Инструкция по применению Доренем (порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

Порошок от белого до почти белого цвета.

Состав на 1 флакон

Дорипенема (в виде дорипенема моногидрата) – 500 мг.

Антибактериальные средства для системного применения. Карбапенемы.

Код АТХ: J01DH04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дорипенем – синтетический антибиотик группы карбапенемов широкого спектра действия, по структуре близкий к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем ингибирует синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении анаэробных и аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом, дорипенем в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Мощное бактерицидное действие лекарственного средства объясняется устойчивостью к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, и способностью инактивировать многие важные пенициллин-связывающие белки (ПСБ), что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшей аффинностью в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, которые участвуют в поддержании формы бактериальной клетки.

В опытах in vitro установлено, что лекарственное средство слабо угнетает действие других антибиотиков, а также его действие не угнетается другими антибиотиками.

Описаны случаи слабого синергизма с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Дорипенем активен в отношении грамположительных аэробных бактерий: Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus aureus (только чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermalis (чувствительные к метициллину), Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumonia (включая штаммы, резистентные к пенициллину и цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridians (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); грамотрицательных аэробных бактерий: Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Haemophilus influenza (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Enterobacter cloacae (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumonia, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, виды рода Salmonella, виды рода Shigella, Serratia marcescens (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму); анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgates, Bacteroides ovatus, Bilophila wadsworthia, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Prevotella, виды рода Porphyromonas, Sutterella wadswothenis.

К дорипенему устойчивы стафилококки, резистентные к метициллину Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophila, Legionella spp. Приобретенную резистентность могут иметь; Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму).

Фармакокинетика

Средние значения Cmax и AUC0–∞ дорипенема у здоровых добровольцев в исследованиях после введения дозы 500 мг в течение 1 часа составляли около 23 мкг/мл и 36 мкгч/мл соответственно. Средние значения Cmax и AUC0–∞ дорипенема у здоровых добровольцев в исследованиях после введения дозы 500 мг и 1 г в течение 4 часов составляли около 8 мкг/мл и 17 мкг/мл; и 34 мкгч/мл и 68 мкгч/мл. У пациентов с нормальной функцией почек не было выявлено признаков кумуляции дорипенема после многократных внутривенных инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 часов в течение 7–10 дней.

Распределение

В среднем степень связывания дорипенема с белками плазмы составляет 8,1 % и не зависит от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например, в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (МИК).

Метаболизм и выведение

Биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-1. Дорипенем практически не подвергается метаболизму, опосредованному цитохромом CYP450, а также не подавляет и не индуцирует активность CYP изоформ 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, что было продемонстрировано исследованиями in vitro.

Дорипенем элиминируется в основном почками в неизменном виде. У здоровых молодых взрослых средний конечный период полувыведения дорипенема из плазмы составлял около 1 ч, а клиренс из плазмы составлял примерно 15,9 л/ч. Средний почечный клиренс составлял 10,3 л/ч. Величина этого показателя наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробеницидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых, получавших одну дозу (500 мг) дорипенема, 71 % дозы был обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15 % – в виде метаболита через 48 часов. После введения молодым здоровым взрослым одной дозы (500 мг) радиоактивно-меченного дорипенема через неделю в кале было обнаружено менее 1 % общей радиоактивности. Фармакокинетика дорипенема линейна при внутривенной инфузий в течение 1 часа для доз от 500 мг до 2 г и при внутривенной инфузий в течение 4 часов для доз от 500 мг до 1 г.

Пациенты с почечной недостаточностью

После введения одной дозы (500 мг) дорипенема пациентам с легкой (клиренс креатинина 51–79 мл/мин), умеренно выраженной (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности AUC увеличивалась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин). Таким образом, дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на фармакокинетику лекарственного средства.

Пожилые пациенты

По сравнению с молодыми взрослыми, у пожилых людей AUC дорипенема увеличивалась на 49 %. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. У пожилых пациентов с нормальной функцией почек нет необходимости снижения дозы дорипенема.

Половые различия

Cmax и AUC дорипенема у мужчин и женщин схожи. Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется.

Осложненные интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыделительной системы; внутрибольничная пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ).

Гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам; тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на другие бета-лактамные антибиотики. Детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Клиническая безопасность дорипенема при беременности не установлена. Поэтому Доренем не должен применяться при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от его применения оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае лекарственное средство необходимо применять под прямым наблюдением врача.

При необходимости применения лекарственного средства в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Особые указания

У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в т. ч. карбапенемы, зафиксированы случаи развития серьезных анафилактических реакций, причем риск развития таких реакций выше у пациентов с реакциями повышенной чувствительности в анамнезе. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить лекарственное средство и назначить симптоматическую терапию. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение глюкокортикостероидов и прессорных аминов (эпинефрин), а также проведение других мер, таких как оксигенотерапия, внутривенное введение жидкостей, а также, при необходимости, антигистаминных лекарственных средств, и поддержание проходимости дыхательных путей.

При выборе дорипенема для лечения конкретного пациента необходимо учитывать целесообразность использования антибактериального средства группы карбапенемов на основе тяжести инфекции, распространенности резистентности к другим подходящим антибактериальным лекарственным средствам и риска выбора лечения для карбапенем-устойчивых микроорганизмов.

При лечении больных с поздним началом вентилятор-ассоциированной пневмонии (более 5 дней госпитализации), а также в других случаях возникновения внутрибольничной пневмонии, когда подозревается или подтверждается инфицирование возбудителями со сниженной чувствительностью, такими как Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., следует обратить особое внимание на выбор антибиотика и принимаемую дозу. При подозрении или подтверждении инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, одновременно с применением дорипенема по одобренным показаниям может быть назначено применение аминогликозидов.

Сообщалось о развитии судорожных припадков, которые чаще наблюдались у пациентов с исходными заболеваниями центральной нервной системы (например, инсульт или судорожные припадки в анамнезе), нарушениями почечной функции и при использовании доз, превышающих 500 мг.

У больных с нарушением функции почек необходимо мониторирование функции почек и, в случае необходимости, коррекция дозы дорипенема.

Не рекомендуется одновременное применение дорипенема и вальпроевой кислоты.

Доренем не следует применять в виде ингаляций, так как существует риск развития пневмонита.

При лечении почти всеми антибактериальными лекарственными средствами может возникать псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile. При появлении диареи на фоне лечения Доренемом следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита.

Следует избегать длительного лечения Доренемом, как и другими антибиотиками, так как может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения.

Перед применением лекарственного средства рекомендуется провести бактериологическое исследование. При этом необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения чувствительности к дорипенему. при отсутствии таких данных эмпирический выбор лекарственных средств следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

При длительной заместительной почечной терапии экспозиция метаболита дорипенема может быть увеличена до уровня, для которого нет данных о безопасности применения in vivo. Данный метаболит не проявляет микробиологической активности, и другие возможные фармакологические эффекты на данный момент неизвестны. Необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов у пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На данный момент не установлено.

Способ применения и дозировка

Доренем применяют только внутривенно! Режим дозирования и продолжительность терапии устанавливают в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.

В таблице ниже указаны рекомендуемые дозы Доренема для в/в инфузии в зависимости от вида инфекции.

* Режим дозирования может применяться у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 150 мл/мин и при инфекциях, вызванных неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами (такими как Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.). Могут применяться 4-часовые инфузии по 1 г каждые 8 часов. Данный режим дозирования основан на данных фармакодинамики и фармакокинетики.

** 4-часовая инфузия может быть более подходящей для лечения инфекций, вызванных менее чувствительными возбудителями, а также в случае особо тяжелых инфекций.

Средняя продолжительность терапии составляет 5–14 дней. У больных с внутрибольничной пневмонией, в том числе вентилятор-ассоциированной пневмонией, продолжительность терапии составляет 10–14 дней. Безопасность более длительного применения не установлена.

Рекомендации по дозированию Доренема для пациентов с нарушениями функции почек:

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать Доренем с осторожностью, вследствие ограниченных клинических данных и прогнозируемой более длительной циркуляции в организме дорипенема и его метаболита.

Рекомендации по дозированию Доренема для пациентов, находящихся на диализе:

1 У пациентов с острой почечной недостаточностью и находящихся на длительной заместительной почечной терапии рекомендуемое время инфузии составляет 4 часа, при этом необходимо учитывать возможность повышения экстраренального клиренса карбапенемов.

2 У пациентов с хроническим нарушением функции почек и находящихся на длительной заместительной терапии возможно проведение 1- или 4-часовой инфузии. Согласно исследованиям, инфузия в течение 4 часов может быть более предпочтительной для того, чтобы максимизировать процентное время в течение интервала дозирования, когда концентрация дорипенема в плазме крови превышает минимальную ингибирующую концентрацию (%Т > МИК). Рекомендации по дозированию при МИК > 1 мг/мл не были установлены для длительной почечной заместительной терапии из-за возможного накопления дорипенема и метаболита дорипенема-М-1. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности для пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, из-за ограниченных клинических данных и возможного повышения системной экспозиции дорипенем-М-1 метаболита.

Для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на других видах диализа, в настоящее время нет достаточной информации.

У пациентов с нарушениями функции печени и пожилых пациентов, с нормальной функцией почек, коррекция дозы не требуется.

Правила приготовления и введения раствора

Доренем следует вводить внутривенно в виде инфузии!

Лекарственное средство не содержит консервантов, поэтому при приготовлении раствора для инфузии необходимо соблюдать стандартные правила асептики.

Для приготовления раствора для инфузии содержимое флакона Доренема растворяют в 10 мл воды для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида, осторожно встряхивают до образования однородной суспензии.

Полученную суспензию нельзя использовать для непосредственного введения!

Полученную суспензию с помощью шприца переносят в инфузионный контейнер, содержащий 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Полученный раствор тщательно перемешивают до образования прозрачной жидкости.

Приготовление растворов лекарственного средства должно проводиться непосредственно перед введением. Неиспользованный раствор необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.

Во избежание введения дозы меньше требуемой, приготовленная суспензия должна быть тщательно извлечена из флакона! Суспензию и инфузионный раствор Доренема нельзя замораживать!

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; нечасто – судорожные припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – флебит.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, диарея; нечасто – псевдомембранозный колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд, сыпь; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности; частота неизвестна – анафилактические реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: нечасто – нейтропения, тромбоцитопения; частота неизвестна – лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна – интерстициальная пневмония.

Прочие: часто – кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальный кандидоз.

При появлении побочных реакций следует немедленно обратиться к врачу.

Отмечались случаи появления папулоэритематозной сыпи при введении дорипенема внутривенно капельно в дозе 2 г каждые 8 часов в течение 10–14 дней. Папулоэритематозная сыпь проходила в течение 10 дней после прекращения применения дорипенема.

В случае передозировки следует прекратить введение лекарственного средства и проводить симптоматическую терапию до полного выведения дорипенема почками. При этом следует контролировать клиническое состояние пациента. Дорипенем выводится из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано случаев применения гемодиализа при передозировке дорипенема.

Дорипенем снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови до уровня ниже терапевтического, что ведет к неадекватному контролю эпилептических припадков. Это согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. В подобных случаях следует рассматривать альтернативное антибактериальное или противосудорожное лечение.

Пробенецид конкурирует с дорипенемом при почечной канальцевой секреции и снижает почечный клиренс дорипенема. Совместное введение пробенецида и Доренема не рекомендуется. Не исключено взаимодействие с другими лекарственными средствами, элиминируемыми путем почечной канальцевой экскрекции.

Условия хранения и срок годности

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Лекарственное средство отпускается по рецепту врача.

500 мг во флаконе объемом 10 мл.

По 5 флаконов в пачке или по 36 флаконов в упаковке для стационаров.

Информация о производителе

СООО «ТрайплФарм», ул. Минская, д. 2Б, 223141, Минская обл., г. Логойск, Республика Беларусь, тел./факс: (+375) 1774 43 181, эл. адрес: triplepharm@gmail.com.