Инструкция по применению Джардинс (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится: активное вещество: эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг; вспомогательные вещества: ядро таблетки: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки: Опадрай® желтый 02В38190 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, макрогол 400, оксид железа желтый (Е172)).

Таблетки 10 мг

Бледно-желтые, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне таблетки гравировка символа компании «Берингер Ингельхайм», на другой – «S10».

Таблетки 25 мг

Бледно-желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне таблетки гравировка символа компании «Берингер Ингельхайм», на другой – «S25».

Лекарственные средства для лечения сахарного диабета. Прочие пероральные гипогликемические средства, исключая инсулины. Код ATX: А10ВК03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Эмпаглифлозин является обратимым, сильнодействующим (половина максимальной ингибиторной концентрации (IC50) 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрийзависимого транспортера глюкозы 2 типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие важные переносчики глюкозы, обеспечивающие транспорт глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным по отношению к SGLT2 по сравнению с SGLT1, основным переносчиком, обеспечивающим абсорбцию глюкозы из кишечника. SGLT2 экспрессируется преимущественно в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или является незначительной. Он является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией фильтруется и реабсорбируется более высокое количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет уменьшения почечной реабсорбции глюкозы. Количество глюкозы, выводимой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы с мочой. Кроме того, применение эмпаглифлозина впервые повышает выведение натрия, что приводит к осмотическому диурезу и снижению внутрисосудистого объема.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличилась сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина и продолжалась на протяжении 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4 недельного периода лечения, составляя, в среднем, примерно 78 г/день. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает как тощаковую, так и постпрандиальную гипергликемию. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета- клеток и инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс ΗΟΜΑ-β (модель для оценки гомеостаза-β). Кроме того, выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая при приеме эмпаглифлозина, сопровождается увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению артериального давления. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез на фоне приема эмпаглифлозина могут улучшать сердечно-сосудистые исходы.

Клиническая эффективность и безопасность

Целью терапии сахарного диабета 2 типа является как улучшение гликемического контроля, так и снижение уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Гипогликемическая эффективность и сердечно-сосудистые исходы оценивались у 14663 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, включенных в 12 двойных слепых плацебо- и активно-контролируемых клинических исследований, в которых 9295 пациентов получали эмпаглифлозин (эмпаглифлозин 10 мг: 4165 пациентов; эмпаглифлозин 25 мг: 5130 пациентов). В пяти исследованиях продолжительность лечения составила 24 недели; продолжительность приема эмпаглифлозина пациентами в расширениях данных исследований и в других исследованиях составила до 102 недель.

Лечение эмпаглифлозином в качестве монотерапии и в комбинации с метформином, пиоглитазоном, производным сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и инсулином приводит к клинически значимому снижению гликозилированного гемоглобина НbА1с и уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, массы тела и систолического и диастолического артериального давления. Введение эмпаглифлозина 25 мг приводило к более высокой доле пациентов, достигших целевого НbА1с (менее 7%) и уменьшению количества пациентов, нуждающихся в экстренной помощи, по сравнению с эмпаглифлозином 10 мг и плацебо. Большее снижение уровня НbА1с наблюдалось при более высоком первоначальном уровне НbА1с. Кроме того, прием эмпаглифлозина дополнительно к стандартному лечению снижал уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием.

Монотерапия

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве монотерапии оценивали в двойном слепом плацебо- и активно-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели. Лечение эмпаглифлозином приводило к статистически значимому (р <0,0001) снижению уровня НbА1с по сравнению с плацебо и клинически значимому снижению концентрации глюкозы плазмы натощак.

В предварительно заданном анализе пациентов (N =201) с первоначальным уровнем НbА1с >8,5% лечение привело к снижению НbА1с на -1,44% от первоначального для эмпаглифлозина 10 мг, -1,43% для эмпаглифлозина 25 мг, - 1,04% для ситаглиптина и увеличению на 0,01% в группе плацебо.

В двойном слепом плацебо-контролируемом расширении данного исследования уменьшение НbА1с, массы тела и артериального давления сохранялись до 76 недель.

Комбинированная терапия

Эмпаглифлозин в качестве дополнения к метформину, производному сульфонилмочевины, пиоглитазону

Применение эмпаглифлозина в качестве дополнения к метформину, метформину и производному сульфонилмочевины, или пиоглитазону с или без метформина привело к статистически значимому (р <0,0001) снижению уровня НbА1с и массы тела по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдалось клинически значимое снижение уровня глюкозы натощак, систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо.

В двойном слепом плацебо-контролируемом расширении данных исследований снижение уровня НbА1с, массы тела и артериального давления сохранялись до 76 недель.

Применение в комбинации с метформином у пациентов, не получавших ранее лекарственные средства

С целью оценки эффективности и безопасности эмпаглифлозина у пациентов, не получавших ранее лекарственные средства, было проведено исследование с факториальным дизайном, продолжительностью 24 недели. Лечение с помощью эмпаглифлозина в комбинации с метформином (5 мг и 500 мг, 5 мг и 1000 мг; 12,5 мг и 500 мг и 12,5 мг и 1000 мг два раза в день), приводило к статистически значимому улучшению показателя НbА1с и более выраженному снижению уровня глюкозы натощак (по сравнению с применением средств по отдельности) и массы тела (по сравнению с метформином).

Применение эмпаглифлозина пациентами с недостаточным контролем гликемии на фоне приема метформина и линаглиптина

У пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне приема метформина и линаглиптина 5 мг прием эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг приводил к статистически значимому (р <0,0001) улучшению показателя НbА1с и массы тела по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдалось клинически значимое снижение уровня глюкозы натощак, систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо.

В предварительно определенной группе пациентов с исходным значением НbА1с большим или равным 8,5% снижение НbА1с составляло -1,3% при приеме эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг на 24 неделе (р <0,0001) по сравнению с плацебо.

Применение эмпаглифлозина в течение 24 месяцев в качестве дополнения к метформину по сравнению с глимепиридом

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности эмпаглифлозина 25 мг и глимепирида (до 4 мг/сутки) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином ежедневное применение эмпаглифлозина приводило к выраженному снижению уровня НbА1с и клинически значимому снижению уровня гликемии натощак по сравнению с глимепиридом. Ежедневное применение эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению массы тела, систолического и диастолического артериального давления и статистически значимому снижению количества пациентов, у которых зарегистрирована гипогликемия, по сравнению с глимепиридом (2,5% для эмпаглифлозина, 24,2% для глимепирида, р <0,0001).

Дополнение к инсулинотерапии

Эмпаглифлозин в качестве дополнения к многократному суточному введению инсулина

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к многократному суточному введению инсулина с или без сопутствующей терапии метформином оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели. В первые 18 недель и последние 12 недель доза инсулина оставалась стабильной, в промежутке между 19 и 40 неделями доза инсулина корректировалась до достижения целевого препрандиального уровня глюкозы <100 мг/дл (5,5 ммоль/л) и постпрандиального уровня глюкозы <140 мг/дп (7,8 ммоль/л).

На 18 неделе исследования зарегистрировано статистически достоверное улучшение показателя НbА1с в группе, получавшей эмпаглифлозин, по сравнению с группой плацебо.

На 52 неделе терапии эмпаглифлозином зарегистрировано статистически достоверное снижение уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с плацебо, а также уменьшение уровня гликемии натощак и массы тела.

Эмпаглифлозин в качестве дополнительной терапии к базовой терапии инсулином

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к базовой терапии инсулином с/без метформина и/или производным сульфонилмочевины оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 78 недель. В первые 18 недель доза инсулина оставалась неизменной, затем корректировалась до достижения уровня гликемии натощак <110 мг/дп в последующие 60 недель.

На 18 неделе эмпаглифлозин показал статистически значимое улучшение показателя НbА1с.

На 78 неделе применение эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с плацебо. Кроме того, применение эмпаглифлозина привело к снижению уровня гликемии натощак, массы тела и артериального давления.

Пациенты с нарушением функции почек, данные плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 52 недели

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к антидиабетической терапии оценивалась у пациентов с нарушением функции почек в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 52 недель. Лечение эмпаглифлозином привело к статистически достоверному снижению уровня НbА1с и клинически значимому улучшению уровня гликемии натощак по сравнению с плацебо на 24-й неделе. Улучшение НbА1с, массы тела и артериального давления сохранялось до 52 недель.

Сердечно-сосудистый исход

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME проводили сравнение между объединенной группой, принимавшей эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг, и группой плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Всего лекарственное средство принимали 7020 пациентов (эмпаглифлозин 10 мг: 2345, эмпаглифлозин 25 мг: 2342, плацебо: 2333) в течении в среднем 3,1 года. Средний возраст составил 63 года, средний уровень НbА1с – 8,1%, мужчин – 71,5%. В начале исследования 74% пациентов получали метформин, 48% - инсулин и 43% - производное сульфонилмочевины. У приблизительно половины пациентов (52,2%) расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) зарегистрирована в пределах 60-90 мл/мин./1,73 м2, рСКФ 45-60 мл/мин./1,73 м2 – у 17,8% и рСКФ 30-45 мл/мин./1,73м2 – 7,7%.

На 12 неделе скорректированное среднее (стандартная погрешность) улучшение значения НbА1с по сравнению с исходным составляло 0,11% (0,02) в группе плацебо, 0,65% (0,02) и 0,71% (0,02) в группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг. После первых 12 недель гликемический контроль был оптимизирован независимо от исследуемого режима лечения. Таким образом, эффект уменьшался на 94 неделе со скорректированным средним (стандартная погрешность) улучшением значения НbА1с 0,08% (0,02) в группе плацебо, 0,50% (0,02) и 0,55% (0,02) группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг.

Эмпаглифлозин превосходил плацебо в профилактике первичной комбинированной конечной точки - смертности от сердечно-сосудистого заболевания, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Эффект терапии был связан с достоверным снижением смертности от сердечно-сосудистого заболевания без существенных изменений по нефатальному инфаркту миокарда или нефатальному инсульту. Снижение смертности от сердечно-сосудистого заболевания было сопоставимо при применении эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг и подтверждено повышением общей выживаемости.

Эффективность для профилактики смертности от сердечно-сосудистого заболевания не была достоверно установлена у пациентов, принимавших эмпаглифлозин совместно с ингибиторами ДПП-4, или у пациентов негроидной расы в связи с тем, что данные группы были представлены в исследовании EMPA- REG OUTCOME недостаточно.

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В исследовании EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск сердечной недостаточности, требующей госпитализации, по сравнению с плацебо (эмпаглифлозин 2,7%; плацебо 4,1%; ОР (отношение рисков) 0,65, 95% ДИ 0,50, 0,85).

Нефропатия

В исследовании EMPA-REG OUTCOME за время до первого эпизода нефропатии ОР составило 0,61 (95% ДИ 0,53, 0,70) для эмпаглифлозина (12,7%), по сравнению с плацебо (18,8%).

Кроме того, при приеме эмпаглифлозина чаще наблюдалось (ОР 1,82, 95% ДИ 1,40, 2,37) развитие устойчивой норма- или микро-альбуминурии (49,7%) у пациентов с первоначальной макро-альбуминурией, по сравнению с плацебо (28,8%).

Гликемия натощак

В четырех плацебо-контролируемых исследованиях лечение эмпаглифлозином в качестве монотерапии или дополнительной терапии к метформину, пиоглитазу, или метформину с производным сульфонилмочевины привело к отклонению первоначальной величины уровня гликемии натощак в среднем -20,5 мг/дл (-1,14 ммоль/л) для эмпаглифлозина 10 мг и -23,2 мг/дл (-1,29 ммоль/л) для эмпаглифлозина 25 мг по сравнению с плацебо (7,4 мг/дл (0,41 ммоль/л)). Этот эффект наблюдался после 24 недель лечения и сохранялся в течение 76 недель.

Уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи

Лечение эмпаглифлозином в качестве дополнительной терапии к метформину или метформину и производному сульфонилмочевины привело к клинически значимому снижению уровня гликемии через 2 часа после приема пищи (тест на толерантность к приему пищи) на 24 неделе (при добавлении к метформину: плацебо: 5,9 мг/дл, эмпаглифлозин 10 мг: -46,0 мг/дл, эмпаглифлозин 25 мг: -44,6 мг/дл; при добавлении к метформину и производному сульфонилмочевины: плацебо: -2,3 мг/дл, эмпаглифлозин 10 мг: -35,7 мг/дл, эмпаглифлозин 25 мг: -36,6 мг/дл).

Пациенты с высоким первоначальным НbА1с >10%

При проведении объединенного анализа 3 исследований III фазы с предварительно заданными параметрами выявлено, что при лечении эмпаглифлозином 25 мг открытым методом пациентов с тяжелой гипергликемией (N =184, средний исходный уровень НbА1с 11,15%) наблюдалось клинически значимое снижение уровня НbА1с от исходного на 3,27% на 24 неделе; в данный анализ не включались плацебо и эмпаглифлозин 10 мг.

Масса тела

В объединенном анализе 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно заданными параметрами лечение эмпаглифлозином привело к снижению массы тела (-0,24 кг для плацебо, -2,04 кг для эмпаглифлозина 10 мг и - 2,26 кг для эмпаглифлозина 25 мг) на 24 неделе, что сохранялось до 52 недель (- 0,16 кг для плацебо, -1,96 кг для эмпаглифлозина 10 мг и -2,25 кг для эмпаглифлозина 25 мг).

Артериальное давление

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина оценивалась в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким артериальным давлением при применении различных антидиабетических препаратов и до 2 антигипертензивных средств. Лечение эмпаглифлозином один раз в день привело к статистически достоверному улучшению уровня НbА1с и среднего систолического и диастолического артериального давления в течение 24 часов, как определялось при амбулаторном мониторинге артериального давления. Лечение эмпаглифлозином обеспечивало уменьшение САД и ДАД в положении сидя.

В объединенном анализе 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно заданными параметрами лечение эмпаглифлозином привело к снижению систолического артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -3,9 мм рт.ст.; эмпаглифлозин 25 мг: -4,3 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт.ст.) и диастолического артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -1,8 мм рт.ст. эмпаглифлозин 25 мг: -2,0 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт.ст.) на 24 неделе, что сохранялось до 52 недель.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После перорального применения эмпаглифлозин быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови tmax достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы, с фазой быстрого распределения и относительно медленной терминальной фазой. В период равновесной концентрации AUC и Сmax в плазме составляли 1870 нмоль*ч/л и 259 нмоль/л соответственно для эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль*ч/л и 687 нмоль/л соответственно для эмпаглифлозина 25 мг один раз в день. Системное воздействие эмпаглифлозина пропорционально зависело от дозы. Фармакокинетические параметры при однократном приеме и в равновесном состоянии были сходны, что позволяет предположить линейность фармакокинетики эмпаглифлозина относительно времени. Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, аналогичной.

Прием эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жира привело к незначительному снижению экспозиции; AUC сократилось примерно на 16%, а Сmax – примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемый эффект влияния пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым, эмпаглифлозин может назначаться независимо от приема пищи.

Распределение

Кажущийся объем распределения в период равновесной концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л, что основывается на популяционном анализе фармакокинетики. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [14С] распределение среди эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы составляло 86%.

Биотрансформация

В плазме человека не обнаружено основных метаболитов эмпаглифлозина, а наиболее распространенными метаболитами являются три конъюгата с глюкуроновой кислотой (2-, 3- и 6-О-глюкуронид). Системная экспозиция каждого метаболита составляла менее 10% от общего количества препарат-связанного материала. Исследования in vitro показали, что основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека – глюкуронизация с участием уридин-5-дифосфо- глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа период полувыведения в терминальной фазе составлял примерно 12,4 часа, а клиренс после перорального применения составлял 10,6 л/час. Межсубъектная и остаточная вариабельность для перорального эмпаглифлозина составляла 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки равновесная концентрация эмпаглифлозина в плазме достигалась при приеме пятой дозы. В стационарном состоянии в зависимости от периода полураспада наблюдалось накопление эмпаглифлозина до 22% по отношению к AUC плазмы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести (30> рСКФ <90 мл/мин./1,73 м2) и у пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и у пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения рСКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушение функции печени

У пациентов с небольшими, умеренными и выраженными нарушениями функции печени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения Стах, соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Индекс массы тела

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния индекса массы тела на фармакокинетику эмпаглифлозина. В этом анализе рассчитанное значение AUC было на 5,82%, 10,4% и 17,3% ниже у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2, соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола пациента на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

В педиатрическом исследовании I фазы изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет с сахарным диабетом 2-го типа. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические результаты соответствовали зарегистрированным у взрослых пациентов.

ДЖАРДИНС показан для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа у взрослых в дополнение к диете и физической нагрузке:

Результаты исследований по применению комбинаций лекарственных средств, эффектам на гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания, а также исследуемые популяции см. в разделах «Фармакодинамика», «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Способ применения и дозировка

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина один раз в день для монотерапии и комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения сахарного диабета. У пациентов с хорошей переносимостью эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки и рСКФ ≥60 мл/мин./1,73 м2 и нуждающихся в усилении гликемического контроля доза может быть увеличена до 25 мг один раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

Если эмпаглифлозин используется в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, необходимо рассмотреть необходимость уменьшения дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью уменьшения риска гипогликемии.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Учитывая механизм действия, гипогликемическая эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. При нарушении функции почек с рСКФ £60 мл/мин./1,73м2 или КК £60 мл/мин. коррекция дозы не требуется.

Эмпаглифлозин не следует назначать пациентам с рСКФ <60 мл/мин./1,73м2 или КК <60 мл/мин. У пациентов, у которых на фоне применения эмпаглифлозина наблюдается снижение рСКФ <60 мл/мин./1,73м2 или КК <60 мл/мин., необходимо корректировать дозу эмпаглифлозина для поддержания данных показателей или до дозы эмпаглифлозина 10 мг один раз в день. Применение эмпаглифлозина необходимо прекратить при устойчивом снижении рСКФ <45 мл/мин./1,73м2 или КК <45 мл/мин.

Эмпаглифлозин не должен назначаться пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности или пациентам, находящимся на диализе, в связи с ожидаемой неэффективностью у данных пациентов.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Экспозиция эмпаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Не рекомендуется применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с ограниченным опытом применения.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. У пациентов в возрасте 75 лет и старше необходимо учитывать повышенный риск развития состояния с недостаточным объемом жидкости. У пациентов в возрасте 85 лет и старше начинать впервые терапию эмпаглифлозином не рекомендуется в связи с его ограниченным опытом применения.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у детей и подростков еще не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Таблетки можно принимать независимо от приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой. При пропуске очередного приема пациенту следует принять лекарственное средство, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или любому из вспомогательных веществ.

Всего в клинических исследованиях по оценке безопасности эмпаглифлозина были включены 15582 пациента с сахарным диабетом 2 типа, из них 10004 пациента получали эмпаглифлозин либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с метформином, производным сульфонилмочевины, пиоглитазоном, ингибиторами ДПП-4 или инсулином.

В 6 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 18-24 недели были включены 3534 пациента, из них 1183 пациента принимали плацебо, а 2351 – эмпаглифлозин. Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших эмпаглифлозин, была сходна с плацебо. Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией была гипогликемия при применении с производным сульфонилмочевины или инсулином (см. описание отдельных нежелательных реакций).

Нежелательные реакции указаны в абсолютной частоте. Частота нежелательных реакций указана как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) либо неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекцииа, инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит и уросепсис)а.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином)а.

Часто: жажда.

Редко: диабетический кетоацидоз*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд (генерализованный), сыпь.

Нечасто: крапивница.

Неизвестно: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: гиповолемияа.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: учащенное мочеиспусканиеа.

Нечасто: дизурия.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Часто: повышение содержания липидов в сыворотке кровиb.

Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови/уменьшенная скорость клубочковой фильтрацииа, повышение гематокритаc.

а См. подразделы ниже для получения дополнительной информации.

b Среднее увеличение значений (в %) от исходных при приеме эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг в сравнении с плацебо, соответственно: общий холестерин 4,9% и 5,7% в сравнении с 3,5%; холестерин липопротеидов высокой плотности 3,3% и 3,6% в сравнении с 0,4%; холестерин липопротеидов низкой плотности 9,5% и 10,0% в сравнении с 7,5%; триглицериды 9,2% и 9,9% в сравнении с 10,5%.

с Среднее изменение значения гематокрита от исходного составляло 3,4% при приеме эмпаглифлозина 10 мг и 3,6% при приеме эмпаглифлозина 25 мг по сравнению с 0,1% для плацебо. В исследовании EMPA-REG OUTCOME значения гематокрита возвращались к исходным после 30-дневного периода наблюдения после прекращения лечения.

* См. раздел «Меры предосторожности».

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся фоновой терапии в соответствующих исследованиях и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, дополнительной терапии к метформину, пиоглитазону с или без метформина, линаглиптину и метформину, дополнительной терапии к стандартному лечению и комбинации эмпаглифлозина и метформина у пациентов, не принимавших ранее данную комбинацию, по сравнению с пациентами, принимавшими эмпаглифлозин и метформин по отдельности. Частота развития гипогликемии была выше в случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины (эмпаглифлозин 10 мг: 16,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 11,5%, плацебо: 8,4%), а также при применении в качестве дополнительной терапии к базальному инсулину с или без метформина и с или без производного сульфонилмочевины (эмпаглифлозин 10 мг: 19,5%, эмпаглифлозин 25 мг: 28,4%, плацебо: 20,6% в течение первых 18 недель лечения на фоне применения инсулина без регулирования дозы; эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг: 36,1%, плацебо: 35,3% в течение исследования продолжительностью 78 недель), в качестве дополнительной терапии к инсулину с введением в режиме многократных инъекций с или без метформина (эмпаглифлозин 10 мг: 39,8%, эмпаглифлозин 25 мг: 41,3%, плацебо: 37,2% в течение первых 18 недель лечения на фоне применения инсулина без регулирования дозы; эмпаглифлозин 10 мг: 51, 1%, эмпаглифлозин 25 мг: 57,7%, плацебо: 58% в течение исследования продолжительностью 52 недели).

Тяжелая гипогликемия (случаи, требующие активной медицинской помощи)

Увеличение частоты развития тяжелой гипогликемии не наблюдалось у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, при приеме в виде монотерапии, дополнительной терапии к метформину, метформину и производному сульфонилмочевины, пиоглитазону с или без метформина, линаглиптину и метформину, дополнительной терапии к стандартному лечению и комбинации эмпаглифлозина и метформина у пациентов, не принимавших ранее данную комбинацию, по сравнению с пациентами, принимавшими эмпаглифлозин и метформин по отдельности. Частота развития гипогликемии была выше при применении в качестве дополнительной терапии к базальному инсулину с или без метформина и с или без производного сульфонилмочевины (эмпаглифлозин 10 мг: 0%, эмпаглифлозин 25 мг: 1,3%, плацебо: 0% в течение первых 18 недель лечения на фоне применения инсулина без регулирования дозы; эмпаглифлозин 10 мг: 0%, эмпаглифлозин 25 мг: 1,3%, плацебо: 0% в течение исследования продолжительностью 78 недель), в качестве дополнительной терапии к инсулину с введением в режиме многократных инъекций с или без метформина (эмпаглифлозин 10 мг: 1,6%, эмпаглифлозин 25 мг: 0,5%, плацебо: 1,6% в течение первых 18 недель лечения на фоне применения инсулина без регулирования дозы и в течение исследования продолжительностью 52 недели).

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции

О развитии вагинального кандидоза, вульвовагинита, баланита и других генитальных инфекциях сообщалось чаще у пациентов, принимавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин 10 мг: 4,0%, эмпаглифлозин 25 мг: 3,9%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо0 (1,0%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, принимавших эмпаглифлозин по сравнению с плацебо, у мужчин разница в частоте возникновения инфекции была менее выражена. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной.

Учащенное мочеиспускание

Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3%), чем в случае применения плацебо (1,4%). Интенсивность данных побочных эффектов была слабой или умеренной. Частота развития никтурии была соп