Состав
действующие вещества: амлодипина бесилат и валсартан;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг/80 мг содержит 5 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата 6,94 мг) и 80 мг валсартана.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг/160 мг содержит 5 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата 6,94 мг) и 160 мг валсартана.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг/160 мг 10 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата 13,87 мг) и 160 мг валсартана.
вспомогательные вещества:
целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль (макрогол) 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).
Основные физико-химические свойства
таблетки 5 мг/80 мг: темно-желтые круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с тиснением «NVR» на одной стороне и с тиснением «NV» на другой стороне;
таблетки 5 мг/160 мг: темно-желтые овальные, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые, с тиснением «NVR» на одной стороне и с тиснением «ЕСЕ» на другой стороне;
таблетки 10 мг/160 мг: светло-желтые овальные, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые, с тиснением «NVR» на одной стороне и с тиснением «UIC» на другой стороне.
Таблетки Эксфоржа неделимы и не могут быть разделены на две равные дозы.
Фармакотерапевтическая группа
Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Код ATX C09D В01.
Показания
Артериальная гипертензия у пациентов, у которых уровень артериального давления не контролируется монопрепаратом.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из вспомогательных веществ;
- тяжелая печеночная недостаточность, билиарный цирроз печени или холестаз;
беременность; тяжелая гипотензия; шок (включая кардиогенный шок); заболевания (состояния), сопровождающиеся обструкцией выносящего тракта левого желудочка (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, выраженный стеноз аортального клапана и др.); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; одновременное применение Эксфоржа с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).Способ применения и дозы
Пациенты, у которых артериальное давление неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж (см. также разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика»). Рекомендованная доза - 1 таблетка в сутки. Рекомендуется принимать Эксфорж независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды. Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов.
Максимальная суточная доза составляет 10 мг по содержанию амлодипина и 320 мг по содержанию валсартана.
Пациенты с почечной недостаточностью
Эксфорж противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Не требуется коррекции дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Рекомендуется мониторинг уровней калия и креатинина при умеренно выраженной почечной недостаточности.
Одновременное применение Эксфорж с алискиреном противопоказано у пациентов с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчевыводящий путей. В начале лечения следует рассмотреть возможность назначения наименьших доступных доз амлодипина. Минимальная доза Эксфоржа содержит 5 мг амлодипина.
Максимальная рекомендуемая доза для пациентов со слабыми нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.
Пожилые пациенты (65 лет и старше)
Для пожилых пациентов рекомендованы обычные дозовые схемы. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы у пожилых. В начале лечения следует рассмотреть возможность назначения наименьших доступных доз амлодипина. Минимальная доза Эксфоржа содержит 5 мг амлодипина.
Дети и подростки
Эксфорж не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет, в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения лекарственного средства этой группой пациентов.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Безопасность препарата Эксфорж была оценена в пяти контролируемых клинических исследованиях, охватывавших 5175 пациентов, из которых 2613 получали валсартан в комбинации с амлодипином. Были выявлены следующие наиболее часто встречающиеся, или наиболее значимые, или тяжелые побочные реакции: назофарингит, гриппоподобные симптомы, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, пастозность, отек лица, периферический отек, утомляемость, астения, «горячие» приливы.
Табличный перечень нежелательных реакций
Побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, как указано ниже. Классификация частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (> 1/100, ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000, ≤ 1/100); редко (>1/10000, ≤ 1/1000); очень редко (< 1/10000); не известно (не может быть оценена на основании имеющейся информации).
| Классификация систем и органов по Медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA) | Побочные реакции | Частота | ||
| Эксфорж | Амлодипин | Валсартан | ||
| Инфекции и инвазии | Назофарингит | Часто | — | — |
| Гриппоподобные симптомы | Часто | — | — | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Снижение гемоглобина и снижение гематокрита | — | — | Не известно |
| Лейкопения | — | Очень редко | — | |
| Нейтропения | — | — | Не известно | |
| Тромбоцитопения, иногда с пурпурой | — | Очень редко | Не известно | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность | Редко | Очень редко | Не известно |
| Нарушения обмена веществ | Анорексия | Нечасто | — | — |
| Гиперкальциемия | Нечасто | — | — | |
| Гипергликемия | — | Очень редко | — | |
| Гиперлипидемия | Нечасто | — | — | |
| Гиперурикемия | Нечасто | — | — | |
| Гипокалиемия | Часто | — | — | |
| Гипонатриемия | Нечасто | — | — | |
| Нарушения психики | Депрессия | — | Нечасто | — |
| Тревожность | Редко | — | — | |
| Бессонница / нарушения сна | — | Нечасто | — | |
| Перепады настроения | — | Нечасто | — | |
| Спутанность сознания | — | Редко | — | |
| Нарушения co стороны нервной системы | Нарушение координации | Нечасто | — | — |
| Головокружение | Нечасто | Часто | — | |
| Постуральное головокружение | Нечасто | — | — | |
| Дисгевзия | — | Нечасто | — | |
| Экстрапирамидный синдром | — | Не известно | — | |
| Головная боль | Часто | Часто | — | |
| Гипертонус | — | Очень редко | — | |
| Парестезия | Нечасто | Нечасто | — | |
| Периферическая нейропатия, нейропатия | — | Очень редко | — | |
| Сонливость | Нечасто | Часто | — | |
| Обморок | — | Нечасто | — | |
| Тремор | — | Нечасто | — | |
| Гипестезия | — | Нечасто | — | |
| Нарушения зрения | Нарушение зрения | Редко | Нечасто | — |
| Ухудшение зрения | Нечасто | Нечасто | — | |
| Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата | Шум в ушах | Редко | Нечасто | — |
| Г оловокружение | Нечасто | — | Нечасто | |
| Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы | Сердцебиение | Нечасто | Часто | — |
| Обморок | Редко | — | — | |
| Тахикардия | Нечасто | — | — | |
| Аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий) | — | Очень редко | — | |
| Инфаркт миокарда | — | Очень редко | — | |
| Прилив крови к лицу | — | Часто | — | |
| Артериальная гипотензия | Редко | Нечасто | — | |
| Ортостатическая гипотензия | Нечасто | — | — | |
| Васкулит | — | Очень редко | Не известно | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель | Нечасто | Очень редко | Нечасто |
| Одышка | — | Нечасто | — | |
| Боль в горле и гортани | Нечасто | — | — | |
| Ринит | — | Нечасто | — | |
| Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта | Желудочно-кишечный дискомфорт, боль в верхней части живота | Нечасто | Часто | Нечасто |
| Изменение функции кишечника | — | Нечасто | — | |
| Запор | Нечасто | — | — | |
| Диарея | Нечасто | Нечасто | — | |
| Сухость во рту | Нечасто | Нечасто | — | |
| Диспепсия | — | Нечасто | — | |
| Гастрит | — | Очень редко | — | |
| Гиперплазия десен | — | Очень редко | — | |
| Тошнота | Нечасто | Часто | — | |
| Панкреатит | — | Очень редко | — | |
| Рвота | — | Нечасто | — | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Нарушение функциональных проб печени, включая повышение сывороточного билирубина | — | Очень редко* | Не известно |
| Гепатит | — | Очень редко | — | |
| Внутрипеченочный холестаз, желтуха | — | Очень редко | — | |
| Нарушения со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки | Алопеция | — | Нечасто | — |
| Ангионевротический отек | — | Очень редко | Не известно | |
| Буллезный дерматит | — | — | Не известно | |
| Эритема | Нечасто | — | — | |
| Мультиформная эритема | — | Очень редко | — | |
| Экзантема | Редко | Нечасто | — | |
| Гипергидроз | Редко | Нечасто | — | |
| Реакция фоточувствительности | — | Нечасто | — | |
| Зуд | Редко | Нечасто | Не известно | |
| Пурпура | — | Нечасто | — | |
| Сыпь | Нечасто | Нечасто | Не известно | |
| Обесцвечивание кожи | — | Нечасто | — | |
| Крапивница и другие формы сыпи | — | Очень редко | — | |
| Эксфолиативный дерматит | — | Очень редко | — | |
| Синдром Стивенса- Джонсона | — | Очень редко | — | |
| Отек Квинке | — | Очень редко | — | |
| Нарушения со стороны костно- мышечной системы | Артралгия | Нечасто | Нечасто | — |
| Боль в спине | Нечасто | Нечасто | __ | |
| Припухлость суставов | Нечасто | — | — | |
| Мышечные судороги | Редко | Нечасто | — | |
| Миалгия | — | Нечасто | Не известно | |
| Отек лодыжек | — | Часто | — | |
| Ощущение тяжести | Редко | — | — | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы | Повышение креатинина крови | — | — | Не известно |
| Расстройство мочеиспускания | — | Нечасто | — | |
| Никтурия | — | Нечасто | — | |
| Поллакиурия | Редко | Нечасто | — | |
| Полиурия | Редко | — | — | |
| Почечная недостаточность | — | — | Не известно | |
| Нарушения репродуктивной системы и молочных желез | Импотенция | — | Нечасто | — |
| Эректильная дисфункция | Редко | — | — | |
| Гинекомастия | — | Нечасто | — | |
| Общие нарушения и местные реакции | Астения | Часто | Нечасто | — |
| Дискомфорт, недомогание | — | Нечасто | — | |
| Усталость | Часто | Часто | Нечасто | |
| Отек лица | Часто | — | — | |
| Прилив крови к лицу, «горячие» приливы | Часто | — | — | |
| Экстракардиальная боль в груди | — | Нечасто | — | |
| Отек | Часто | Часто | — | |
| Периферические отеки | Часто | — | — | |
| Боль | — | Нечасто | — | |
| Пастозность | Часто | — | — | |
| Результаты измерений | Повышение уровня калия в крови | — | — | Не известно |
| Увеличение массы тела | — | Нечасто | — | |
| Уменьшение массы тела | — | Нечасто | — | |
*В основном связано с холестазом.
Дополнительная информация относительно комбинированного препарата
Как правило, наблюдали меньшую распространенность периферических отеков, являющихся признанным побочным эффектом амлодипина, у пациентов, которые получали комбинацию амлодипин/валсартан, в сравнении с теми, кто получал только амлодипин. В двойных слепых контролируемых клинических исследованиях частота возникновения периферических отеков в зависимости от доз была следующей:
| Доля пациентов, перенесших периферические отеки, % | Валсартан, мг | |||||
| 0 | 40 | 80 | 160 | 320 | ||
| Амлодипин, мг | 0 | 3,0 | 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,9 |
| 2,5 | 8,0 | 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 | |
| 5 | 3,1 | 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 | |
| 10 | 10,3 | НП | НП | 9,0 | 95 | |
НП = неприменимо
Средняя частота периферических отеков, средневзвешенная для всех доз, для комбинации амлодипин/валсартан составила 5,1%.
Дополнительная информация относительно отдельных компонентов
Побочные реакции, о которых сообщалось в связи с приемом индивидуально одного из компонентов (амлодипин или валсартан), следует считать потенциальными побочными реакциями при приеме препарата Эксфорж, даже если он не наблюдались в клинических испытаниях или в постмаркетинговый период.
Амлодипин.
ЧастоСонливость, головокружение, сердцебиение, боль в животе, тошнота, отек лодыжек.
НечастоБессонница, изменения настроения (включая тревожность), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушения зрения (в том числе диплопия), шум в ушах, артериальная гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, обесцвечивание кожи, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боли, расстройство мочеиспускания, учащение мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боли в грудной клетке, общее недомогание, увеличение массы тела, уменьшение массы тела.
РедкоСпутанность сознания
Очень редкоЛейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертензия, периферическая нейропатия, инфаркт миокарда, аритмии (включая брадикардию, желудочковая тахикардию, фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов*, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, реакция фоточувствительности.
*В основном связано с холестазом.
Были зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Валсартан.
Не известно Снижение гемоглобина, снижение гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, увеличение значений показателей печеночной функции, включая повышение содержания сывороточного билирубина, почечная недостаточность, увеличение сывороточного креатинина, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь.
Передозировка
В настоящее время нет сведений о передозировке Эксфоржа. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщали о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и фатального исхода.
Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение двух часов после приема амлодипина.
При клинически выраженной артериальной гипотензии, вызванной Эксфоржем, следует уложить больного с приподнятыми ногами, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления может быть использован сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его назначения. Возможно введение глюконата кальция внутривенно для устранения эффектов блокады кальциевых каналов. Эффективность гемодиализа для удаления валсартана и амлодипина сомнительна.
Беременность, период грудного вскармливания, женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Беременность
Как и другие препараты, напрямую воздействующие на ренин-ангиотензин- альдостероновую систему (РААС), Эксфорж нельзя применять при беременности (см. раздел «Противопоказания»). Учитывая механизм действия антагонистов (блокаторов) рецепторов ангиотензина II (БРА), не исключается риск для плода. Сообщалось о том, что применение иАПФ (специфический класс препаратов, действующих на систему ренин- ангиотензин-альдостерон (РААС) беременными женщинами во II и III триместрах может обусловить поражение и гибель плода. Кроме того, на основании имеющихся ретроспективных данных, применение иАПФ в III триместре связывают с потенциальным риском развития врожденных дефектов плода. Сообщалось о спонтанных выкидышах, маловодии и нарушениях функции почек у новорожденных, если беременная женщина непреднамеренно принимала валсартан.
Не существует адекватных клинических исследований с амлодипином у беременных женщин. Исследования на животных с амлодипином показали репродуктивную токсичность в дозе, в 8 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу 10 мг. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Если в процессе терапии установлена беременность, прием Эксфоржа необходимо немедленно прекратить.
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода
Гипертензия в период беременности увеличивает риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах (например, необходимость кесарева сечения и послеродовые кровотечения). Гипертензия увеличивает для плода риск внутриутробной задержки роста и внутриутробной смерти.
Фетальный/неонатальный риск
Маловодие у беременных женщин, которые употребляли во втором и третьем триместрах беременности препараты, влияющие на РААС, может приводить к следующему: снижение функции почек плода, приводящее к анурии и почечной недостаточности, гипоплазии плода, деформации скелета, включая гипоплазию черепа, гипотонию и смерть.
Если применение БРА было случайным, необходимо предусмотреть тщательный мониторинг плода.
Необходимо тщательно следить за гипотензией у младенцев, чьи матери принимали БРА в первом триместре.
Данные исследований на животных
Валсартан и амлодипин: В исследовании внутриутробного развития плода при пероральном приеме препарата у крыс с величиной доз 5:80 мг/кг/сутки, амлодипина:валсартана, 10:160 мг/кг/сутки амлодипина:валсартана и 20:320 мг/кг/сутки амлодипина:валсартана, связанные с лечением эффекты на мать и плод (задержка в развитии и изменения, обнаруженные на фоне тяжелой материнской токсичности) были отмечены с комбинацией высоких доз. Максимальная доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), в отношении эмбриофетальных эффектов составила 10:160 мг/кг/сутки амлодипина:валсартана. Эти дозы в 4,3 и 2,7 раз, соответственно, превышают системное воздействие у людей, получающих максимальную рекомендованную человеку дозу (10/320 мг/60 кг).
Валсартан: В исследовании эмбриофетального развития у мышей, крыс и кроликов фетотоксичность наблюдалась на фоне материнской токсичности у крыс при применении доз валсартан, равных 600 мг/кг/сутки, приблизительно в 6 раз превышающих максимальную рекомендованную человеку дозу из расчета мг/м2 (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сутки и пациента массой тела 60 кг), а у кроликов при дозах 10 мг/кг/сутки, что составляет приблизительно 0,6 максимальной рекомендованной человеку дозы из расчета мг/м2 (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сутки и пациента массой тела 60 кг). Отсутствуют свидетельства материнской токсичности или фетотоксичности у крыс до дозы 600 мг/кг/сутки, что приблизительно в 9 раз выше максимальной рекомендованной человеку дозы из расчета мг/м2 (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сутки и пациента массой тела 60 кг).
Амлодипин: Свидетельства тератогенности или эмбриофетотоксичности не были обнаружены, когда беременных крыс и кроликов лечили перорально амлодипина малеатом при дозах до 10 мг амлодипина/ кг/сутки во время их соответствующих периодов существенного органогенеза. Однако, величина помета была значительно снижена (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей было значительно повышено (примерно в 5 раз). Оказалось, что амлодипин удлиняет и период беременности, и продолжительность родов у крыс при этой дозе.
Грудное вскармливание
Не известно, выделяется ли валсартан с грудным молоком. Сообщалось, что амлодипин выделяется с грудным молоком. Доля материнской дозы, получаемой младенцем, оценивалась в интерквартильном диапазоне от 3% до 7%, с максимумом 15%. Эффект амлодипина на младенцев не известен. Нет информации относительно применения Эксфоржа при грудном вскармливании, поэтому у кормящих матерей Эксфорж не рекомендуется, и предпочтительно назначение альтернативной терапии препаратами, у которых лучше изучен профиль безопасности при грудном вскармливании.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Как и другие препараты, напрямую воздействующие на РААС, Эксфорж нельзя применять женщинам, планирующим беременность. Врачи, прописывающие любые препараты, которые действуют на РААС, должны предупреждать женщину, планирующую беременность, о потенциальном риске для будущего ребенка при приеме этих препаратов. Инфертилъностъ
Нет информации об эффекте амлодипина или валсартана на фертильность человека. Исследования на крысах не показали каких-либо эффектов амлодипина или валсартана на фертильность.
Меры предосторожности
Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови
У 0,4% пациентов с неосложненной артериальной гипертензией наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или объемом, и получающих высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы ангиотензин-рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендована коррекция этого состояния перед применением Эксфоржа или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
При возникновении гипотензии при применении Эксфоржа пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. Лечение продолжать до стабилизации артериального давления.
Гиперкалиемия.
При одновременном назначении препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, лекарственных средств, содержащих калий, или других препаратов, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.) следует соблюдать осторожность и контролировать уровень калия в крови.
Отмена бета-блокаторов.
Амлодипин не является бета-блокатором и потому не защищает от опасности внезапной отмены бета-блокаторов, поэтому дозу бета-блокатора необходимо снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии.
Следует с осторожностью применять Эксфорж для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, стенозом единственной почки, поскольку у них может увеличиваться мочевина крови и креатинин сыворотки крови.
Трансплантация почки.
Опыт безопасного применения Эксфоржа у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени.
Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчевыводящих путей.
Нарушение функции почек.
Не требуется коррекции дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Рекомендуется мониторинг уровней калия и креатинина при умеренно выраженной почечной недостаточности.
Одновременное применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано у пациентов с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «Противопоказания»).
Ангионевротический отек.
Сообщалось о случаях ангионевротического отека, в том числе отека гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка у пациентов, получавших валсартан; у некоторых из этих пациентов ранее развивался отек Квинке при приеме других лекарственных препаратов, в том числе иАПФ. Следует немедленно прекратить прием Эксфоржа пациентам, у которых развивается ангионевротичекий отек, и препарат не должен назначаться снова.
Первичный гипералъдостеронизм.
Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует назначать антагонист ангиотензина II валсартан, так как их ренин-ангиотензин-альдостероновая система подвергнута влиянию основного заболевания.
Сердечная недостаточностъ/постинфарктное состояние.
В длительном, плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) применение амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (ФК III - IV по NYHA) неишемического характера ассоциировалось с повышением частоты развития отека легких несмотря на отсутствие достоверной разницы в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, должны использоваться с осторожностью у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, т.к. могут повысить риск развития сердечно-сосудистых событий и смертность.
Следствием ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы могут стать нарушения почечной функции у восприимчивых людей. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, почечная функция которых может зависеть от активности ренин- ангиотензин-альдостероновой системы, лечение иАПФ и БРА было связано с олигурией и/или прогрессивной азотемией и (редко) с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или в постинфарктном состоянии всегда должна включать анализ почечной функции.
Пациенты с острым инфарктом миокарда.
После начала лечения амлодипином или увеличения его дозировки может ухудшиться течение стенокардии или инфаркта миокарда, особенно у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца.
Пациенты со стенозом аортального и митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Как и при лечении другими вазодилататорами, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам со стенозом митрального или аортального клапана, или при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Двойная блокадаренин-ангиотензин-алъдостероновой системы (РААС)
Имеются данные о том, что совместное применение иАПФ, БРА или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим не рекомендуется осуществлять двойную блокаду РААС путем комбинированного применения иАПФ, БРА или алискирена (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). В случаях, когда двойная блокада является абсолютно необходимой, ее допускается осуществлять только под контролем специалистов на фоне частого контроля функции почек, уровня электролитов и артериального давления. У пациентов с диабетической нефропатией нельзя совместно применять иАПФ и БРА.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами
Исследования относительно влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с потенциально опасными механизмами не проводились. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Взаимодействия, имеющие отношение к амлодипину
Грейпфрут или грейпфрутовый сок
Назначение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется из-за повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что приведет к повышению гипотензивного эффекта.
Симвастатин
Одновременная продолжительная терапия 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к 77%-ому увеличению концентрации симвастатина в сравнении с приемом одного симвастатина. Рекомендуется ограничить дозу симвастатина до 20 мг в день у пациентов, находящихся на лечении амлодипином.
Дантролен (инфузия)
В экспериментах на животных жизнеугрожающая фибрилляция желудочков и сердечнососудистый коллапс развивались на фоне гиперкалиемии после назначения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендовано избегать назначения блокаторов кальциевых каналов у пациентов, у которых возможно развитие злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме с ингибиторами CYP3A4
Одновременное назначение 180 г дилтиазема в день с 5 мг амлодипина у больных пожилого возраста с гипертензией приводит к увеличению эффекта амлодипина в 1,6 раз. Однако более мощные ингибиторы CYP3A4 (напр. кетаконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме в большей степени, чем дилтиазем, что может потребовать мониторирование АД и коррекцию дозы лекарственного средства.
Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (напр. карбамазепин, Фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампииин, зверобой продырявленный).
Необходим клинический мониторинг с возможной коррекцией дозы амлодипина в ходе совместного применения с индуктором и после прекращения его употребления.
Другие лекарственные средства
В клинических исследованиях амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина и циклоспорина.
Взаимодействия, имеющие отношение к валсартану
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) антагонистами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном: одновременное применение БРА, в том числе валсартана, с другими лекарственными средствами, влияющими на РААС, связано с увеличением числа случаев гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек по сравнению с монотерапией.
У пациентов с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) одновременное применение алискирена с иАПФ или БРА противопоказано.
В отдельных случаях, когда совместное применением иАПФ и БРА абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, артериального давления (см. также разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Одновременный прием не рекомендован
Препараты лития
При одновременном применении иАПФ или БРА с препаратами лития наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и появление токсических эффектов. Если существует необходимость совместного приема данных лекарственных средств, необходим тщательный мониторинг сывороточных концентраций лития. Если мочегонное средство также используется, можно предположить увеличение риска токсичности л