, вызвать рвоту или принять активированный уголь. Следует осуществлять тщательный мониторинг артериального давления и водно-электролитного баланса и принять соответствующие корректирующие меры. В случае необходимости они включают осторожное введение внутривенного раствора декстрозы и солевого раствора с добавлением калия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и иные формы взаимодействия

Хлорталидон способен оказывать дополнительное действие или усиливать действие других антигипертензивных лекарственных средств (например, гуанетидина, метилдопы, бета-блокаторов, сосудорасширяющих средств, антагонистов кальция и ингибиторов АПФ). Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ усиливают средства, повышающие активность ренина в плазме (диуретики). Рекомендуется снизить дозу диуретика или отменить его в течение 2–3 дней и/или начать терапию ингибитором АПФ с низкой начальной дозы. Следует осуществлять мониторинг пациентов в течение нескольких часов после приема первой дозы. Гипокалиемическое действие диуретиков усиливается при приеме кортикостероидов, адренокортикотропного гормона, G2-агониста, амфотерицина и карбеноксолона.

Потребности в инсулине у больных с диабетом могут увеличиться, снизиться или остаться неизменными. Может потребоваться увеличение дозы пероральных гипогликемических лекарственных средств.

Хлорталидон и аналогичные лекарственные средства могут увеличивать восприимчивость к тубокурарину, способны снижать восприимчивость к норадреналину. Такое снижение не является существенным, чтобы оказать влияние на прессорные системы на терапевтическом уровне.

Гипокалиемия или гипомагнезиемия, обусловленные приемом тиазидов, могут спровоцировать возникновение дигиталис-индуцированной сердечной аритмии.

Сопутствующий прием некоторых нестероидных противовоспалительных средств (например, индометацина) может снизить диуретическую и антигипертензивную активность хлорталидона. Сообщалось об отдельных случаях ухудшения функции почек у предрасположенных пациентов. Антихолинергические лекарственные средства (например, атропин, бипериден) могут повышать биодоступность тиазидоподобных диуретиков, что связано со снижением двигательной активности ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Всасывание тиазидных диуретиков нарушается в присутствии анионообменных смол, например, холестирамина. Предполагается снижение фармакологического эффекта.

Одновременное применение тиазидных диуретиков может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности на аллопуринол, увеличивать риск побочного действия амантадина, усиливать гипергликемический эффект диазоксида, снижать почечную экскрецию цитотоксических средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивное действие. Одновременный прием тиазидных диуретиков с витамином D или солями кальция может привести к их повышению до клинически значимых уровней. Возникшая гиперкальциемия, как правило, носит преходящий характер, однако у пациентов с гиперпаратиреозом возможен риск развития устойчивой гиперкальциемии, сопровождающейся симптомами (слабость, утомляемость, анорексия).

Одновременный прием циклоспорина может увеличивать риск гиперурикемии и подагры. Хлорталидон снижает почечный клиренс лития, повышая риск интоксикации литием. Пациентов следует предупредить о том, что прием алкоголя увеличивает риск развития головокружения.

Снижение объема циркулирующей жидкости, вызванное приемом диуретика, может усиливать нефротоксичность аминогликозидов. Хлорталидон снижает активность протромбина. Производные тиазида могут усиливать подавление деятельности костного мозга, вызванное химиотерапией при лечении рака (например, нейтропения).

Электролиты

Лечение тиазидными диуретиками ассоциируется с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия и гипонатриемия. Поскольку экскреция электролитов увеличивается, следует избегать очень строгой диеты с ограничением соли.

Гипокалиемия может приводить к повышению чувствительности сердца на токсическое действие производных дигиталиса. Степень выведения калия, индуцированного приемом тиазидных диуретиков, зависит от дозы и варьирует у разных пациентов. При приеме хлорталидона в дозе от 25 до 50 мг/сут, снижение концентрации калия в сыворотке крови в среднем составляет 0,5 ммоль/л.

Периодически необходимо определять содержание электролитов в сыворотке крови. При длительном лечении рекомендуется определять концентрацию калия в сыворотке крови в начале лечения и через 3–4 недели, затем – через одинаковые промежутки времени (например, каждые 4–6 месяцев), если только баланс калия дополнительно не нарушается другими факторами, такими как рвота, парентеральное введение жидкости и пр.

Определение содержания электролитов особенно важно у пожилых пациентов, а также у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды или страдают рвотой, диареей, имеют нарушения функции почек, асцит из-за цирроза печени, отек вследствие нефротического синдрома.

При необходимости хлорталидон можно комбинировать с пероральным приемом добавок, содержащих калий или с калийсберегающими диуретиками (например, триамтереном). Однако следует избегать данных комбинаций у пациентов, также получающих ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Если гипокалиемия сопровождается клиническими признаками (например, мышечная слабость, парез, изменения на ЭКГ), прием хлорталидона следует прекратить. При нефротическом синдроме использование хлорталидона возможно только под тщательным наблюдением у пациентов без признаков гиповолемии и с нормальным уровнем калия в сыворотке крови.

Рекомендуется регулярный мониторинг сывороточного натрия, так как тиазидные диуретики могут вызвать или усугубить существующую гипонатриемию. Имеются отдельные сообщения о возникновении гипонатриемии с такими клиническими симптомами, как тошнота, слабость, прогрессирующая дезориентация и апатия после лечения тиазидами. Тиазидные диуретики следует назначать только после коррекции дефицита натрия и/или объема жидкости, с большой осторожностью использовать у пожилых пациентов.

Тиазиды уменьшают секрецию кальция в моче и могут вызвать небольшое увеличение кальция в сыворотке в отсутствие известных аномалий в метаболизме кальция.

Поскольку хлорталидон может увеличить кальций в сыворотке, следует проявлять осторожность только при гиперкальциемии. Наличие чрезмерной гиперкальциемии, не имеющей связи с отменой тиазида, или если уровень кальция ≥ 12 мг/дл, может указывать на то, что в основе данных нарушений лежат другие причины. Поэтому при возникновении гиперкальциемии необходимы дополнительные диагностические действия, чтобы прояснить ее причину.

Метаболические эффекты

Хлорталидон может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке, но приступы подагры при длительном лечении случаются нечасто.

Как и при использовании других тиазидных диуретиков, может наблюдаться непереносимость глюкозы, которая проявляется в виде гипергликемии и гликозурии. Хлорталидон, как и другие тиазиды, очень редко провоцирует возникновение или усугубление сахарного диабета; изменения обычно носят обратимый характер при прекращении лечения.

При длительном лечении тиазидами и тиазидоподобными диуретиками у пациентов наблюдалось незначительное или частично обратимое увеличение концентрации в плазме общего холестерина, триглицеридов или холестерина липопротеинов низкой плотности.

Клиническая значимость данных фактов является предметом обсуждения.

Хлорталидон не следует использовать в качестве терапии первой линии для длительного лечения у пациентов с выраженным сахарным диабетом или у субъектов, получающих лечение для коррекции гиперхолестеринемии (диета или комбинированное лечение).

Нарушения со стороны органов зрения

Использование хлорталидона ассоциировалось с идиосинкразической реакцией, которая проявлялась возникновением временной острой близорукости и острой закрытоугольной (узкоугольной) глаукомы. Симптомы включают внезапное снижение остроты зрения или острую боль в глазах; они обычно возникают в течение нескольких часов после начала приема лекарственного средства. Отсутствие лечения глаукомы может привести к постоянной потере зрения. Первым шагом является прекращение использования хлорталидона как можно скорее. Если внутриглазное давление остается высоким, врачами-специалистами принимается решение о проведении медикаментозного или хирургического лечения. К факторам риска развития для острой глаукомы относят наличие в анамнезе аллергической реакции на сульфонамиды или пенициллин.

Дозирование, эффективность и другие эффекты

Как и при назначении других антигипертензивных средств, следует соблюдать осторожность и титровать дозы хлорталидона у пациентов с тяжелым коронарным или церебральным атеросклерозом.

Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ потенцируют агенты, повышающие активность ренина в плазме (диуретики). Поэтому рекомендуется снижать дозу диуретика или отменить его прием на 2–3 дня и/или начать терапию ингибитором АПФ с низкой начальной дозы. Следует осуществлять контроль состояния пациентов в течение нескольких часов после приема первой дозы.

Реакции гиперчувствительности могут развиваться у пациентов, имеющих в анамнезе аллергию или бронхиальную астму.

Имеется потенциал влияния тиазидов на обострение системной красной волчанки.

Следует избегать применения диуретиков в терапии отека или АГ во время беременности, поскольку их применение связывают с развитием гиповолемии, повышенной вязкости крови и снижением плацентарного кровотока. Сообщалось о нескольких случаях подавления деятельности костного мозга плода, тромбоцитопении, эмбриональной желтухи и желтухи новорожденных на фоне приема тиазидных диуретиков.

Хлорталидон проникает в грудное молоко. Матерям, принимающим хлорталидон, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Применение в педиатрии

Применение у детей возможно. Необходимо использовать наименьшую эффективную дозу. Рекомендуемая начальная доза от 0,5–1,0 мг/кг/48 часов, максимально допустимая доза 1,7 мг/кг/48 часов.

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и другими механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния хлорталидона на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии может возникать головокружение).

По 10 таблеток в блистер ПВДХ/ПВХ.

По 3 блистера в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать после истечения срока годности.

По рецепту врача.

Информация о производителе

«Ипка Лабораториз Лимитед», Индия

48, Kandivli Industrial Estate, Kandivli (West), Mumbai 400067 India

48, Кандивли Индастриал Эстейт, Кандивли (Вест), Мумбай 400067, Индия

Представительство КОО «Ипка Лабораториз Лимитед» в Республике Беларусь

220089, г. Минск, ул. Уманская, 54, оф. № 13, тел.+375 17 328 18 47