Инструкция по применению Энформида таблетки (Лиофилизат): описание, состав, ФТГ, МНН

Энформида 10 мг - белые или практически белые круглые двояковыпуклые таблетки, гладкие с двух сторон, покрытые пленочной оболочкой.

Энформида 20 мг - светло-желтые круглые двояковыпуклые таблетки, гладкие с двух сторон, покрытые пленочной оболочкой.

Активное вещество: лефлуномид 10 мг или 20 мг.

Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, лактоза моногидрат, лактоза безводная, кукурузный крахмал частично прежелатинизированный тип 1500, повидон К30, магния стеарат, натрия крахмалгликолят тип А, кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки: Энформида 10 мг - поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол, тальк. Энформида 20 мг - поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е172), тартразин алюминиевый лак (Е102), сансет желтый FCF алюминиевый лак (Е110).

Селективные иммуносупрессоры.

Код ATX: L04AA13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лекарственное средство Энформида принадлежит к классу базисных противоревматических лекарственных средств и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726, активного компонента лекарственного средства Энформида, ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного и псориатического артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсорбция лекарственного средства составляет 82 % - 95 % и не зависит от приема пищи. Время достижения максимальной концентрации метаболита А771726 в плазме крови вариабельно - от 1 до 24 часов после однократного применения. Период полувыведения составляет 2 недели. Стабильная концентрация активного метаболита в плазме крови достигается приблизительно через 2 месяца при ежедневном приеме поддерживающих дозировок. Ввиду этого, применение нагрузочной дозы 100 мг в течение первых 3-х дней терапии позволяет быстро достигнуть равновесное состояние плазменной концентрации активного метаболита А771726. Фармакокинетические параметры метаболита А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. При дозе 20 мг в сутки средняя плазменная концентрация метаболита А771726 составляет 35 мкг/мл. Концентрация лефлуномида в плазме крови при многократном приеме повышается в 33-35 раз по сравнению с однократным приемом.

Распределение

В плазме крови метаболит А771726 быстро и почти на 100% связывается с белками (несвязанная фракция А771726 составляет 0,62 %). У пациентов с ревматоидным артритом и хронической почечной недостаточностью связывание с белками плазмы может снижаться.

Биотрансформация

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в метаболит А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение

Выведение метаболита А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Период полувыведения составляет около 2 недель. Лефлуномид выводится с фекалиями за счет билиарной экскреции и с мочой. Основными метаболитами в моче являются глюкурониды лефлуномида и производные метаболита А771726. Основным метаболитом в фекалиях является А771726.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика метаболита А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев. Печеночной недостаточность

Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные соответствуют средней возрастной группе.

Лечение взрослых пациентов с:

активной формой ревматоидного артрита в качестве базисного средства с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

активной формой псориатического артрита.

Недавняя или сопутствующая терапия гепатотоксическими и гематотоксическими лекарственными средствами (например, метотрексатом) могут привести к повышенному риску серьезных нежелательных реакций, поэтому лечение лефлуномидом должно быть назначено только после оценки соотношения польза-риск. Переход с лефлуномида на другие противоревматические лекарственные средства без процедуры вымывания может также привести к повышенному риску серьезных нежелательных реакций даже в течение длительного времени после окончания терапии (См. раздел «Меры предосторожности»).

Способ применения и дозировка

Лекарственное средство принимают внутрь, глотая целиком, запивая достаточным количеством жидкости, вне зависимости от приема пищи.

Лекарственное средство Энформида должно назначаться специалистами, имеющими опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Должен проводиться анализ крови на АЛТ, SGPT, общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и подсчёт количества тромбоцитов. Анализ проводят одновременно и с одинаковой частотой: до начала лечения лефлуномидом, каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель после лечения.

Ревматоидный артрит

Лечение обычно начинают с ударной дозы в 100 мг один раз в сутки в течение 3 дней. Пропуск ударной дозы может снизить риск нежелательных реакций. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет от 10 мг до 20 мг один раз в сутки в зависимости от тяжести (активности) заболевания.

Псориатический артрит

Лечение обычно начинают с ударной дозы в 100 мг один раз в сутки в течение 3 дней. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг один раз в сутки.

Терапевтический эффект обычно наблюдается с 4 по 6 недели и может далее улучшаться в течение 4-6 месяцев.

Корректировки дозы для пациентов старше 65 лет и пациентов с легкой формой почечной недостаточности не требуется.

Энформида не показана пациентам младше 18 лет, так как не доказаны эффективность и безопасности при ювенильном ревматоидном артрите.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту не представляется возможным).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение артериального давления.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки ротовой полости (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости), боли в животе; нечасто - нарушения вкусовых ощущений; очень редко - панкреатит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - интерстициальная болезнь лёгких (в т.ч. интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - слабое повышение креатинфосфокиназы (КФК), снижение массы тела; нечасто - гипокалиемия, слабая гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота неизвестна - незначительное повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипоурикемия за счет урикурического эффекта.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезия; нечасто - беспокойство; очень редко - периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - тендосиновит; нечасто - разрыв сухожилий; нарушения со стороны кожи и подкожных тканей; часто - усиленное выпадение волос, экзема, сыпь, сухость кожи; очень редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); мультиформная эритема; синдром Стивенса - Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть и исключена); частота неизвестна - кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - легкие аллергические реакции, включая макулопапулезную сыпь и другие виды сыпи: нечасто - крапивница, очень редко - серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции: васкулит, в том числе кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - развитее тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. Лекарственные средства с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл); нечасто - анемия, небольшая тромбоцитопения; редко - панцитопения (вероятно, за счет антипролиферативного действия, лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), эозинофилия; очень редко - агранулоцитоз. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных лекарственных средств может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже - гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), гипербилирубинемия; редко - гепатит, желтуха/холестаз; очень редко - тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - почечная недостаточность.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств увеличивается, риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Лекарственное средство Энформида противопоказано:

пациентам младше 18 лет;

при гиперчувствительности к лефлуномиду или любому другому компоненту лекарственного средства (с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом, мультиформной эритемой в анамнезе);

пациентам с нарушениями функции печени;

пациентам с тяжелым иммунодефицитом (например, СПИД);

пациентам со значительными нарушениями костномозгового кроветворения или с выраженной анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией в результате каких-либо причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита);

пациентам с тяжелыми, неконтролируемыми инфекциями;

пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (ввиду малого опыта клинического наблюдения);

пациентам с тяжелой гипопротеинемией (например, при нефротическом синдроме);

беременным или женщинам детородного возраста, не пользующимся надежной контрацепцией;

в период лактации.

Лекарственное средство Энформида может назначаться пациентам только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения лекарственным средством Энформида необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, ранее получавших другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическими действиями (например, метотрексат).

Активный метаболит лефлуномида (А771726) характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно составляющим от одной до четырех недель.

Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида (А771726), даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции). В этом случае следует проводить процедуру «отмывания». Процедуру можно повторить по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры «отмывания» обязательно.

Поэтому при возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного лекарственного средства (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».

Реакции печени

Поскольку активный метаболит лефлуномида (А771726) связан с белками и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается, что уровень содержания А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией. Лекарственное средство Энформида противопоказано пациентам с тяжелой гипопротеинемией или нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом.

Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых шести месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю лечения считается обязательным.

Уровень АЛТ должен проверяться перед началом терапии лефлуномидом, а затем каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения, с последующей проверкой один раз каждые 6-8 недель.

Имеются следующие рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема лекарственного средства в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ.

При подтвержденном 2-3 кратном превышении верхней границы нормы АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя. Если 2-3 кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется или если имеется подтвержденный подъем уровня АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен, и следует начать процедуру «отмывания».

Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении лефлуномидом.

Гематологические реакции

Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, а также каждые 2 недели в течение первых 6-ти месяцев лечения, и затем каждые 6-8 недель.

У пациентов с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском развития таких нарушений, возрастает опасность возникновения гематологических нарушений. При возникновении подобного рода явлений следует использовать процедуру «отмывания» для снижения уровня А771726 в плазме крови.

В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием лекарственного средства Энформида и любого другого сопутствующего лекарственного средства, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».

Совместное применение с другими видами лечения

В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми внутримышечно или перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Не известен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) не желательны.

Переход на другие виды лечения

Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на прием другого базисного препарата (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).

Аналогичным образом недавнее лечение гепатотоксичными или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому, начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного лекарственного средства.

Кожные реакции

В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием лекарственного средства Энформида и любого другого связанного с ним лекарственного средства и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достигнуть полного выведения лекарственного средства из организма. В подобных случаях повторное назначение лекарственного средства противопоказано.

Инфекции

Известно, что лекарственные средства, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами, делают пациентов более чувствительными к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые грибками и микроорганизмами, способными вызывать инфекции только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания может понадобиться прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания».

Необходимо тщательно следить за пациентами с положительной реакцией на туберкулин из-за риска реактивации туберкулеза.

Реакции дыхательных путей

При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения приема лефлуномида.

Артериальное давление

Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень артериального давления.

Влияние на результаты лабораторных исследований ионизированного кальция в сыворотке крови

При применении лефлуномида результаты исследования уровня ионизированного кальция в сыворотке крови могут быть ложно заниженными в зависимости от метода, используемого для определения ионизированного кальция (например, анализатор газов крови). Следовательно, достоверность полученных заниженных результатов исследования ионизированного кальция у пациентов, принимающих лефлуномид, необходимо оценивать как сомнительный результат.

В случае сомнительных результатов анализа, рекомендуется определять концентрацию сывороточного кальция, скорректированную по общему альбумину.

Влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами

При проявлении таких побочных эффектов, как головокружение, способность пациента концентрироваться и адекватно реагировать на ситуацию может быть нарушена. В таких случаях пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и работать со сложными механизмами.

Применение при беременности или кормлении грудью

Лефлуномид нельзя назначать беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. Пациенток необходимо информировать, что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций метаболита А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация метаболита А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.

После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, не ожидается никакого тератогенного риска.

Процедура «отмывания»

После прекращения лечения лефлуномидом:

колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;

в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.

Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.

Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно в профилактических целях посоветовать провести процедуру «отмывания».

И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии предотвращения беременности в течение периода «отмывания». Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко. Поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать лефлуномид. В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придется отказаться.

Симптомы

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5-ти раз превышавшей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боли в животе, лейкопения, анемия и повышение показателей тестов функционального состояние печени.

Лечение

В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г три раза в день в течение 24 часов, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 часа и на 49 % - 65 % через 48 часов. Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37 % через 24 часа и на 48 % через 48 часов.

Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям.

Исследования с гемодиализом и ХАПД (хроническим амбулаторным перитонеальным диализом) указывают, что А771726, главные метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов, или, когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. раздел «Меры предосторожности»).

Не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Однако у некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10-20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3- кратное повышение активности печеночных ферментов в крови, а у других 5-ти пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у одних при продолжении приема обоих препаратов, а у других после прекращения приема лефлуномида. Больным, принимающим лефлуномид, рекомендуется не давать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (не специфическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (не специфического индуктора цитохрома Р450), максимальные концентрации А771726 в крови возрастали, примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность изофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2C9 являются, фенитоин, толбутамид, варфарин и многие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВП, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C9. С особой осторожностью следует давать лефлуномид вместе с фенитоином и толбутамидом, так как нельзя исключить возможности их взаимодействия с лефлуномидом на уровне метаболизма, хотя клинические данные по такому взаимодействию отсутствуют. Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина.

В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон.

В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорина), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и др. иммунодепрессантами (за исключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато - или гематотоксичности), комбинация данного препарата с другими болезнь-модифицирующими препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Вакцинация

Нет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида при планировании вакцинации живой вакциной после отмены лекарственного средства.

Хранить в защищенном от света и влаги месте при температуре не выше 25оС.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года от даты производства. Не применять по истечении срока годности.

По рецепту врача.

По 10 таблеток покрытых оболочкой в контурной ячейковой упаковке из комбинированной пленки полиамид/алюминиевая фольга/ПВХ и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.

3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем в пачке картонной.

Информация о производителе

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма», 223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1, тел./факс: (+375) 17 240 26 35, e-mail: , .