Инструкция по применению Экзорум лиофилизат (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждый флакон содержит:

Активное вещество: оксалиплатин 50,0 мг или 100,0 мг.

Вспомогательное вещество: лактозы моногидрат.

Прочие противоопухолевые средства. Соединения платины. Код ATX: L01XA03.

Пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергическое цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Фармакокинетика

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме уже к концу 2-х часового его введения в дозе 85 мг/м2, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются и выводится с мочой в течение первых 48 часов.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале. При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина с 17,6 ± 2,18 л/час до 9,95 ± 1,91 л/час. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины еще не изучено.

Оксалиплатин, в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой, показан для:

адъювантного лечения колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли.

лечения метастазирующего колоректального рака.

Оксалиплатин применяется только у взрослых и только в условиях стационара. Препарат вводится внутривенно капельно в виде 2-6 часовых инфузий.

Не вводить без предварительного разведения! Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется.

Если оксалиплатин применяется в комбинации с фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака: по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Лечение диссеминированного колоректального рака: по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов > 1.5×109/л и тромбоцитов > 50×109/л.

Рекомендации по коррекции дозы и режиму введения оксалиплатина.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов < 1.5×109/л и/или тромбоцитов < 50×109/л) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов < 50×109/л) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников, и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-х часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов.

Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина при развитии нейротоксичности:

при симптомах нейротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более, чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников, и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака;

при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;

при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2-ой и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Особые группы больных:

Больные с нарушенной функцией почек

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы 85 мг/м2, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени

У больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности частота и тяжесть гепатобилиарных нарушений, по-видимому, были связаны с прогрессированием заболевания и ухудшением исходной дисфункции печени. В ходе клинической разработки оригинального препарата коррекция дозы у больных с нарушенной функцией печени не проводилась.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекция режима дозирования при назначении оксалиплатина пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом), так как не было обнаружено усиления токсичности оксалиплатина как средства монотерапии или в комбинации с фторурацилом.

Педиатрические больные

Экзорум не показан для применения у детей. Эффективность оксалиплатина в качестве средства монотерапии солидных опухолей в педиатрической практике не установлена.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

При приготовлении и при введении препарата Экзорум нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Не растворять и не разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Для растворения лиофилизата следует использовать воду для инъекций или 5% раствор декстрозы. При этом во флакон с 50 мг препарата Экзорум добавляют 10 мл растворителя, а во флакон с 100 мг - 20 мл растворителя для получения раствора с концентрацией 5 мг/мл.

Непосредственно после растворения лиофилизата следует приступить к приготовлению раствора для инфузий.

Для приготовления инфузионного раствора растворенный препарат Экзорум разбавляют 5% раствором декстрозы (глюкозы) до получения 250-500 мл раствора с концентрацией не менее 0,2 мг/мл и не более 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м2. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Инфузионный раствор остается стабильным в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть утилизирован.

Раствор с признаками выпадения осадка или содержащий нерастворенные частицы подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор!

Инструкция по применению с фолиниевой кислотой (в виде кальция фолината или динатрия фолината)

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м2 в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) проводится одновременно с внутривенной инфузией фолиниевой кислоты в 5% растворе глюкозы в течение 2-6 часов, с использованием Y-образной системы, установленной непосредственно над местом введения. Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами, в особенности с фторурацилом, трометамолом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в своем составе, со щелочными растворами или растворами, содержащими хлориды.

Оксалиплатин может назначаться совместно с инфузией кальция фолината. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузии. Кальция фолинат для проведения инфузии следует разводить с использованием 5% раствора декстрозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Побочные действия

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения; нечасто - кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита, панкреатит.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - периферическая нейросенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов). В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или совсем проходят после прекращения лечения. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались холодом. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипостезией, редко (1-2%) острым синдромом гортанноглоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны органов дыхания: очень часто - кашель, одышка, носовое кровотечение; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, икота; редко - фиброз легких, интерстициальная пневмония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, артериальная гипертензия, кровотечения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Со стороны иммунной системы: редко (при применении монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинат) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение уровня щелочной фосфатазы, активности «печеночных» ферментов, содержания билирубина, лактатдегидрогеназы, гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто - повышение уровня креатинина.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса, метаболический ацидоз, дегидратация, при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.

Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата.

Миелосупрессия (число нейтрофилов < 2×109/л и/или тромбоцитов

< 100×109/л) до начала первого курса лечения.

Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения.

Выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин)

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст.

Симптомы: можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов. Лечение: антидот к оксалиплатину неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и строгий контроль гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Лекарственные взаимодействия

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Фармацевтически несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Меры предосторожности при применении

Введение оксалиплатина следует осуществлять только в специализированных онкологических отделениях и только под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный мониторинг возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата Экзорум следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого цикла терапии препаратом Экзорум следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности.

Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение препаратом Экзорум следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Тошнота, рвота, диарея и дегидратация

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении препарата Экзорум в комбинации с 5-фторурацилом. Диспепсия, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует проведения профилактики и/или антиэметической терапии.

Нарушения со стороны печени

При изменениях в результатах функциональных проб печени или при появлении симптомов портальной гипертензии, которая не является результатом метастаз в печени, необходимо учесть возможность развития единичных случаев поражения сосудов печени, вызванных применением препарата.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

У пациентов, которые получали оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии, были отмечены случаи развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). СОЗЛ является редким, обратимым неврологическим заболеванием, которое развивается остро и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографии.

Реакции гиперчувствительности

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение препарата Экзорум в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

Влияние на репродуктивную функцию

В доклинических исследованиях у оксалиплатина наблюдались генотоксические эффекты. Таким образом, мужчинам, получающим лечение оксалиплатином, рекомендуется воздержаться от зачатия ребенка в процессе лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может приводить к необратимым эффектам на репродуктивную функцию.

Женщинам во время лечения оксалиплатином следует избегать беременности и использовать надежные способы контрацепции.

Особые требования к утилизации и обращению

При использовании препарата Экзорум должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании лиофилизата или раствора препарата Экзорум на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Обращение медицинского персонала с этим цитотоксическим веществом требует соблюдения строгих мер предосторожности, гарантирующих защиту сотрудника и рабочего помещения.

Приготовление инъекционных растворов цитотоксических веществ должно производиться специально обученными специалистами, знакомыми с используемыми лекарственными препаратами, в условиях, гарантирующих целостность препарата, защиту окружающей среды и, в особенности, защиту персонала, работающего с лекарственными препаратами, в соответствии с правилами медицинского учреждения. Для этого требуется специально предназначенное для этих целей помещение, в котором запрещено курить, пить и принимать пищу.

Персонал должен быть обеспечен соответствующей спецодеждой (халатами с длинными рукавами, защитными масками, шапочками), защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, стерильными простынями для рабочего стола, контейнерами и мешками для сбора отходов.

Необходимо соблюдать осторожность при уборке экскрементов и рвотных масс. Беременные женщины должны быть предупреждены о необходимости избегать работы с цитотоксическими веществами.

Со всеми поврежденными контейнерами нужно обращаться, соблюдая те же самые меры предосторожности, что и с загрязненными отходами. Загрязненные отходы следует сжигать в пригодных для этого твердых контейнерах, снабженных соответствующими надписями.

Утилизация

Остатки лекарственного препарата, так же как любых материалов, применявшихся для растворения, разведения и введения Экзорума, нужно уничтожать согласно принятым в учреждении стандартным процедурам, применимым к цитотоксическим агентам, с учетом действующих требований по обращению с вредными отходами.

Инструкции по применению с фолиниевой кислотой (в виде кальция фолината или динатрия фолината)

Фолиниевая кислота и оксалиплатин не должны объединяться в одной инфузионной емкости. Фолиниевая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества и должна разводиться только 5% раствором глюкозы. Ни в коем случае нельзя использовать для разведения щелочные растворы или растворы, содержащие хлористый натрий или хлориды.

Инструкции по применению с фторурацилом

Введение оксалиплатина должно предшествовать введению фторпиримидинов (фторурацил).

После введения оксалиплатина следует промывать систему перед введением фторурацила.

Нельзя использовать приготовленные растворы с признаками преципитации - их следует утилизировать с соблюдением принятых в учреждении правил утилизации токсичных отходов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Экзорум противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

По 50 мг или 100 мг активного вещества во флаконы бесцветного стекла, герметично укупоренные резиновыми пробками, с обкаткой колпачками алюминиевыми или алюмо-пластиковыми.

На каждый флакон наклеивают этикетку.

Каждый флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ООО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Юридический адрес: 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120.

Адрес производства: 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120. Тел. (49243) 7-17-53