Инструкция по применению Двелла (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждая таблетка содержит:

Действующее вещество:

улипристала ацетат 30 мг.

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат, повидон-K30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Круглые, белые или почти белые таблетки, диаметром 9 мм, с гравировкой "ella" на обеих сторонах.

Половые гормоны и модуляторы половой системы, средства экстренной контрацепции.

Код АТХ: G03AD02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Улипристала ацетат – синтетический селективный модулятор рецепторов прогестерона, активный при приеме внутрь и действующий путем высокоаффинного связывания с человеческим рецептором прогестерона. При использовании для экстренной посткоитальной контрацепции механизм действия заключается в торможении или задержке овуляции путем подавления выброса ЛГ. Фармакодинамические данные свидетельствуют, что если препарат принимать непосредственно перед очередной овуляцией (когда уже началось повышение уровня ЛГ), улипристала ацетат способен задерживать разрыв фолликула минимум на 5 суток в 78,6 % случаев (p < 0,005 при сравнении с левоноргестрелом или плацебо) (см. таблицу).

1: Brache и др., Contraception 2013

§: определяется как наличие неразорвавшегося фолликула через пять суток после применения в поздней фолликулярной фазе.

*: при сравнении с левоноргестрелом.

НЗ: статистически не значимо.

†: при сравнении с плацебо.

Улипристала ацетат также обладает высокой аффинностью к глюкокортикоидному рецептору и у животных in vivo проявляет антиглюкокортикоидный эффект. Однако у человека такой эффект не отмечался даже после повторного применения в суточной дозе 10 мг. Препарат обладает минимальной аффинностью к андрогенным рецепторам и нулевой аффинностью к человеческим рецепторам эстрогена и минералокортикоидов.

Результаты двух независимых рандомизированных контролируемых исследований (см. таблицу) показали, что улипристала ацетат не уступает по эффективности левоноргестрелу у женщин, применявших экстренную посткоитальную контрацепцию в период от 0 до 72 часов после незащищенного полового акта или неудачного применения других средств контрацепции. После объединения данных двух исследований для метаанализа риск беременности после приема улипристала ацетата оказался значительно ниже, чем после приема левоноргестрела (p = 0,046).

2: Glasier и др., Lancet 2010.

В ходе двух исследований получены данные по эффективности лекарственного средства Двелла, используемого в течение 120 часов после незащищенного полового акта. В открытом клиническом исследовании с участием женщин, представленных для применения посткоитальной контрацепции и принимавших улипристала ацетат в период от 48 до 120 часов после незащищенного полового акта, частота беременности составила 2,1 % (26/1241). Кроме того, во втором сравнительном исследовании приведены дополнительные данные по 100 женщинам, принимавшим улипристала ацетат в период от 72 до 120 часов после незащищенного полового акта, у которых беременность не наступила.

Ограниченные и неоднозначные данные клинических исследований предполагают возможную тенденцию к снижению эффективности улипристала ацетата при увеличении веса или индекса массы тела, ИМТ (см. раздел «Особые указания»). Метаанализ четырех клинических исследований улипристала ацетата, приведенных ниже, исключал женщин, у которых позже имели место незащищенные половые акты.

Пострегистрационное наблюдательное исследование по оценке эффективности и безопасности Двелла у подростков в возрасте 17 лет и моложе не выявило различий в профиле безопасности и эффективности по сравнению с взрослыми женщинами в возрасте 18 лет и старше.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема однократной дозы 30 мг улипристала ацетат быстро всасывается, при этом максимальная концентрация в плазме 176 ± 89 нг/мл отмечается примерно через 1 час (0,5–2,0 часа) после приема; AUC0–∞ составляет 556 ± 260 нг∙ч/мл.

Прием улипристала ацетата во время завтрака, богатого жирами, сопровождался снижением средней Cmax примерно на 45 %, увеличением Tmax (в среднем с 0,75 до 3 часов) и увеличением средней AUC0–∞ на 25 % по сравнению с приемом натощак. Аналогичные результаты получены в отношении активного монодеметилированного метаболита.

Распределение

Улипристала ацетат практически полностью (> 98 %) связывается с белками плазмы, включая альбумин, альфа-1-кислый гликопротеин и липопротеин высокой плотности.

Улипристала ацетат – липофильное соединение; он проникает в грудное молоко, при этом средняя суточная экскреция составляет 13,35 мкг [0–24 часа], 2,16 мкг [24–18 часов], 1,06 мкг [48–72 часа], 0,58 мкг [72–96 часов] и 0,31 мкг [96–120 часов].

Данные in vitro указывают, что улипристала ацетат может быть ингибитором переносчиков BCRP (белка резистентности рака молочной железы) на уровне кишечника. Маловероятно, что действие улипристала ацетата на BCRP имеет какое-либо клиническое значение.

Улипристала ацетат не является субстратом для ОАТР1В1 или ОАТР1В3.

Метаболизм и выведение

Улипристала ацетат интенсивно метаболизируется до монодеметилированного, дидеметилированного и гидроксилированного производных. Монодеметилированный метаболит фармакологически активен. Данные in vitro свидетельствуют, что процесс преимущественно опосредован CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2 и CYP2A6. Конечный период полувыведения улипристала ацетата в плазме после приема однократной дозы 30 мг по расчетам составляет 32,4 ± 6,3 часа при среднем клиренсе после приема внутрь (CL/F) 76,8 ± 64,0 л/ч.

Особые группы пациентов

Исследования фармакокинетики улипристала ацетата у женщин с нарушениями функции почек или печени не проводились.

Экстренная посткоитальная контрацепция в течение 120 часов (5 суток) после незащищенного полового акта или неудачного применения других средств контрацепции.

Повышенная чувствительность к активному веществу или каким-либо вспомогательным веществам (см. раздел «Состав»).

Беременность и лактация

Беременность

Препарат Двелла не предназначен для применения во время беременности, и его не следует применять женщинам с подтвержденной или предполагаемой беременностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Двелла не прерывает уже имеющуюся беременность.

В редких случаях может наступить беременность после приема препарата Двелла. Несмотря на то что тератогенные эффекты не наблюдались, данных по токсичности в отношении репродуктивной системы у животных недостаточно. Ограниченные данные по приему препарата Двелла у беременных женщин не предполагают каких-либо проблем по безопасности. Тем не менее обо всех случаях беременности после приема препарата Двелла следует сообщать по адресу hra-pregnancv-registry.com. Цель этого интернет-регистра – сбор сведений по безопасности препарата, предоставляемых женщинами, которые принимали Двелла во время беременности или забеременели после приема Двелла. Все собранные личные данные о пациенте будут оставаться анонимными.

Грудное вскармливание

Улипристала ацетат проникает в материнское молоко (см. раздел «Фармакокинетика»). Влияние на новорожденных (детей) не изучено. Нельзя исключить риск для ребенка, находящего на грудном вскармливании. После приема Двелла не рекомендуется кормить грудью в течение одной недели. В этот период рекомендуется сцеживать молоко для стимуляции лактации и затем его уничтожать.

Фертильность

После применения Двелла для экстренной посткоитальной контрацепции фертильность, вероятно, быстро восстанавливается. Женщинам следует рекомендовать использовать надежный барьерный метод контрацепции при последующих половых актах до наступления очередного менструального цикла.

Дозы

Лечение включает прием одной таблетки перорально как можно быстрее, но не позже 120 часов (5 суток) после незащищенного полового акта или неудачного применения других средств контрацепции.

Двелла можно принимать в любой срок менструального цикла.

При возникновении рвоты в течение 3 часов после приема Двелла следует принять еще одну таблетку.

При задержке менструации или наличии симптомов беременности до приема Двелла следует исключить беременность.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Так как специальные исследования не проводились, не следует рекомендовать прием Двелла в альтернативной дозе.

Тяжелая печеночная недостаточность

Так как специальные исследования не проводились, применение Двелла не рекомендовано.

Дети

У детей препубертатного возраста показаний для экстренной посткоитальной контрацепции препаратом Двелла не существует.

Подростки: Двелла подходит для любой женщины репродуктивного возраста, включая подростков. Отличий в безопасности и эффективности между взрослыми женщинами в возрасте 18 лет и старше не выявлено (см. раздел «Фармакодинамика»).

Способ применения

Прием внутрь.

Таблетку можно принимать как во время еды, так и в промежутках между приемами пищи.

Краткое описание профиля безопасности

Самые частые нежелательные реакции – головная боль, тошнота, боль в животе и дисменорея.

Безопасность улипристала ацетата изучена у 4718 женщин в ходе программы клинической разработки препарата.

Представленный в виде таблицы перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, выявленные у 2637 женщин в III фазе программы, приведены в нижеследующей таблице.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, классифицированы по частоте и классам системам органов. В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания.

В таблице нежелательные реакции представлены по классам систем органов и частоте: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

* Симптом, который также может объясняться нераспознанной беременностью (или сопутствующими осложнениями).

Подростки: профиль безопасности у женщин моложе 18 лет в клинических и пострегистрационных исследованиях не отличается от профиля безопасности у взрослых в программе исследований III фазы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пострегистрационный опыт: нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного опыта применения, не отличались по характеру и частоте от профиля безопасности, описанного в программе исследований III фазы.

Описание отдельных нежелательных реакций

У большинства женщин (74,6 %) в исследованиях III фазы очередной менструальный цикл наступал в ожидаемый срок или в пределах ± 7 суток; у 6,8 % менструация началась на 7 суток раньше ожидаемого срока и у 18,5 % отмечалась задержка более чем на 7 суток. Задержка более чем на 20 суток наблюдалась у 4 % женщин.

У небольшого числа (8,7 %) женщин отмечалось межменструальное кровотечение со средней продолжительностью 2,4 суток. В большинстве случаев (88,2 %) это кровотечение описывали как скудные кровянистые выделения. Среди женщин, получавших Двелла в исследованиях III фазы, только у 0,4 % наблюдалось обильное межменструальное кровотечение.

В исследованиях III фазы 82 женщины были включены в исследование больше одного раза и по этой причине получили больше одной дозы Двелла (73 женщины включены дважды, 9 – трижды). У этих участниц не отмечено различий в отношении безопасности препарата с учетом частоты и выраженности нежелательных реакций, изменений продолжительности или обилия менструального кровотечения, а также частоты межменструальных кровотечений.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет постоянно контролировать соотношение ожидаемая польза/риск для данного лекарственного средства. Медицинскому персоналу следует сообщать о предполагаемых нежелательных реакциях через национальную систему репортирования в соответствии с локальными требованиями.

Данные по передозировке улипристала ацетата ограниченны. Однократные дозы до 200 мг применялись у женщин без каких-либо проблем по безопасности. Такие высокие дозы хорошо переносились; однако у этих женщин отмечался укороченный менструальный цикл (маточное кровотечение начиналось на 2–3 суток раньше ожидаемого), и у некоторых женщин кровотечение было более длительным, но не более обильным (мажущие выделения). Антидота для Двелла не существует; лечение симптоматическое.

Возможность влияния других лекарственных средств на улипристала ацетат

In vitro метаболизм улипристала ацетата происходит с участием цитохрома CYP3A4.

Индукторы CYP3A4

Данные in vivo свидетельствуют, что одновременный прием улипристала ацетата с мощным индуктором CYP3A4, таким как рифампицин, заметно снижает Cmax и AUC улипристала ацетата на 90 % и больше, а также уменьшает период полувыведения улипристала ацетат в 2,2 раза, тем самым 10-кратно уменьшая эффект улипристала ацетата. Одновременный прием препарата Двелла с индукторами CYP5A4 (например, барбитуратами [включая примидон и фенобарбитал], фенотоином, фосфенитоином, карбамазепином, окскарбазепином, фитопрепаратами, содержащими Hypericum perforatum [зверобой пронзеннолистный (St. Johns wort)], рифампицином, рифабутином, гризеофульвином, эфавиренцем и невирапином) снижает концентрацию улипристала ацетата в плазме и может снижать эффективность Двелла. Женщинам, применявшим индукторы ферментов в течение предшествующих 4 недель, прием Двелла не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы CYP3A4

Данные in vivo свидетельствуют, что одновременное применение улипристала ацетата с высоко- или умеренно активным ингибитором CYP3A4 увеличивает Cmax и AUC улипристала ацетата максимум в 2 и 5,9 раза соответственно. По всей вероятности, действие ингибиторов CYP3A4 не влечет каких-либо клинических последствий.

Ингибитор CYP3A4 ритонавир при длительном применении также может действовать как индуктор CYP3A4. В таких случаях ритонавир может снижать концентрацию улипристала ацетата в плазме. Таким образом, одновременный прием этих препаратов не рекомендован (см. раздел «Особые указания»). Индукция фермента ослабевает медленно, и влияние на концентрацию улипристала ацетата в плазме может сохраняться даже при условии, что женщина прекратила прием индуктора фермента в течение предшествующих 2–3 недель.

Лекарственные средства, изменяющие pH желудочного сока

Одновременное применение улипристала ацетата (таблетка 10 мг) и ингибитора протонного насоса эзомепразола (20 мг/сут в течение 6 суток) сопровождалось снижением средней Cmax на 65 %, увеличением Tmax (медиана: от 0,75 до 1,0 часа) и увеличением AUC на 13 %. Клиническая значимость такого взаимодействия после однократного приема улипристала ацетата в качестве средства экстренной посткоитальной контрацепции неизвестна.

Возможность влияния улипристала ацетата на другие лекарственные средства

Гормональные контрацептивы

Поскольку улипристала ацетат с высокой аффинностью связывается с рецептором прогестерона, он может влиять на действие лекарственных средств, содержащих прогестаген:

контрацептивное действие комбинированных гормональных контрацептивов и контрацептивов, содержащих только прогестагены;

одновременное применение улипристала ацетата и экстренных посткоитальных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Данные in vitro свидетельствуют, что улипристала ацетат и его активный метаболит значимо не ингибируют CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3A4 при клинических значимых концентрациях. После однократного приема индукция CYP1A2 и CYP3A4 улипристала ацетатом или его активным метаболитом маловероятна. Таким образом, маловероятно, что улипристала ацетат влияет на выведение лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами.

Субстраты P-gp (Р-гликопротеин)

Данные in vitro свидетельствуют, что улипристала ацетат может проявлять себя как ингибитор P-gp в клинически значимых концентрациях. Данные in vivo по субстрату P-gp фексофенадину неоднозначны. Маловероятно, что эффекты субстратов P-gp имеют какую-либо клиническую значимость.

Особые указания

Двелла предназначена только для редкого применения. Ни в коем случае лекарственный препарат не должен заменять средства, используемые для регулярной контрацепции. В любом случае женщинам рекомендуется использовать регулярный метод контрацепции.

Двелла не предназначена для применения во время беременности; ее нельзя применять во время подтвержденной беременности или при подозрении на беременность. Однако Двелла не прерывает имеющуюся беременность (см. раздел «Беременность и лактация»).

Двелла не предотвращает беременность в 100 % случаев

В случаях задержки следующей менструации более чем на 7 суток, аномальном менструальном кровотечении или при наличии симптомов беременности необходимо провести тест на беременность. Как и при любой беременности, следует помнить о возможности развития внематочной беременности. Важно знать, что маточное кровотечение не исключает внематочную беременность. Женщинам, забеременевшим после приема Двелла, нужно обратиться к врачу (см. раздел «Беременность и лактация»).

Двелла тормозит или отсрочивает овуляцию (см. раздел «Фармакодинамика»). Если овуляция уже произошла, Двелла неэффективна. Время овуляции предсказать невозможно, поэтому препарат Двелла следует принимать как можно быстрее после незащищенного полового акта.

Данные об эффективности Двелла, принятого позже 120 часов (5 суток) после незащищенного полового акта, отсутствуют.

Ограниченные и неоднозначные данные предполагают, что эффективность Двелла снижается при увеличении веса или индекса массы тела (ИМТ) (см. раздел «Фармакодинамика»). Все женщины должны использовать экстренную посткоитальную контрацепцию как можно быстрее после незащищенного полового акта вне зависимости от веса или ИМТ.

После применения Двелла менструация может начаться на несколько дней раньше или позже ожидаемого срока. Примерно у 7 % женщин менструация начиналась более чем на 7 суток раньше ожидаемого срока. У 18,5 % женщин отмечалась задержка менструации более чем на 7 суток; у 4 % задержка составила более 20 суток.

Одновременное применение улипристала ацетата и экстренных посткоитальных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Контрацепция после приема Двелла

Двелла – экстренный посткоитальный контрацептив, который снижает риск беременности после незащищенного полового акта, но не обеспечивает защиту при последующих половых актах. Поэтому после применения экстренной посткоитальной контрацепции женщинам следует рекомендовать использовать надежный барьерный метод контрацепции до начала следующего менструального цикла.

Несмотря на то что применение Двелла не является противопоказанием к использованию длительной регулярной гормональной контрацепции, Двелла может снижать контрацептивный эффект таких препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следовательно, если женщина хочет начать или продолжить применение гормональной контрацепции, она может сделать это после применения Двелла, однако ей следует посоветовать применять надежный барьерный метод контрацепции до начала очередного менструального цикла.

Особые группы пациентов

Одновременное применение Двелла с индукторами CYP3A4 не рекомендуется из-за взаимодействия (например, барбитураты [включая примидон и фенобарбитал], фенотоин, фосфенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фитопрепараты, содержащие Hypericum perforatum [зверобой пронзеннолистный (St. Johns wort)], рифампицин, рифабутин, гризеофульвин, эфавиренц, невирапин и длительный прием ритонавира).

Применение Двелла у женщин, страдающих тяжелой формой бронхиальной астмы и принимающих внутрь глюкокортикоиды, не рекомендуется.

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными болезнями – непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, этот препарат применять не следует.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Двелла оказывает минимальное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами: после приема Двелла часто возникает легкое или умеренное головокружение, при этом сонливость и нечеткость зрения отмечались редко. Пациенту следует посоветовать воздерживаться от вождения автомобиля или работы с механическими устройствами при возникновении этих симптомов (см. раздел «Побочное действие»).

Форма выпуска

1 таблетка в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ – алюминиевой фольги.

1 блистер в картонной коробке с инструкцией по медицинскому применению.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от + 15 °C до + 30 °C, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Лаборатория ХРА Фарма, Франция

Производитель

Лабораториос Леон Фарма, С. А., Испания

Дистрибьютор

ОАО «Гедеон Рихтер», Будапешт, Венгрия

Телефон горячей линии (звонок бесплатный!): 7-800-555-00777

Электронный адрес: drugsafety@g-richter.ru