Состав
Каждый флакон для однократного применения содержит:
Активное вещество: 250 мкг ромиплостима
Вспомогательные вещества: Маннитол (Е421), сахароза, L-гистидин, хлористоводородная кислота (для корректировки pH), полисорбат 20
После разведения конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит избыточное количество раствора, чтобы обеспечить введение 250 мкг ромиплостима.
Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с применением штамма Escherichia coli (Е. coli).
Описание
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для подкожного введения.
Белая однородная масса.
Фармакотерапевтическая группа
Антигеморрагические препараты, прочие системные гемостатики. Код ATX: В02ВХ04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента.
Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и эффективность ромиплостима оценивалась для непрерывного лечения на протяжении до 3 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), пик количества тромбоцитов превышал в 1,3-14,9 раз исходное количество тромбоцитов в 2-3 недель, ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 × 109/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10%) - в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.
Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований
Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и являются репрезентативными для всего спектра пациентов с ИТП.
В исследовании S1 (212) были оценены пациенты с сохраненной селезенкой, у которых наблюдался неадекватный ответ или непереносимость предыдущих методов лечения. ИТП диагностировалась у пациентов примерно на протяжение 2 лет перед тем, как принять участие в исследовании. До принятия участия в исследовании медиана лечения для ИТП равнялась 3 (диапазон от 1 до 7). Предыдущие методы лечения включали кортикостероиды (у 90% пациентов), иммуноглобулины (76%), ритуксимаб (29%), цитотоксическую терапию (21%), даназол (11%) и азатиоприн (5%). Среднее количество тромбоцитов у пациентов на момент вступления в исследование составляло 19 × 109/л.
В исследовании S2 (105) были оценены пациенты с удаленной селезенкой и продолжающейся тромбоцитопенией. ИТП диагностировалась у пациентов примерно на протяжение 8 лет перед тем, как принять участие в исследовании. В дополнение к спленэктомии, медиана лечения для ИТП равнялась 6 (диапазон, 3-10) до принятия участия в исследовании. Предыдущие методы лечения включали кортикостероиды (у 98% пациентов), иммуноглобулины (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитотоксическую терапию (68%) и азатиоприн (24%). Среднее количество тромбоцитов у пациентов на момент вступления в исследование составляло 14 × 109/л.
Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (≥ 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная подкожная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 × 109/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, у пациентов с сохраненной селезенкой - 2 мкг/кг.
В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥ 50 × 109/л у 50-70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0-7% пациентов было отмечено увеличение количества тромбоцитов. Ниже приводится краткая информация о ключевых конечных точках эффективности.
Резюме ключевых результатов эффективности плацебо-контролируемых исследований
| Исследование 1 Пациенты с сохраненной селезенкой | Исследование 2 Пациенты со спленэктомией | Комбинированные данные Исследование 1 и 2 | ||||
| ромиплостим (n = 41) | Плацебо (n = 21) | ромиплостим (n = 42) | Плацебо (n = 21) | ромиплостим(n = 83) | Плацебо (n = 42) | |
| № (%) пациентов с устойчивым тромбоцитарным ответомa | 25 (61%) | 1 (5%) | 16 (38%) | 0 (0%) | 41 (50%) | 1 (2%) |
| (95% ДИ) | (45%, 76%) | (0%, 24%) | (24%, 54%) | (0%, 16%) | (38%, 61%) | (0%, 13%) |
| р-значение | <0,0001 | 0,0013 | <0,0001 | |||
| № (%) пациентов с общим тромбоцитарным ответомb | 36 (88%) | 3 (14%) | 33 (79%) | 0 (0%) | 69 (83%) | 3 (7%) |
| (95% ДИ) | (74%, 96%) | (3%, 36%) | (63%, 90%) | (0%, 16%) | (73%, 91%) | (2%, 20%) |
| р-значение | < 0,0001 | < 0,0001 | <0,0001 | |||
| Среднее число недель с тромбоцитарным ответомc | 15 | 1 | 12 | 0 | 14 | 1 |
| (СО) | 3,5 | 7,5 | 7,9 | 0,5 | 7,8 | 2,5 |
| р-значение | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| № (%) пациентов, нуждающихся в срочной терапииd | 8 (20%) | 13 (62%) | 11 (26%) | 12 (57%) | 19 (23%) | 25 (60%) |
| (95% ДИ) | (9%, 35%) | (38%, 82%) | (14%, 42%) | (34%, 78%) | (14%, 33%) | (43%, 74%) |
| р-значение | <0,0001 | 0,0175 | <0,0001 | |||
| № (%) пациентов с устойчивым тромбоцитарным ответом со стабильной дозойe | 21 (51%) | 0 (0%) | 13 (31%) | 0 (0%) | 34 (41%) | 0 (0%) |
| (95% ДИ) | (35%, 67%) | (0%, 16%) | (18%, 47%) | (0%, 16%) | (30%, 52%) | (0%, 8%) |
| р-значение | 0,0001 | 0,0046 | <0,0001 | |||
| aУстойчивый тромбоцитарный ответ определялся как недельное количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л в течение 6 или более раз для недель исследования 18-25 в отсутствие срочной терапии в любое время в течение периода лечения.b Общий тромбоцитарный ответ определялся как достижение долговременного или транзиторного тромбоцитарного ответа. Транзиторный тромбоцитарный ответ определялся как недельное количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л в течение 4 или более раз в течение недель исследования 2-25, но без долговременного тромбоцитарного ответа. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения какой-либо срочной терапии.c Число недель с тромбоцитарным ответом определяется как количество недель с количеством тромбоцитов ≥ 50 × 109/л в течение недель исследования 2-25. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения какой-либо срочной терапии.d Срочная терапия определяется как любая терапия, применяемая для повышения количества тромбоцитов. Пациенты, нуждающиеся в срочной терапии, не рассматривались для устойчивого тромбоцитарного ответа. Срочная терапия, разрешенная в исследовании, представляла собой внутривенное введение иммуноглобулинов, переливание тромбоцитов, анти-D-иммуноглобулины и кортикостероидыe Стабильная доза определялась как доза, поддерживаемая в пределах ± 1 мкг/кг в течение последних 8 недель лечения. | ||||||
Результаты исследований по сравнению со стандартным лечением у пациентов без спленэктомии
Исследование S3 (131) представляло собой открытое рандомизированное 52-недельное исследование у пациентов, получавших ромиплостим или медицинский стандарт лечения. В исследовании оценивались пациенты без спленэктомии с ИТП и уровнем тромбоцитов < 50 × 109/л. Ромиплостим применялся у 157 пациентов путем подкожной (п/к) инъекции один раз в неделю, начиная с дозы 3 мкг/кг, дозу корректировали в течение всего исследования в пределах 1-10 мкг/кг, чтобы поддерживать количество тромбоцитов на уровне от 50 до 200 × 109/л, 77 испытуемых получали лечение в соответствии со стандартной институциональной практикой или терапевтическими рекомендациями.
Общий показатель спленэктомии составил 8,9% (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4% (28 из 77 субъектов) в группе стандартного лечения с относительным риском (ромиплостим против стандартного лечения) 0,17 (95% ДИ: 0,08, 0,35).
Общий уровень неудачного лечения составил 11,5% (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостим по сравнению с 29,9% (23 из 77 пациентов) в группе стандартного лечения с относительным риском (ромиплостим против стандартного лечения) 0,31 (95% ДИ: 0,15, 0,61).
Из 157 пациентов, рандомизированных в группу ромиплостим, три пациента не получали ромиплостим. Среди 154 испытуемых, получивших ромиплостим, общая медиана применения ромиплостима составила 52,0 недели с диапазоном от 2 до 53 недель. Наиболее часто применяемая недельная доза составляла 3-5 мкг/кг (соответственно, 25-75 процентилей, медиана 3 мкг/кг).
Из 77 пациентов, рандомизированных в группу стандартного лечения, два пациента не получали какого-либо лечения. Среди 75 пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу стандартного лечения, общая медиана применения стандартного лечения составляла 51 неделю с диапазоном от 0,4 до 52 недель.
Сокращение одновременной разрешенной терапии при ИТП
В обоих плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях пациентам, уже получающим медикаментозную терапию при ИТП при постоянном графике дозирования, было разрешено продолжать применение медикаментозной терапии на протяжении всего исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). Двадцать один пациент без спленэктомии и 18 пациентов со спленэктомией получали исследуемое лечение ИТП (прежде всего кортикостероиды) вначале исследования. Все (100%) пациенты со спленэктомией, которые получали ромиплостим, смогли уменьшить дозу более чем на 25% или прекратить сопутствующее медикаментозное лечение ИТП к концу периода лечения по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. Семьдесят три процента пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, смогли уменьшить дозу более чем на 25% или прекратить сопутствующее лечение ИТП к концу исследования по сравнению с 50% пациентов, получавших плацебо (смотрите раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).
Случаи кровотечений
В течение всей клинической программы лечения ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 × 109/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50 × 109/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0,14; 0,85)).
Детская популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований применения Энплейта в одном или нескольких подмножествах детской популяции при лечении иммунной тромбоцитопении (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ» для информации по применению у детей).
Фармакокинетика
Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к ТПО, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.
Всасывание
После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7-50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.
Распределен ие
Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122, 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.
Выведение
Период полувыведения ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней).
Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 недель еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).
Особые группы пациентов
Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.
Доклинические данные по безопасности
Исследования токсикологии многократных доз ромиплостима проводилось у крыс в течение 4 недель и у обезьян сроком до 6 месяцев. В целом, эффекты, наблюдаемые в ходе этих исследований, были связаны с тромбопоэтической активностью ромиплостима и были одинаковыми независимо от продолжительности исследования. Реакции в месте инъекции также были связаны с применением римлистостима. Миелофиброз наблюдался в костном мозге у крыс во время применения всех исследуемых уровней дозы. В этих исследованиях миелофиброз не наблюдался у животных после 4-недельного периода после лечения, что указывало на обратимость данного процесса.
В одномесячном исследовании токсичности у крыс и обезьян наблюдалось умеренное снижение количества эритроцитов, гематокрита и гемоглобина. Наблюдался также стимулирующий эффект на выработку лейкоцитов, а также небольшое увеличение нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. В более длительном исследовании у обезьян не наблюдалось какого-либо влияния на эритроидные и лейкоцитарные линии, при применении ромиплостима в течение 6 месяцев, когда введение ромиплостима уменьшалось от трех раз в неделю до одного раза в неделю. Кроме того, в фазе 3 основного исследования, ромиплостим не оказывал влияния на линии эритроцитов и белых кровяных клеток по сравнению с субъектами, получавшими плацебо.
Из-за образования нейтрализующих антител фармакодинамические эффекты ромиплостима у крыс часто снижались при длительном применении. Токсикокинетические исследования не показали взаимодействия антител с измеренными концентрациями. Хотя высокие дозы были протестированы в исследованиях на животных, из-за различий между лабораторными видами и людьми в отношении чувствительности к фармакодинамическому эффекту ромиплостима и эффекту нейтрализующих антител, безопасность не может быть оценена достоверно.
Канцерогенез
Канцерогенный потенциал ромиплостима не оценивался. Таким образом, риск потенциальной канцерогенности ромиплостима у людей остается неизвестным.
Репродуктивная токсичность
Во всех исследованиях образовывались нейтрализующие антитела, которые, возможно, ингибировали эффекты ромистостима. В исследованиях развития эмбриона и плода у мышей и крыс снижение массы тела матери было обнаружено только у мышей. У мышей наблюдалось увеличение постимплантационной гибели. В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс было обнаружено увеличение продолжительности беременности и небольшое увеличение частоты смертности среди беременных. Известно, что ромиплостим проникает через плацентарный барьер у крыс и может передаваться от матери развивающемуся плоду и стимулировать производство тромбоцитов у плода. Ромиплостим не оказывал влияние на репродуктивность крыс.
Показания к применениюЭнплейт показан для лечения хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) у взрослых пациентов, которые резистентны к другим видам лечения (например, кортикостероидам, иммуноглобулинам) (смотрите разделы «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ» и «Фармакодинамика»).
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ или к белкам Е. Coli.
Применение во время беременности и кормления грудью
Беременность
Клинические данные о применении ромиплостима во время беременности отсутствуют.
Эксперименты на животных показали, что ромиплостим проникает через плаценту и повышает количество тромбоцитов у плода. В экспериментах на животных также наблюдались постимплантационная гибель плода и незначительное увеличение перинатальной смертности (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Не рекомендуется применять ромиплостим во время беременности и у женщин детородного возраста, которые не применяют контрацептивы.
Кормление грудью
Нет данных о проникновении ромиплостима/метаболитов в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка.
Принятие решения о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии ромиплостимом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения ромиплостимом для матери.
Фертильность
Данные о влиянии на репродуктивную функцию отсутствуют.
Способ применения и дозы
Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических заболеваний.
Для подкожного введения
После восстановления лиофилизированного порошка, Энплейт раствор для подкожного введения вводится подкожно. Объем для введения может быть небольшим. Следует соблюдать осторожность при приготовлении Энплейта, а также при расчете дозы и восстановлении с необходимым объемом стерильной воды для инъекций. Особое внимание следует уделять тому, чтобы соответствующий объем Энплейта был взят из флакона для подкожного введения - должен использоваться шприц с градуировкой 0,01 мл. Инструкцию по разведению лекарственного средства перед введением смотрите в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации».
Дозировка
Энплейт следует назначать один раз в неделю в виде подкожной инъекции.
Начальная доза
Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.
Расчет дозы
| Начальная или последующие еженедельные дозы: | Вес* в кг × Дозу в мкг/кг = Индивидуальная доза для пациента в мкг | |
| Вводимый объем: | Доза в мкг × = Объем инъекции в мл | |
| Пример: | Начальная доза ромиплостима для пациента 75 кг составляет 1 мкг/кг.Индивидуальная доза для пациента =75 кг × 1 мкг/кг = 75 мкгСоответствующий объем Энплейта раствора для инъекций =75 мкг × = 0.15 мл | |
| * Начальную дозу всегда следует рассчитывать на основании фактической массы тела на начало терапии.В дальнейшем дозу корректируют только исходя из изменений числа тромбоцитов с шагом 1 мкг/кг (смотрите таблицу ниже). | ||
Подбор дозы
Для расчета дозы должно быть учтено значение массы тела пациента на момент начала лечения. Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥ 50 × 109/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество (≥ 50 × 109/л по крайней мере, в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг.
Дозу следует корректировать следующим образом
| Количество тромбоцитов (× 109/л) | Действия |
| < 50 | Увеличить еженедельную дозу на 1 мкг/кг |
| > 150 2 недели подряд | Уменьшить еженедельную дозу на 1 мкг/кг |
| >250 | Не назначать пациенту препарат, продолжать еженедельно оценивать количество тромбоцитов.После того, как количество тромбоцитов снизится до < 150 × 109/л, продолжить лечение еженедельной дозой сниженной на 1 мкг/кг |
В зависимости от индивидуальной особенности ответа тромбоцитов, у некоторых пациентов после снижения дозы или прекращения лечения количество тромбоцитов может резко снизится ниже 50 × 109/л. В таких случаях, если клинически целесообразно, для снижения дозы применяется более высокий уровень количества тромбоцитов (200 × 109/л), а для прекращения лечения - рассматриваться в соответствии с медицинским заключением (400 × 109/л).
При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа (смотрите раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ», исчезновение ответа на ромиплостим).
Прекращение лечения
Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после четырех недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг.
Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения и оценивать необходимость спленэктомии для пациентов с сохраненной селезенкой. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении (смотрите раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»).
Применение в особых группах пациентов
Детская популяция
Безопасность и эффективность ромиплостима у детей до 18 лет в настоящее время еще не изучена.
Доступные данные отсутствуют.
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов < 65 и ≥ 65 лет (смотрите раздел «Фармакодинамика»). Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении в связи с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.
Пациенты с почечной недостаточностью
В данной группе пациентов не приводилось клинических исследований. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ромиплостим не должен применяться у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (не менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью), если предполагаемая польза не превышает известный риск тромбоза портальной вены у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с применением агонистов тромбопоэтина (ТПО) (смотрите раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»).
Если применение ромиплостима в данном случае неизбежно, содержание тромбоцитов должно находиться под тщательным наблюдением для минимизации риска тромбоэмболических осложнений.
Способы введения
Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации
Энплейт является стерильным препаратом, не содержит консервантов и предназначен для однократного применения. Энплейт следует разводить в соответствии с надлежащими правилами асептики.
Энплейт 250 мкг, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для подкожного введения, следует разводить в 0,72 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 0,5 мл. Каждый флакон содержит избыточное количество раствора, чтобы обеспечить введение 250 мкг ромиплостима (смотрите содержимое флакона в таблице ниже).
Содержимое флакона:
| Флакон препарата Энплейт для однократного применения | Общее содержание ромиплостима во флаконе | Объем стерильной воды для инъекций | Доставляемое количество и объем | Финальная концентрация | ||
| 250 мкг | 375 мкг | + | 0,72 мл | - | 250 мкг в 0,5 мл | 500 мкг/мл |
Не использовать натрия хлорид или бактериостатическую воду для разведения препарата.
Воду для инъекций следует вводить во флакон. Флакон можно осторожно перевернуть для растворения содержимого. Флакон не следует встряхивать или энергично перемешивать его содержимое. Обычно растворение препарата Энплейт занимает менее 2 минут. Перед применением следует визуально убедиться в отсутствии посторонних частиц и нарушении цвета раствора. Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным и не должен применятся в случае наличия посторонних частиц и/или окраски.
Условия хранения препарата после восстановления смотрите в разделе «СРОК ГОДНОСТИ».
Неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Несовместимость
Не следует смешивать лекарственное средство с другими препаратами, за исключением тех, которые упомянуты в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации».
Побочное действиеОбщие данные по профилю безопасности
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91,5% (248/271). Средняя продолжительность экспозиции к ромиплостиму в данных исследованиях составила 50 недель.
Наиболее серьезные побочные реакции, которые могут возникать при лечении Энплейтом, включают: повторную тромбоцитопению и кровотечение после прекращения лечения, увеличение ретикулина костного мозга, тромботические/тромбоэмболические осложнения, ошибки назначения лекарственного средства и прогрессирование существующего МДС до ОМЛ. Наиболее частые наблюдаемые побочные реакции включают реакции гиперчувствительности (включая случаи сыпи, крапивницы и ангиодистрофии) и головную боль.
Таблица побочных реакций
Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (не может быть рассчитана из имеющихся данных). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты возникновения в каждом классе системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).
| Класс системы органов MedDRA | Очень часто | Часто | Нечасто | |
| Инфекции и инвазии | Инфекции верхних дыхательных путей | Гастроэнтерит | ГриппМестная инфекцияНазофарингит | |
| Доброкачественные новообразования, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая, кисты и полипы) | Множественная миелома Миелофиброз | |||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нарушения со стороны костного мозга*Тромбоцитопения* Анемия | Апластическая анемия Недостаточность костного мозга Лейкоцитоз Спленомегапия Тромбоцитемия Увеличение количества тромбоцитов Аномальное количество тромбоцитов | ||
| Нарушения со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность** | Ангионевротический отек | ||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Непереносимость алкоголя Анорексия Снижение аппетита Дегидратация Подагра | |||
| Нарушения со стороны психики | Бессонница | Депрессия Необычные сновидения | ||
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Вертиго МигреньПарестезия | Клонические судороги ДисгевзияГипестезияГипогевзияПериферическая нейропатияТромбоз поперечного синуса | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Субконъюнктивальное кровоизлияние Нарушение аккомодации СлепотаРасстройства зрения Зуд глазПовышение слезоотделенияОтек диска зрительного нерваНарушения зрительного восприятия | |||
| Нарушения со стороны вестибулярного аппарата | Головокружение | |||
| Нарушения со стороны сердечной системы | Ощущение сильного сердцебиения | Инфаркт миокарда Увеличение частоты сердечных сокращений | ||
| Сосудистые расстройства | Прилив крови | Тромбоз глубоких вен ГипотензияЭмболия периферических сосудовИшемия периферических сосудовФлебит Поверхностный тромбофлебитТромбоз Эритромелалгия | ||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Эмболия легочной артерии* | КашельРинореяОщущение сухости в горлеОдышка Заложенность носа Боль при дыхании | ||
| Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта | Тошнота Диарея Боль в животе Запор Диспепсия | РвотаКровотечение из прямой кишки Неприятный запах изо ртаДисфагия Рефлюкс-эзофагит Гематохезия (появление неизменной крови в каловых массах) Кровотечение из ротовой полости Дискомфорт в области животаСтоматитИзменение цвета зубов | ||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Тромбоз воротной веныПовышение активности «печеночных» трансаминаз | |||
| Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки | Кожный зуд Экхимозы Кожная сыпь | АлопецияРеакции фоточувствительности АкнеКонтактный дерматит Сухость кожиЭкземаЭритемаЭксфолиативная сыпь Нарушение роста волосПруригоГеморрагическая сыпь Папулезная сыпьЗудящая сыпьУзелковое утолщение на кожеИзменение запаха кожиКрапивница | ||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Артралгия Миалгия Мышечный спазм Боль в конечностях Боль в спинеБоль в костях | Мышечное напряжениеМышечная слабостьБоль в плечеМышечные подергивания | ||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Наличие белка в моче | |||
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы | Кровотечение из влагалища | |||
| Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата | Утомляемость Периферический отекГриппоподобное состояниеБоль Астения ЛихорадкаОзнобРеакции в месте инъекции | Геморрагии в месте инъекцииБоль в грудной клетке Раздражительность НедомоганиеОтек лицаЧувство жара Ощущение беспокойства | ||
| Исследования | Повышение артериального давления Повышение активности лактатдегидрогеназы кровиПовышение температуры телаСнижение массы тела Повышение массы тела | |||
| Травмы, отравления и процедурные осложнения | Ушиб | |||
* см. раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»
** Реакции гиперчувствительности включают сыпь, крапивницу и ангионевротический отек
Описание отдельных побочных реакций
Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, связаны с применением ромиплостима.
Тромбоцитоз
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n = 271. У всех 3 пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.
Тромбоцитопения после прекращения лечения
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, п = 271 (смотрите раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»),
Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС)
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с МДС лечение ромиплостимом было преждевременно прекращено из-за увеличения случаев прогрессирования МДС до ОМЛ и транзиторного увеличения бластных клеток у пациентов, получавших ромиплостим по сравнению с плацебо. Что касается случаев прогрессирования заболевания МДС до ОМЛ, для пациентов с классификацией RAEB-1 для МДС на исходном уровне, было более вероятным, что болезнь будет прогрессировать до ОМЛ (смотрите раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»). Общая выживаемость была схожа с плацебо.
Повышение концентрации ретикулина в костном мозге
В клинических исследованиях у взрослых лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии к