Инструкция по применению Джевтана (концентрат): описание, состав, ФТГ, МНН

В 1 флаконе с препаратом содержится: действующее вещество: кабазитаксела ацетоновый сольват (в пересчете на вещество без растворителя и воды) - 60 мг;

вспомогательное вещество: полисорбат-80 (Е433) (содержит лимонную кислоту для регуляции pH) (pH 3,5) - 1,56 г.

В 1 флаконе с растворителем содержится: этанол 96 % (Е1510) - 573,3 мг, вода для инъекций до 4,5 мл.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий представляет собой прозрачную маслянистую жидкость от желтого до коричневато-желтого цвета.

Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и прочие соединения растительного происхождения. Таксаны. Код ATX: L01CD04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Клиническая эффективность и безопасность

Оценка эффективности и безопасности препарата Джевтана в комбинации с преднизоном или преднизолоном была проведена в рандомизированном открытом международном мультицентровом исследовании III фазы, у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела.

Основным критерием эффективности в исследовании была общая выживаемость (ОВ). Вспомогательные критерии включали: выживаемость без прогрессирования заболевания [ВВП (определяется как время с момента рандомизации до начала прогрессирования опухоли, изменения уровня специфического антигена предстательной железы, изменения уровня боли или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произойдет раньше]; частота отклика опухоли на лечение в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST); изменение уровня САПЖ (определяется как повышение уровня САПЖ на ≥ 25 % или > 50 % у неответивших и ответивших на лечение соответственно); эффект на САПЖ (снижение сывороточного САПЖ по меньшей мере на 50%); прогрессирование боли [оценка по шкале Интенсивности испытываемой боли (РРІ) из опросника МакГила Мелзака и Шкале обезболивания (AS)] и эффект на боль (определяется как снижение медианных значений PPI на 2 балла и более при отсутствии повышения по шкале AS, или снижение использования обезболивающих средств, выражаемое в ≥ 50 % снижении средней оценки по шкале AS при отсутствии усиления боли).

В общей сложности 755 пациентов были рандоминизированы и получали кабазитаксел 25 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели в течение максимум 10-ти циклов в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона 10 мг/сутки (n=378). В группе сравнения пациенты получали митоксантрон 12 мг/м2 внутривенно каждые три недели в течение максимум 10-ти циклов в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона 10 мг/сутки (n=377).

Это исследование включало пациентов старше 18 лет с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы, оцененным по критериям RECIST, или неоцененным заболеванием, сопровождающимся повышением уровня САПЖ или появлением новых метастазов, с общим функциональным статусом от 0 до 2 по критериям Восточной объединенной онкологической группы (ECOG). У пациентов должны были наблюдаться: нейтрофилы > 1 500/мм3, тромбоциты > 100 000/мм3, гемоглобин >10 г/дл, креатинин < 1,5 х ВГН (верхняя граница нормы), общий билирубин < 1 х ВГН, ACT и АЛТ < 1,5 х ВГН.

В исследование не включались пациенты с наличием в анамнезе застойной сердечной недостаточности или инфаркта миокарда в последние 6 месяцев, а также пациенты с неконтролируемыми сердечными аритмиями, стенокардией и/или гипертензией.

Группы лечения были сбалансированы по демографическим характеристикам, включая возраст и расу, и оценкам общего функционального статуса по критериям ECOG (0 – 2). Средний возраст в группе ДЖЕВТАНЫ составлял 68 лет (46 – 92 года) со следующим расовым распределением: 83,9 % – белые, 6,9 % – азиаты, 5,3 % – черные и 4 % – другие. Медианное количество циклов составило 6 в группе ДЖЕВТАНЫ и 4 в группе митоксантрона. Количество пациентов, завершивших курс лечения (10 циклов) составило 29,4 % и 13,5 % в группе ДЖЕВТАНЫ и группе препарата сравнения соответственно.

Общая выживаемость в группе ДЖЕВТАНЫ была значительно продолжительнее, чем в группе митоксантрона (15,1 месяца и 12,7 месяца соответственно), при 30 % снижении риска смерти по сравнению с митоксантроном (см. таблицу 1 и рисунок 1).

Подгруппа из 59 пациентов ранее получала доцетаксел в дозах < 225 мг/м2 (29 пациентов в группе ДЖЕВТАНЫ и 30 пациентов в группе митоксантрона). Разница по общей выживаемости в этой подгруппе пациентов была незначительная (отношение рисков (ОР) (95 % ДИ) = 0,96 (0,49 – 1,86).

Таблица 1 - Эффективность ДЖЕВТАНЫ при лечении пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы

1ОР рассчитано с использованием модели Кокса; отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу ДЖЕВТАНЫ

Рисунок 1. Графики Kaplan Meier Общей выживаемости

В группе ДЖЕВТАНЫ по сравнению с митоксантроном наблюдалось более выраженное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания – 2,8 (2,4 – 3,0) месяца и 1,4 (1,4 – 1,7) месяца соответственно; ОР (95 % ДИ) = 0,74 (0,64 – 0,86), р < 0,0001.

Частота отклика опухоли на лечение также была значительно выше в группе ДЖЕВТАНЫ, 14,4 % (95 % ДИ: 9,6 – 19,3), чем в группе митоксантрона, 4,4 % (95 % ДИ: 1,6 – 7,2), р = 0,0005.

В группе ДЖЕВТАНЫ были достигнуты вспомогательные критерии эффективности по САПЖ. Медианное прогрессирование по САПЖ составлял 6,4 месяца (95 % ДИ: 5,1 – 7,3) в группе ДЖЕВТАНЫ и 3,1 месяца (95 % ДИ: 2,2 – 4,4) в группе митоксантрона, ОР = 0,75 месяца (95 % ДИ: 0,63 – 0,90), р = 0,0010. Частота эффекта на САПЖ составляла 39,2 % в группе ДЖЕВТАНЫ (95 % ДИ: 33,9 – 44,5) по сравнению с 17,8 % в группе митоксантрона (95 % ДИ: 13,7 – 22,0), р = 0,0002. Статистически значимая разница по прогрессированию боли и эффекту на боль между группами отсутствовала.

Педиатрические пациенты

Европейское агентство лекарственных средств освободило заявителя от необходимости предоставления результатов исследований ДЖЕВТАНЫ по показанию рак предстательной железы во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. раздел Способ применения и дозировка).

Фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у 170 пациентов, включая пациентов с местно распространенными солидными опухолями (n=69), метастатическим раком молочной железы (n=34) и метастатическим раком предстательной железы (n=67). Эти пациенты получали дозы кабазитаксела в диапазоне 10-30 мг/м2 поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели.

Абсорбция

После одночасовой внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы (n=67) максимальная концентрация кабазитаксела в плазме крови (Сmах) достигалась к концу одночасовой инфузии (Тmах), среднее значение Сmах составляло 226 нг/мл (Коэффициент вариации (CV): 107%). Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация- время» (AUC) составляло 991 нг.ч/мл (CV: 34%).

У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями (n=126) не наблюдалось больших отклонений в сторону дозопропорциональности в диапазоне доз 10-30 мг/м2 поверхности тела.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 4870 л (2640 л/м2 для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м2).

In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89 – 92% и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл, которая превышает Сmах, наблюдавшуюся в клинических исследованиях. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82,0%) и липопротеидами (87,9% для липопротеидов высокой плотности, 69,8% для липопротеидов низкой плотности и 55,8% для липопротеидов очень низкой плотности). In vitro в человеческой крови соотношения концентрации в крови и концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 0,90-0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Биотрансформация

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (>95%), главным образом с помощью изофермента CYP3A (80-90%). Кабазитаксел является основным циркулирующим соединением в плазме крови человека. Помимо него в плазме крови было обнаружено 7 метаболитов (в том числе 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования), при этом на основной метаболит приходится 5% исходной экспозиции. Около 20 метаболитов кабазитаксела у человека выводятся с мочой и фекалиями.

На основ