Инструкция по применению Доцетаксел-каби (Концентрат): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав лекарственного средства

1 флакон содержит:

Доцетаксел-Каби 80 мг/2 мл

Действующее вещество:

Доцетаксела тригидрат эквивалентный 80 мг доцетаксела

Вспомогательное вещество:

Полисорбат 80.

Доцетаксел-Каби 20 мг/0,5 мл

Действующее вещество:

Доцетаксела тригидрат эквивалентный 20 мг доцетаксела

Вспомогательное вещество:

Полисорбат 80.

Светло-желтый прозрачный вязкий раствор.

Противоопухолевые средства. Растительные алкалоиды и другие средства природного происхождения. Таксаны. Доцетаксел.

Код АТС: L01CD02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доцетаксел является антинеопластическим средством, действующим путем разрушения микротубулярной сети в клетках, что нарушает функции клетки на стадиях интерфазы и митоза. Доцетаксел способствует образованию стабильных микротрубочек из тубулина и подавляет их распад, что приводит к выраженному снижению концентрации свободного тубулина. Присоединение доцетаксела к микротрубочкам не влияет на количество протофиламентов, что является его отличием от большинства веретенных ядов, применяемых в настоящее время в клинической практике.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в ходе клинических исследований I фазы на пациентах с онкологическими заболеваниями после введения 20–115 мг/м2. Площадь под кривой (AUC) соответствовала дозе пропорциональной дозам 70–115 мг/м2 при инфузии в течение 1–2 часов. Фармакокинетический профиль доцетаксела представляет собой трехкомпартаментную фармакокинетическую модель с периодами полувыведения (T1/2) в фазах α, β и γ, составляющими 4 минуты, 36 минут и 11,1 часа соответственно. Средний показатель общего клиренса составляет 21 л/час/м2.

Распределение. Начальное быстрое снижение концентрации в крови отражает распределение доцетаксела по периферическим компартаментам, а поздняя (заключительная) фаза обусловлена, отчасти, относительно медленным выведением доцетаксела из периферического компартамента. Средний показатель равновесного объема распределения составляют 113 л. В исследованиях in vitro показано, что связывание доцетаксела с белками составляет 94 % (преимущественно с α1-кислым гликопротеином, альбумином, липопротеинами). У трех пациентов раком связывание с белками плазмы in vitro было около 97 %. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками.

Метаболизм. В исследованиях in vitro выявлено, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP 3A4, и его метаболизм может изменяться при сопутствующем приеме препаратов, индуцирующих или ингибирующих активность ферментов системы цитохрома P450 3A.

Выведение. Исследование с 14С-доцетакселем провели на 3 пациентах с онкологическими заболеваниями. После окисления терт-бутил-эфирной группы посредством цитохрома P450 доцетаксел выводился с мочой и каловыми с массами в течение 7 дней, в которых обнаруживалось, соответственно, 6 % и 75 % введенной радиоактивности. Около 80 % радиоактивности, обнаруженной в каловых массах, было выведено в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита и трех второстепенных неактивных метаболитов, а также в виде очень малых количеств (менее 8 %) доцетаксела в неизмененном виде.

Влияние возраста и пола. Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения 535 пациентов доцетаксела в дозе 100 мг/м2. Фармакокинетические параметры, полученные на данной модели, были очень близки к параметрам, полученным в ходе исследований I фазы. Фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациентов.

Влияние расы. Средний показатель общего клиренса у японских пациентов, принимавших дозы 10–90 мг/м2, был аналогичен показателю, полученному в популяции европейцев/американцев, принимавшие 100 мг/м2, что подразумевает отсутствие значительных различий в выведении доцетаксела в этих популяциях.

Нарушения функции печени. Популяционный фармакокинетический анализ, описанный выше, показал, что у пациентов с показателями клинических лабораторных анализов, указывавших на нарушение функции печени легкой или средней степеней тяжести (АЛТ, АСТ > 1,5 верхнего предела нормы при уровне щелочной фосфатазы, в > 2,5 верхнего предела нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27 %, что приводило к увеличению системной экспозиции (AUC) на 38 %. В настоящее время не существует показателей, которые бы позволили дать рекомендации по подбору дозы для таких пациентов. Пациентам с комбинированными патологиями трансаминазы и щелочной фосфатазы не следует назначать доцетаксел, если нет строгих показаний. Данные о лечении доцетакселом пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Влияние кетоконазола. Влияние кетоконазола (мощного ингибитора CYP 3A4) на фармакокинетику доцетаксела изучалась на 7 пациентах с онкологическими заболеваниями. Пациенты были рандомизированы на получение или монотерапии доцетакселом (100 мг/м2 внутривенно), или доцетаксела (10 мг/м2 внутривенно) в комбинации с кетоконазолом (200 мг перорально один раз в день в течение 3 дней) в перекрестной модели с 3-недельным перерывом. Результаты данного исследования показали, что средняя нормализованная доза AUC доцетаксела была увеличена в 2,2 раза и клиренс уменьшен на 49 %, в случае назначения доцетаксела совместно с кетоконазолом.

Влияние комбинированной терапии

Дексаметазон: общий клиренс доцетаксела не изменяется при назначении со стандартной премедикацией дексаметазоном.

Цисплатин: клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином сравним с клиренсом при монотерапии доцетакселом. При введении цисплатина вскоре после доцетаксела его фармакокинетический профиль сравним с показателями при монотерапии цисплатином.

Преднизон: популяционный фармакокинетический анализ данных плазмы 40 пациентов с гормонорефрактерным метастазирующим раком простаты показал, что системный клиренс доцетаксела в сочетании с преднизоном аналогичен клиренсу, наблюдаемому после проведения монотерапии доцетакселом.

Циклофосфамид и доксорубицин: были проведены исследования на 30 пациентах с распространенным раком молочной железы для определения потенциала взаимодействия между доцетакселом (75 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) при комбинированном назначении. При использовании в комбинации доцетаксел не влиял на фармакокинетику доксорубицина и циклофосфамида, по сравнению с совместным назначением только доксорубицина с циклофосфамидом. Кроме того, доксорубицин и циклофосфамид не оказывают влияние на клиренс доцетаксела из плазмы при совместном назначении трех препаратов, что сопоставимо с показателями при монотерапии доцетакселом.

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантного лечения пациентов с операбельным раком молочной железы с поражением и без поражения лимфатических узлов. У пациентов с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантное лечение следует проводить только пациентам, которые могут получать химиотерапию согласно международным критериям первичной терапии ранней стадии рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения пациентов с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания.

Доцетаксел в качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого

Доцетаксел в качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной предшествующей химиотерапии препаратами платины.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с нерезектабельным, местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших химиотерапии по поводу данного заболевания.

Рак предстательной железы

Доцетаксел в комбинации с преднизоном предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком предстательной железы, рефрактерным к гормональной терапии.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка (в т. ч. аденокарциномой гастроэзофагеального отдела), ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов

Рак головы и шеи

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии пациентов с местнораспространенной плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Способ применения и дозировка

Внутривенно, в течение 1 часа каждые 3 недели.

Премедикация

При раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, аденокарциноме желудка и раке головы и шеи премедикация заключается в назначении оральных кортикостероидов, например, дексаметазона в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) в течение 3 дней, приступая к премедикации за 1 день до введения доцетаксела (если нет противопоказаний). В профилактических целях можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для сведения к минимуму риска развития гематологической токсичности.

При раке предстательной железы, в связи с одновременным применением преднизона или преднизолона, рекомендуемый режим премедикации заключается в назначении орального дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часов и 1 часа до инфузии доцетаксела.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного узлового рака груди рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая через 1 час после 50 мг/м2 доксорубицина и 500 мг/м2 циклофосфамида, каждые 3 недели, в течение 6 циклов (см. также раздел «Коррекция доз в процессе лечения»).

Для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела в качестве монотерапии составляет 100 мг/м2. При первоочередном лечении 75 мг/м2 доцетаксела вводят в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг/м2, каждые 3 недели, при этом трастузумаб вводится еженедельно. В ведущем клиническом исследовании первую инфузию доцетаксела начинали на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводили непосредственно после завершения инфузии трастузумаба, если предшествующая доза трастузумаба хорошо переносилась. Дозы и способ введения трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, каждые 3 недели, в комбинации с капецитабином по 1250 мг/м2 дважды в день (в течение 30 минут после приема пищи) на протяжении 2 недель с последующим однонедельным перерывом. Расчет дозы капецитабина с учетом площади поверхности тела см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

В качестве монотерапии для лечения после неэффективной химиотерапии, включавшей платину, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 внутривенно в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рекомендуемый режим дозирования для пациентов, ранее не получавших химиотерапию по поводу данного заболевания, составляет 75 мг/м2 доцетаксела внутривенно в течение 1 часа, непосредственно после этого применяют 75 мг/м2 цисплатина в течение 30–60 минут каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. Преднизон или преднизолон следует принимать внутрь, непрерывно по 5 мг 2 раза/сут.

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в одночасовой инфузии, с последующими 75 мг/м2 цисплатина в 1–3-часовой инфузии (обе инфузии только в первый день), затем 750 мг/м2 5-фторурацила в непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания цисплатиновой инфузии. Лечение следует повторять каждые 3 недели. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для сведения к минимуму гематологической токсичности с профилактической целью следует применять Г-КСФ. Всем пациентам, получающим доцетаксел с последующей радиотерапией и химиорадиотерапией, необходима профилактика антибиотиками.

Индукционная химиотерапия с последующей радиотерапией (ТАХ323)

При индукционной терапии неоперабельной местнораспространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи доцетаксел рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час (оба препарата вводят в первый день курса), а затем – 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2 в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии продолжительностью 5 суток. Всего проводят 4 курса лечения с периодичностью в 3 недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят радиотерапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией (ТАХ324)

При индукционной терапии технически нерезектабельной (с низкой вероятностью хирургического лечения, с целью сохранения органов) местнораспространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи доцетаксел рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час в первый день курса, после чего вводят цисплатин в дозе 100 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, а затем – 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2 в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 4-й день. Всего проводят 3 курса лечения с периодичностью в 3 недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят химиорадиотерапию.

Коррекция доз в процессе лечения

Общие положения

Доцетаксел можно применять, когда число нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3.

Пациентам с фебрильной нейтропенией, числом нейтрофилов < 500 клеток/мм3 в течение > 1 недели, тяжелыми или кумулятивными кожными реакциями, или тяжелой периферической невропатией во время лечения доцетакселом доза доцетаксела подлежит снижению со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и (или) с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если при дозе 60 мг/м2 выше перечисленные реакции не разрешатся, лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака груди

В ведущем клиническом исследовании больным, получившим адъювантную терапию по поводу рака молочной железы и имевшим осложненную нейтропению (в том числе пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах была показана профилактика Г-КСФ (например, с 4 по 11 дни). Если при этом реакция продолжалась, больные должны были оставаться на непрерывной терапии Г-КСФ, а дозу доцетаксела снижали до 60 мг/м2.

В клинической практике нейтропения может последовать на более ранних этапах лечения, поэтому необходимость в применении Г-КСФ зависит от степени риска развития нейтропении и действующих на конкретный момент рекомендаций. В случае стоматита 3–4 степени дозу следует снизить до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином

Для больных с начальной лозой доцетаксела, равной 75 мг/м2, в комбинации с цисплатином и с наименьшим числом тромбоцитов, составлявшим менее 25 000 клеток/мм3 во время предыдущего курса терапии, а также для больных с фебрильной нейтропенией или с тяжелой негематологической токсичностью доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м2. Корректировку дозы цисплатина см. в инструкции по медицинскому применению цисплатина.

В комбинации с капецитабином

Изменение дозы капецитабина см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

При признаках токсичности 2 степени, персистирующих на момент следующего лечения доцетакселом с капецитабином, лечение следует отложить до тех пор, пока токсичность не снизится до 0–1 степени; лечение возобновляют с использованием 100 % исходной дозы.

При повторном развитии токсичности 2 степени или при впервые появившейся токсичности 3 степени на любом этапе терапевтического цикла, лечение следует отложить до тех нор, пока токсичность снизится до 0–1 степени, затем лечение доцетакселом возобновляют, применяя дозу 55 мг/м2.

При любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности 4 степени, введение доцетаксела необходимо прекратить.

Изменение дозы трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если, несмотря на Г-КСФ, имеет место эпизод фебрильной нейтропении, затяжной нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции, дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если последуют эпизоды осложненной нейтропении, дозу доцетаксела следует снизить с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. В случае тромбопении 4 степени дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Проведение последующих циклов терапии доцетакселом допустимо лишь при условии, что число нейтрофилов превысит 1500 клеток/мм3, а число тромбоцитов восстановится до уровня 100 000 клеток/мм3. Лечение следует прекратить, если сохраняются симптомы токсичности (см. раздел «Особые указания»).

Изменение рекомендуемых доз в случае токсичности у больных, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ):

Токсичность	Коррекция дозы
Диарея 3 степени	Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20 %.Второй эпизод: затем снизить дозу доцетаксела на 20 %.
Диарея 4 степени	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-ФУ на 20 %.Второй эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3 степени	Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20 %.Второй эпизод: исключить только 5-ФУ из всех последующих циклов.Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.
Стоматит/мукозит 4 степени	Первый эпизод: исключить только 5-ФУ из всех последующих циклов.Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.

Корректировку доз цисплатина и 5-фторурацила см. в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

В ведущем клиническом исследовании СККГШ больным с осложненной нейтропенией (в т. ч. затяжная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция), во всех последующих циклах рекомендовано применение Г-КСФ для обеспечения профилактической защиты (например, в дни 6–15).

Приготовление раствора для введения

Приготовление предварительно смешанного раствора

Флаконы с Доцетакселом-Каби следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Перед разведением флаконы с Доцетакселом-Каби и растворителем (спирт 13 % в воде для инъекций) необходимо выдержать при комнатной температуре в течение 5 минут.

Соблюдая асептические условия, все содержимое флакона с соответствующим растворителем (около 1,8 мл для Доцетаксела-Каби 20 мг и около 7,1 мл для Доцетаксела-Каби 80 мг) набирают в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводят в соответствующий флакон с Доцетакселом-Каби. Если процедура выполнена правильно, предварительно смешанный раствор содержит доцетаксела 10 мг/мл.

Флакон с полученной смесью аккуратно переворачивают вручную в течение 45 секунд, не встряхивая.

Раствор оставляют на несколько минут при комнатной температуре. Предварительно смешанный раствор должен быть прозрачным, однако в верхней части флакона может оставаться незначительное количество пены вследствие наличия полисорбата 80. Предварительно смешанный раствор используют непосредственно после его приготовления или хранят в холодильнике или при комнатной температуре в течение не более 8 часов.

Приготовление готового раствора для введения

Соблюдая асептические условия, необходимый объем предварительно смешанного раствора (доцетаксел 10 мг/мл) с помощью откалиброванного шприца вводят в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5%-ного раствора глюкозы или 0,9%-ного раствора натрия хлорида до получения конечной концентрации доцетаксела от 0,3 до 0,74 мг/мл.

Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Тщательно перемешивают содержимое мешка для инфузий или флакона, переворачивая их вручную.

Предварительно смешанный раствор и готовый раствор для введения, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; если раствор не прозрачен или содержит осадок, его следует уничтожить.

Готовый раствор для введения должен применяться внутривенно в виде одночасовой инфузий при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Тяжесть и частота побочных реакций доцетаксела может усиливаться при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.

Ниже описаны все побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии, а также при комбинации доцетаксела с доксорубицином, цисплатином, 5-фторурацилом, трастузумабом, капецитабином, преднизоном, циклофосфамидом.

Для оценки частоты проявлений побочных реакций использованы следующие параметры: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), иногда (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (<1/10000).

Доцетаксел в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии

Обследования: часто – повышение уровня билирубина, ЩФ в крови, уровня АСТ и АЛТ.

Со стороны сердца: часто – аритмия; иногда – сердечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения (обратимая и некумулятивная; число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем на 7 день, средняя продолжительность тяжелой нейтропении, т. е. < 500 клеток/мм3, составляла 7 дней), фебрильная нейтропения, анемия; часто – тромбоцитопения; редко – эпизоды кровотечений, ассоциированные с тромбоцитопенией 3–4 степени.

Со стороны нервной системы: очень часто – симптомы нарушения нервной чувствительности легкой и средней степени тяжести, характеризующиеся парестезией, дизестезией и болями, в т. ч. жгучими, нарушения нейромоторики, которые выражаются, главным образом, в слабости (симптомы разрешаются спонтанно в течение 3 месяцев. Данные об обратимости симптомов касаются 35,3 % пациентов с нейротоксичностью после лечения доцетакселом в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии; при развитии тяжелой периферической нейротоксичности требуется снизить дозу); периферическая сенсорная и периферическая моторная невропатия, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто – одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, стоматит, диарея; часто – запор, боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. тяжелая форма); иногда – эзофагит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, обратимая, как правило, легкая или умеренно выраженная сыпь, в т. ч. местные высыпания, главным образом, на ногах и руках (в т. ч. тяжелая форма синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии), а также на предплечьях, лице и груди, часто сопровождавшиеся зудом (обычно высыпания появляются в течение 1 недели после инфузии доцетаксела), ухудшение состояния ногтей, другие кожные реакции; редко – высыпания с последующей десквамацией (в редких случаях требовалось прерывание или отмена лечения доцетакселом), тяжелые изменения ногтей, характеризующиеся гипопигментацией или гиперпигментацией и иногда болями и онихолизисом; очень редко – необратимая алопеция. 73 % кожных реакций разрешаются в течение 21 дня.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – миалгия; часто – артралгия.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (в т. ч. сепсис и пневмония, летальный исход в 1,7 %); часто – инфекции связанные с нейтропенией.

Со стороны сосудов: часто – артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, геморрагии.

Общие и местные реакции: очень часто – задержка жидкости (средняя кумулятивная доза на момент прекращения лечения превышала 1000 мг/м2, а среднее время обратимости задержки жидкости составляла 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Задержка жидкости средней и тяжелой степени тяжести наступала позже (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м2) у пациентов с премедикацией по сравнению с пациентами без премедикации (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м2); однако у некоторых пациентов она отмечалась на ранних курсах терапии), астения, боль; часто – несердечные боли в груди, реакции на месте введения: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит или кровоподтек, отек вены.

Со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность: гиперемия, сыпь, с зудом или без него, ощущение стеснения в груди, боль в спине, одышка, высокая температура или озноб (развиваются, как правило, через несколько минут после начала инфузии доцетаксела и бывают обычно легкой или средней степени тяжести). Тяжелые реакции протекают с гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью (эритемой).

Доцетаксел 75 мг/м2 в качестве монотерапии

Обследования: часто – повышение уровня билирубина в крови.

Со стороны сердца: часто – аритмия (нетяжелая).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто – фебрильная нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная невропатия; часто – периферическая моторная невропатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, стоматит, рвота, диарея; часто – запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, кожные реакции; часто – нарушение ногтей (тяжелое – 0,8 %).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции.

Со стороны сосудов: часто – артериальная гипотензия.

Общие и местные реакции: очень часто – астения, задержка жидкости, боль.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность (нетяжелая).

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Обследования: часто – повышение уровня билирубина, ЩФ в крови; иногда – повышение уровня АСТ и АЛТ.

Со стороны сердца: часто – сердечная недостаточность, аритмия (нетяжелая).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, в т. ч. фебрильная, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная невропатия; часто – периферическая моторная невропатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, стоматит, диарея, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, нарушение ногтей, кожные реакции (нетяжелые).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия.

Со стороны метаболизма и питания: часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции.

Со стороны сосудов: иногда – артериальная гипотензия.

Общие и местные реакции: очень часто – астения, задержка жидкости, боль; часто – реакции на месте введения.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность.

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Обследования: часто – повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня АЛТ; иногда – повышение уровня АСТ и ЩФ в крови.

Со стороны сердца: часто – аритмия; иногда – сердечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто – фебрильная нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная невропатия, периферическая моторная невропатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, диарея, стоматит; часто – запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, нарушение ногтей, кожные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – миалгия.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции.

Со стороны сосудов: часто – артериальная гипотензия.

Общие и местные реакции: очень часто – астения, задержка жидкости, лихорадка; часто – реакции на месте введения, боль.

Со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность.

Доцетаксел 100мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Обследования: очень часто – увеличение массы тела.

Со стороны сердца: часто – сердечная недостаточность. Симптоматическая сердечная недостаточность была отмечена у 2,2 % пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с трастузумабом, по сравнению с 0 % пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. Ранее адъювантную терапию антрациклинами проводили у 64 % пациентов из группы, получавшей доцетаксел в сочетании с трастузумабом, и у 55 % пациентов из группы, получавшей монотерапию доцетакселом.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, фебрильная нейтропения (в т. ч. нейтропения, протекающая с лихорадкой на фоне антибиотиков) или нейтропенический сепсис. При комбинированной терапии доцетакселом и трастузумабом токсические эффекты гематологического характера отмечали чаще, чем при монотерапии доцетакселом (нейтропения 3–4 степени по классификации NCI-СТС развилась у 32 % пациентов, получавших доцетаксел и трастузумаб, и у 22 % пациентов, получавших только доцетаксел). Вероятно, эти показатели занижены, поскольку известно, что при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 поверхности тела нейтропения развивается у 97 % пациентов, а нейтропения 4 степени – у 76 % пациентов (исходя из минимального количества форменных элементов крови). Частота развития фебрильной нейтропении / нейтропенического сепсиса также была выше у пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с трастузумабом (у 23 % против 17 % при монотерапии доцетакселом).

Со стороны нервной системы: очень часто – бессонница, парестезия, головная боль, дисгевзия, гиперестезия.

Со стороны органа зрения: очень часто – усиление слезоотделения; конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто – эпистаксис, фаринголарингеальная боль, назофарингит, одышка, кашель, ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, диспепсия, боли в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, эритема, сыпь, нарушение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – миалгия, артралгия, боли в конечностях, боли в костях, боли в спине.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Со стороны сосудов: очень часто – лимфоотек.

Общие и местные реакции: очень часто – астения, периферические отеки, пирексия, усталость, воспаление слизистых оболочек, боль, гриппоподобное состояние, боли в грудной клетке, озноб; часто – летаргия.

Со стороны психики: бессонница.

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Обследования: часто – снижение массы тела, повышение уровня билирубина в крови.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия; часто – тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: очень часто – дисгевзия, парестезия; часто – головокружение, головная боль, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: очень часто – усиление слезоотделения.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто – фаринголарингеальная боль; часто – одышка, кашель, эпистаксис.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор боли в животе, диспепсия; часто – боли в верхнем отделе живота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – синдром ладонно-подошвенный эритродизестезии, алопеция, нарушение ногтей; часто – дерматит, эритематозная сыпь, обесцвечивание ногтей, онихолизис.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – миалгия, артра