Инструкция по применению Дорипрекс (порошок для приготовления раствора): описание, состав, ФТГ, МНН

Активное вещество:

В каждом одноразовом флаконе содержится 500 мг порошка дорипенема моногидрата (в пересчете на дорипенем). 

Дорипенем - синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выра­женной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2 - 4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Механизм действия.

Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактери­альной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие бел­ки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отно­шении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бакте­риальной клетки.

Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и также его действие не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная актив­ность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию фер­ментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, сниже­ние проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пеницил- линазы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотри- цательными бактериями; исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьиро­ваться в разных географических регионах и в разное время, и поэтому очень полезна ин­формация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфек­ций. В случаях необходимости следует обращаться за советом к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

К дорипенему чувствительны:

Обычно чувствительные виды:

Грамположительные аэробы Enterococcus avium, Enterococcus faecalis,

Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штам­мы, чувствительные к метициллину), Staphylococ­cus haemolyticus (штаммы, чувствительные к ме­тициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylo­coccus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumo­niae (включая штаммы, резистентные к пеницил­лину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans (включая штаммы, уме­ренно чувствительные и резистентные к пеницил­лину)

Анаэробы

Грамотрицателычые аэробы

Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoace- ticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Ci­trobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobac­ter cloacae (включая штаммы, резистентные к цеф­тазидиму), Haemophilus influenzae (включая штам­мы, продуцирующие бета-лактамазы, или рези­стентные к ампициллину штаммы, которые не вы­рабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксаци- ну и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Kleb­siella oxytoca, Morganella morganü, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgerí, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, рези­стентные к цефтазидиму), виды рода Salmonella, Serratia marcescens (включая штаммы, резистент­ные к цефтазидиму), виды рода Shigella Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetai- otaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wads- worthia, виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Por- phyromonas, виды рода Prevotella,Suterelia wadsworthia

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы:

Стафилококки, резистентные к метициллину

Грамотрицательные аэробы:

Enterococcus faecium

Stenotrophomonas maltophila

*Виды, в отношении которых дорипенем был акти­вен в клинических исследованиях.

Приобретенную резистентность Burkholderia cepacia могут иметь: 

Концентрации дорипенема в плазме: средние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после одной 1-часовой и 4-часовой внутривенной инфузии 500 мг и одной 4-часовой ин- фузии 1 г показаны ниже в таблице.

Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозы______________

Фармакокинетика дорипенема (С_тах - максимальная концентрация в плазме и AUC - площадь под кривой - зависимость концентрации в плазме от времени) является линей­ной в дозовом диапазоне 500 мг - 1 г при внутривенной инфузии в течение 1 или 4 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипене­ма после многократных внутривенных инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7

- 10 дней.

Распределение: Средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы составляла 8,1% и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих МИК (минимальная ингиби­рующая концентрация).

Метаболизм: Биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метабо­лит происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-l. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других фер­ментов, как в присутствии, так и в отсутствии НАДФ.

Выведение: Дорипенем элиминируется в основном почками в неизмененном виде. У здо­ровых молодых взрослых средний конечный период полувыведения дорипенема из плаз­мы составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен примерно 15,9 л/ч. Средний почеч­ный клиренс составляет 10,3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым сниже­нием элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробеницидом свиде­тельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почеч­ной секреции. У здоровых молодых взрослых, получивших одну дозу (500 мг) дорипене­ма, 71% дозы обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% - в виде мета­болита с открытым кольцом соответственно. После введения молодым здоровым взрос­лым одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

Пациенты с почечной недостаточностью: После введения одной дозы (500 мг) дорипене­ма пациентам с легкой (клиренс креатинина 51 - 79 мл/мин), умеренно выраженной (кли­ренс креатинина 31 - 50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью AUC увеличилась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина S80 мл/мин).

Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым на­рушением функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени: В настоящее время нет данных о фармакоки­нетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функ­ции этого органа не должно влиять на его фармакокинетику.

Пожилые пациенты: По сравнению с молодыми взрослыми, у пожилых людей А11С дори­пенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастны­ми изменениями клиренса креатинина. У пожилых пациентов с нормальной (для их воз­раста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.

Половые различия: У женщин А1Ю дорипенема была на 13% больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.

Расовая принадлежность: При применении данного препарата среди разнообразных ра­совых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэто­му корректировать дозу не рекомендуется.

Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ).

Осложненные интраабдоминальные инфекции.

Осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неос­ложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией. 

Беременность

Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных жен­щин, свидетельствуют о том, что этот препарат не оказывает негативного влияния на бе­ременность, а также на здоровье плода и новорожденного.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении дорипенемом беременных жен­щин.

Лактация

При необходимости применения дорипенема в период лактации необходимо прекра­тить грудное вскармливание. 

Внутривенно.

Ниже в таблице показан рекомендуемый способ применения и дозы Дорипрекса (дорипе­нема) для взрослых.

*Для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии в течение 1 часа. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 часов.

**Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную тера­пию после, как минимум, 3-дневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакоте- рапевтической группы).

У пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин не требуется коррекции дозы. У па­циентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от >30 до ¿50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч.

Пациенты, находящиеся на диализе

Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе; в настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для этой группы пациентов.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У таких пациентов не требуется коррекции дозы.

Инструкции по приготовлению раствора и обращению с ним

Приготовление дозы 500 мг раствора для инфузий:

• Порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 0.9 % раствора хлорида натрия (физиологический раствор).

• Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).

• Готовую суспензию при помощи шприца и иголки добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и акку­ратно перемешивают до полного растворения.

Приготовление дозы 250 мг раствора для инфузий для пациентов с умеренным или тя­желым нарушением функции почек:

• Порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 0.9 % раствора хлорида натрия (физиологический раствор).

• Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).

• Готовую суспензию при помощи шприца и иголки добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и акку­ратно перемешивают до полного растворения. Отбирают 55 мл раствора из инфу- зионного пакета и выбрасывают (в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема).

Условия хранения готового раствора: После добавления к порошку дорипенема сте­рильной воды для инъекций или 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиоло­гический раствор) суспензию можно хранить во флаконе в течение 1 ч перед ее разведе­нием инфузионным раствором.

Ниже в таблице указаны сроки хранения разведений дорипенема физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы в условиях их хранения при комнатной температу­ре или в холодильнике.

Хранение инфузионных растворов, приготовленных на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы:

*После извлечения из холодильника инфузионный раствор должен быть введен пациенту в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. При этом сум­марное время хранения раствора в холодильнике, время согревания раствора до комнат­ной температуры и время введения раствора пациенту не должно превышать в общей сложности допустимого времени хранения в холодильнике.

Инфузия

Инфузионные растворы Дорипрекса варьируют от прозрачного и бесцветного до про­зрачного и слегка желтоватого раствора. Возможные различия в цветности раствора не влияют на качество продукта.

Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механи­ческих включений и при обнаружении последних отбраковывают.

Неиспользованный раствор дорипенема и другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами. 

Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).

Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые >1/10; частые £1/100 - <1/10; нечастые >1/1000 - <1/100; редкие >1/10 000 - <1/1000; очень редкие >1/100 000 - <1/10 000.

Были отмечены следующие нежелательные эффекты:

Со стороны нервной системы: Очень частые: головная боль Со стороны сердечно-сосудистой системы: Частые: флебит

Со стороны желудочно-кишечного тракта: Частые: тошнота, диарея, Нечастые: колит, вызванный Clostridium Difficile

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Частые: зуд, сыпь

Аллергические реакции: Нечастые: реакции гиперчувствительности (анафилактический шок)

Со стороны печени: Частые: повышение уровней печеночных ферментов Прочие: Частые: кандидоз полости рта, грибковые инфекции вульвы.

В период пострегистрационного применения дорипенема наблюдались следующие нежелательные эффекты:

Со стороны кровеносной и лимфатической системы. Очень редкие: нейтропения

Об этих реакциях врачи сообщали добровольно, не указывая при этом число пациен­тов, получавших дорипенем, и поэтому невозможно установить ее относительную часто­ту. 

Не описано случаев передозировки дорипенема. В случае передозировки следует пре­кратить введение дорипенема и проводить поддерживающие действия до его полного выведения почками.

Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматиче­ской терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблю­дение за клиническим состоянием пациента.

Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема. 

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и пе­риод полувыведения из плазмы на 53%. Поэтому, не рекомендуется одновременно при­менять пробенецид и дорипенем. Дорипенем не ингибирует основные изоферменты сис­темы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, кото­рые метаболизируются указанными ферментами. Дорипенем, судя по результатам ис­следований in-vitro, не обладает способностью индуцировать активность ферментов.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (AUC вальпроевой кислоты снижался на 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокине­тика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном приеме дорипенема и вальпроевой кислоты следует проводить мониторинг концентрации последней и рассмот­реть возможность назначения другого лечения. 

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда и летальные, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо тщательно расспросить о том, бы­ли ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета- лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на до­рипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серь­езные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения не­отложной терапии, включающей введение глюкокортикостероидов и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, внутривен­ное введение жидкостей, а также при необходимости антигистаминных препаратов, и поддержание проходимости дыхательных путей.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может возникать при ле­чении почти всеми антибактериальными препаратами и варьироваться от легкого до уг­рожающего жизни. Именно поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у па­циента, получающего дорипенем, возникает диарея.

Следует избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения избыточ­ного размножения резистентных к нему микроорганизмов.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Условия хранения».

Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое иссле­дование:

Необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологическо­го исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор пре­паратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов. 

Порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг.

Флакон из бесцветного прозрачного стекла, закрытый серой пробкой из эластомера, вме­стимостью 20 мл.

1 или 10 флаконов в картонной пачке с инструкцией по применению.