Инструкция по применению Энтивио (Лиофилизат): описание, состав, ФТГ, МНН

1 флакон содержит 300 мг ведолизумаба.

После восстановления 1 мл содержит 60 мг ведолизумаба.

Ведолизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое связывается с человеческим α4β7-интегрином и продуцируется в культуре клеток яичника китайского хомячка (СНО).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета.

Язвенный колит

Лекарственное средство Энтивио показано для лечения взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом, у которых наблюдается неудовлетворительный ответ, утрата ответа или непереносимость стандартной терапии или терапии ингибитором фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α).

Болезнь Крона

Лекарственное средство Энтивио показано для лечения взрослых пациентов со среднетяжелой или тяжелой активной болезнью Крона, у которых наблюдается неудовлетворительный ответ, утрата ответа или непереносимость стандартной терапии или терапии ингибитором фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α).

Режим дозирования и способ применения

Лечение лекарственным средством Энтивио должно назначаться и проводиться под наблюдением врача-специалиста, имеющего опыт диагностики и лечения язвенного колита или болезни Крона (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Пациентам должна быть выдана инструкция по медицинскому применению лекарственного средства и карта-памятка пациента.

Режим дозирования

Язвенный колит

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Энтивио: 300 мг вводится в виде внутривенной инфузии на нулевой, второй и шестой неделе, и далее каждые восемь недель.

В случае отсутствия терапевтического эффекта к 10-ой неделе у пациентов с язвенным колитом следует рассмотреть вопрос о целесообразности дальнейшего лечения (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

У пациентов, у которых отмечается снижение клинического ответа на лечение, может оказать благоприятный эффект увеличение частоты дозирования лекарственного средства Энтивио: 300 мг каждые 4-е недели.

У пациентов с клиническим ответом на Энтивио возможно уменьшение дозы и/или отмена кортикостероидов в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление лечения

Если терапия прервана и возникает необходимость возобновить лечение, следует использовать режим дозирования с интервалом в 4 недели (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). В клинических исследованиях лечение прерывалось на срок до одного года. При повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности достигалось без выраженного увеличения частоты нежелательных явлений или инфузионных реакций (см. раздел «Нежелательные явления»).

Болезнь Крона

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Энтивио: 300 мг вводится в виде внутривенной инфузии на нулевой, второй и шестой неделе, и далее каждые восемь недель.

У пациентов с болезнью Крона с отсутствием клинического ответа на терапию эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио 300 мг на 10-й неделе. Пациентам, у которых отмечается клинический ответ на лечение, после 14-й недели продолжают вводить препарат с интервалом в 8 недель. При отсутствии признаков клинического ответа к 14-ой неделе у пациентов с болезнью Крона курс лечения следует прекратить (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

У пациентов, у которых отмечается снижение клинического ответа на лечение, может оказать благоприятный эффект увеличение частоты дозирования лекарственного средства Энтивио: 300 мг каждые 4-е недели.

У пациентов с клиническим ответом на Энтивио возможно уменьшение дозы и/или отмена кортикостероидов в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление лечения

Если терапия прервана и возникает необходимость возобновить лечение, следует использовать режим дозирования с интервалом в 4 недели (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). В клинических исследованиях лечение прерывалось на срок до одного года. При повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности достигалось без выраженного увеличения частоты нежелательных явлений или инфузионных реакций (см. раздел «Нежелательные явления»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения ведолизумаба у детей в возрасте от 0 до 17 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Результаты популяционного анализа показали отсутствие влияния возраста на фармакокинетику (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Исследований Энтивио с участием этих популяций пациентов не проводилось. Возможность рекомендаций относительно доз отсутствует.

Способ введения

Энтивио предназначен только для внутривенного применения. Перед внутривенным введением препарат растворяют, а затем разбавляют. За более подробной информацией обратитесь к разделу «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного средства и при работе с ним».

Энтивио вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии и после ее завершения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирусная инфекция, листериоз, и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Особые указания и меры предосторожности при применении

Ведолизумаб следует применять в условиях стационара при условии наличия оборудования, позволяющего осуществлять контроль немедленных реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, в случае их возникновения. Соответствующее оборудование и средства неотложной помощи должны быть доступны для немедленного использования при введении ведолизумаба. Все пациенты должны находиться под непрерывным наблюдением во время каждой инфузии. При проведении первых двух инфузий пациенты также должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов немедленных реакций гиперчувствительности в течение двух часов после завершения инфузии. При всех последующих инфузиях пациенты должны находиться под наблюдением на протяжении примерно одного часа после завершения инфузии.

Инфузионные реакции

Результаты клинических исследований включают сообщения об инфузионных реакциях (ИР) и реакциях гиперчувствительности, в основном легкой и умеренной степени тяжести (см. раздел «Нежелательные явления»).

В случае развития тяжелой ИР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить введение лекарственного средства Энтивио и принять соответствующие терапевтические меры для купирования реакции (например, использование адреналина и антигистаминных препаратов) (см. раздел «Противопоказания»).

В случае развития легкой или умеренной ИР снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение. После купирования легкой или умеренной ИР продолжают инфузию. Лечащему врачу следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с легкими или умеренными ИР на ведолизумаб в анамнезе с целью минимизации риска их возникновения (см. раздел «Нежелательные явления»).

Инфекции

Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Лечащему врачу следует учитывать потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером (см. раздел «Нежелательные явления»). Лечение с использованием лекарственного средства Энтивио не следует назначать пациентам с активными формами тяжелых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения с использованием Энтивио. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Энтивио пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих тяжелых инфекций в анамнезе. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение, и после завершения курса лечения. Лекарственное средство Энтивио противопоказано пациентам с активной формой туберкулеза (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом лечения ведолизумабом пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленной локальной практикой. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением ведолизумаба обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения ведолизумабом, введение ведолизумаба прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции.

Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируется с прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией (ПМЛ), которая является редкой и зачастую смертельно опасной оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Связываясь α4β7-интегрином, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессорное действие на кишечник. Несмотря на то, что у здоровых пациентов не наблюдалось возникновения системного иммуносупрессивного эффекта, воздействие на системную функцию иммунной системы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника неизвестно.

Сообщения о случаях ПМЛ в клинических исследованиях ведолизумаба отсутствуют, но медицинским работникам следует проводить мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов согласно образовательным материалам для врача, и рассмотреть возможность направления пациента к специалисту-неврологу при появлении подобной симптоматики. Пациенту следует выдать карту-памятку пациента (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом должно быть приостановлено, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом - полностью прекращено.

Злокачественные новообразования

У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований. Иммуномодулирующие лекарственные средства могут повышать риск развития злокачественного заболевания (см. раздел «Нежелательные явления»).

Предшествующее или одновременное применение биологических лекарственных средств

Данные клинических исследований о приеме ведолизумаба пациентами, ранее получавшими натализумаб или ритуксимаб, отсутствуют. Назначение Энтивио данной категории пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Пациентам, ранее принимавшим натализумаб, следует сделать, по меньшей мере, 12-недельный перерыв до начала терапии препаратом Энтивио, если иное не показано в связи с клиническим состоянием пациента.

Данные клинических исследований об одновременном применении ведолизумаба с биологическими иммунодепрессантами отсутствуют. Следовательно, назначение лечения Энтивио данной категории пациентов не рекомендуется.

Живые и пероральные вакцины

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием здоровых добровольцев введение разовой дозы ведолизумаба 750 мг не приводило к снижению показателей защитной иммунной реакции на вирус гепатита В у лиц, прошедших внутримышечную вакцинацию тремя дозами рекомбинантного поверхностного антигена вируса гепатита В. Пациенты, которым ввели ведолизумаб после перорального введения инактивированной холерной вакцины, имели пониженные показатели сероконверсии. Влияние на другие пероральные и назальные вакцины неизвестно. Перед началом лечения лекарственным средством Энтивио рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Пациентам, получающим ведолизумаб, можно вводить инактивированные вакцины. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции путем введения живой вакцины у пациентов, получающих ведолизумаб. Введение вакцины против гриппа следует осуществлять в виде инъекции в соответствии со стандартной клинической практикой. Одновременно с ведолизумабом другие живые вакцины могут вводиться только в том случае, если польза превосходит риск.

Индукция ремиссии при болезни Крона

Индукция ремиссии при болезни Крона может занять у некоторых пациентов до 14 недель. Причины этого полностью не изучены и, возможно, связаны с механизмом действия. Этот факт следует учитывать, особенно в отношении пациентов с тяжелым заболеванием в активной фазе в начале лечения, которые ранее не получали антагонисты ФНО-α (также см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Согласно поисковому анализу в подгруппах по результатам клинических испытаний при болезни Крона, введение ведолизумаба пациентам без одновременного лечения кортикостероидами может оказаться менее эффективным в отношении индукции ремиссии при болезни Крона, чем пациентам, одновременно получающим кортикостероиды (независимо от одновременного приема иммуномодуляторов; см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Исследования по изучению взаимодействий не проводились.

Применение ведолизумаба изучали у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, одновременно получающих кортикостероиды, иммуномодуляторы (азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат) и аминосалицилаты.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное введение таких препаратов не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику ведолизумаба. Влияние ведолизумаба на фармакокинетику обычно применяемых лекарственных препаратов не изучалось.

Вакцинация

Живые вакцины, в особенности живые пероральные вакцины, одновременно с препаратом Энтивио следует использовать с осторожностью (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Фертильность, беременность и кормление грудью

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста настоятельно рекомендуется использовать надежную контрацепцию во избежание беременности и продолжать ее использование на протяжении по меньшей мере 18 недель после последнего введения препарата Энтивио.

Беременность

Данные по использованию ведолизумаба беременными женщинами ограничены.

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия с точки зрения репродуктивной токсичности (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Препарат Энтивио следует применять во время беременности только в том случае, если польза явно превосходит потенциальный риск, как для матери, так и для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ведолизумаб в грудное молоко человека или всасывается системно после приема внутрь.

Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные, полученные на животных, показали, что ведолизумаб выделяется в молоко (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Поскольку материнские антитела (IgG) выделяются в грудное молоко, рекомендуется, чтобы при принятии решения о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от лечения препаратом Энтивио учитывалась польза грудного вскармливания для ребенка и польза терапии для женщины.

Фертильность

Данные по влиянию ведолизумаба на фертильность человека отсутствуют. Формальная оценка воздействия на фертильность мужских и женских особей в ходе проведения исследований на животных не проводилась (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Сообщалось, что Энтивио может оказывать небольшое влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами, поскольку у небольшого количества пациентов отмечалось возникновение головокружения.

Нежелательные явления

Профиль безопасности

Ведолизумаб изучали в трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с язвенным колитом (GEMINI I) или болезнью Крона (GEMINI II и III). В двух контролируемых исследованиях (GEMINI I и II) участвовало 1434 пациента, которые получали ведолизумаб в дозах 300 мг в 0-ю и 2-ю неделю, а затем каждую восьмую или каждую четвертую неделю, в период с 6-ой до 52-ой недели, а также 297 пациентов, которым в течение 52 недель вводили плацебо, при этом нежелательные явления были отмечены у 84% пациентов, получавших ведолизумаб, и 78%, получавших плацебо. Через 52 недели серьезные нежелательные явления наблюдали у 19% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Аналогичную частоту нежелательных явлений отмечали в каждой из групп, получавшей ведолизумаб с интервалом в восемь недель и четыре недели, в клинических исследованиях 3 фазы. Доля пациентов, прекративших лечение по причине нежелательных явлений, составляла 9% в группе, получавшей ведолизумаб, и 10% в группе, получавшей плацебо. В исследованиях GEMINI I и II, нежелательные реакции, которые наблюдались у ≥ 5% пациентов, включали тошноту, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгию, гипертермию, утомляемость, головную боль, кашель. Инфузионные реакции отмечались у 4% пациентов, получавших ведолизумаб.

В менее продолжительном (10-недельном) плацебо-контролируемом исследовании индукционной терапии GEMINI III наблюдаемые нежелательные реакции были аналогичны нежелательным реакциям, отмеченным в более длительных 52-недельных исследованиях, но уступали последним по частоте развития.

Еще 279 пациентам в 0-ю и 2-ю неделю вводили ведолизумаб, а затем плацебо в период до 52 недель. Из этих пациентов у 84% отмечались нежелательные явления, и у 15% - серьезные нежелательные явления.

Пациенты (n=1822), ранее включенные во 2-ю и 3-ю фазы исследований ведолизумаба, подходили для включения в текущее открытое исследование и получили ведолизумаб в дозе 300 мг каждые четыре недели.

Табулированный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам на основании результатов клинических испытаний. В каждом системно-органном классе нежелательные реакции сгруппированы по частоте возникновения. Частота расценивается следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) и нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). Внутри каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Таблица 1. Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

В контролируемых исследованиях GEMINI I и II у 4% пациентов, получавших ведолизумаб, и 3% пациентов, получавших плацебо, наблюдали нежелательные явления, которые были определены исследователем как инфузионные реакции (ИР) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Отдельные термины предпочтительного употребления, классифицированные как ИР, составили не более 1%. Большинство ИР были легкими или умеренными по интенсивности, и приводили к досрочному прекращению лечения менее чем в 1% случаев. Наблюдавшиеся ИР, как правило, купировались самостоятельно или в результате минимального вмешательства после инфузии. Большинство инфузионных реакций развивалось в течение первых 2 часов. Из всех пациентов, у которых возникали инфузионные реакции, у пациентов, получавших ведолизумаб, в течение первых двух часов отмечалось большее число инфузионных реакций по сравнению с пациентами из группы плацебо, у которых также развивались инфузионные реакции. Большинство инфузионных реакций были несерьезными и возникали во время проведения инфузии или в течение первого часа после завершения инфузии.

Один случай серьезного нежелательного явления в виде ИР был отмечен у пациента с болезнью Крона в процессе второй инфузии (наблюдались такие симптомы, как затруднение дыхания, бронхоспазм, крапивница, прилив крови к лицу, сыпь, а также повышенное кровяное давление и увеличение частоты сердечных сокращений). Данная ИР была успешно купирована в результате прекращения инфузии и лечения с использованием антигистаминого препарата и внутривенного гидрокортизона. У пациентов, получавших ведолизумаб в 0-ю и 2-ю неделю, а затем плацебо, не отмечалось увеличение частоты ИР при возобновлении лечения ведолизумабом после потери ответа.

Инфекционные заболевания

В контролируемых исследованиях GEMINI I и II частота развития инфекций составляла 0,85 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0,70 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. Инфекции, в основном, включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжило лечение ведолизумабом после прекращения инфекции.

В контролируемых исследованиях GEMINI I и II частота развития серьезных инфекций составляла 0,07 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0,06 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. По прошествии времени значительного увеличения случаев возникновения серьезных инфекций не наблюдалось.

В контролируемых и открытых исследованиях с участием взрослых пациентов, получавших ведолизумаб, отмечались случаи развития серьезных инфекций, которые включали туберкулез, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонеллезный сепсис, листериозный менингит и цитомегаловирусный колит.

Иммуногенность

В контролируемых исследованиях GEMINI I и II частота иммуногенности ведолизумаба составляла 4% (56 из 1434 пациентов, длительно получавших ведолизумаб, имели положительную реакцию на наличие антител к ведолизумабу на протяжении всего лечения). Девять из этих 56 пациентов становились постоянно антитело-положительными (положительный результат на наличие антител к ведолизумабу при двух или более визитах исследования), а у 33 пациентов появились нейтрализующие антитела к ведолизумабу.

В исследованиях GEMINI I и II частота обнаружения антител к ведолизумабу у пациентов через 16 недель после введения последней дозы ведолизумаба (примерно пять периодов полувыведения после последней дозы) составляла около 10%.

В ходе контролируемых исследований GEMINI I и II 5% (3 из 61) пациентов с нежелательными явлениями, оцененными исследователем как ИР, имели постоянную положительную реакцию на антитела к ведолизумабу.

В целом очевидной взаимосвязи между формированием антител к ведолизумабу и клиническим ответом или нежелательными явлениями не отмечалось. Однако количество пациентов, у которых произошло формирование антител к ведолизумабу, было слишком мало для того, чтобы делать какие-либо определенные выводы.

Злокачественные новообразования

В целом имеющиеся на настоящее время результаты клинических исследований не указывают на наличие повышенного риска злокачественных новообразований в результате лечения ведолизумабом; однако, количество случаев развития злокачественных новообразований слишком мало, а длительность воздействия ограничена. В настоящее время продолжаются долгосрочные исследования безопасности применения лекарственного средства.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволит обеспечить непрерывный мониторинг отношения пользы и риска лекарственного средства.

При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» (см. раздел «Производитель»).

При проведении клинических исследований вводили дозы до 10 мг/кг (что примерно в 2,5 раза превышает рекомендуемую дозу), при этом случаев дозолимитирующей токсичности не отмечалось.

Иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты. Код ATX: L04AA33.

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое специфически связывается с α4β7-интегрином, который экспрессируется преимущественно на кишечных Т-лимфоцитах-хелперах. Связываясь с α4β7 на определенных лимфоцитах, ведолизумаб селективно блокирует адгезию этих клеток к молекуле клеточной адгезии слизистой типа 1 (адрессин, MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов типа 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 экспрессируется преимущественно на клетках эндотелия кишечника и играет ведущую роль в миграции Т-лимфоцитов в ткани желудочно- кишечного тракта. Ведолизумаб не связывается с α4β1- и α4β7-интегринами и не подавляет их функцию.

Интегрин α4β7 экспрессируется на дискретной популяции хелперных Т-лимфоцитов памяти, которые мигрируют в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и вызывают воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, являющихся хроническими воспалительными иммунологически обусловленными состояниями ЖКТ. Ведолизумаб снижает воспаление ЖКТ у пациентов с ЯК. Подавляя взаимодействие интегрина α4β7 с MAdCAM-1, ведолизумаб препятствует миграции кишечных хелперных Т-лимфоцитов памяти через сосудистый эндотелий в паренхимальную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое трехкратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего содержания хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление в центральной нервной системе (ЦНС) при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Фармакодинамическое воздействие

В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95%-ную сатурацию рецепторов α4β7 на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике.

Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4+ и CD8+- лимфоцитов в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4+/CD8+ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный контроль ЦНС.

Клиническая эффективность

Язвенный колит

Эффективность и безопасность использования ведолизумаба для лечения взрослых пациентов с активным язвенным колитом средней и тяжелой степени (6-12 баллов по шкале Мейо с показателем по эндоскопической части шкалы ≥ 2) были продемонстрированы в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по оценке показателей эффективности на шестой и пятьдесят второй неделях (GEMINI I). Включенные пациенты прошли, по меньшей мере, один курс неудачного традиционного лечения с помощью кортикостероидов, иммуномодуляторов и/или антагониста ФНО-α инфликсимаба (включая пациентов с отсутствием первичного ответа). Был разрешен одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодуляторов перорально.

Для оценки конечных точек шестой недели двойным слепым способом были рандомизированы 374 пациента (3:2), которые получали ведолизумаб 300 мг или плацебо на нулевой неделе и второй неделе. Первичной конечной точкой являлось количественное соотношение пациентов с клиническим ответом (который определялся как снижение активности заболевания на ≥ 3 балла по 12-балльной шкале Мейо и на ≥ 30% от исходного уровня, сопровождающееся уменьшением показателя ректального кровотечения на ≥ 1 балл или абсолютного показателя ректального кровотечения на ≤ 1 балл) на шестой неделе. В таблице 2 представлены результаты оценки первичных и вторичных конечных точек.

Таблица 2. Результаты по эффективности на шестой неделе в исследовании GEMINI I

*р < 0,0001

†р < 0,001

‡р < 0,05

§ Клиническая ремиссия: ≤ 2 балла по полной шкале Мейо и индивидуальный показатель не > 1 балла

¶ Заживление слизистой: показатель по эндоскопической части шкалы Мейо ≤ 1 балла

Благотворное воздействие ведолизумаба на клинический ответ, ремиссию и заживление слизистой наблюдалось как у пациентов, ранее не получавших антагонисты ФНО-α, так и у пациентов, у которых лечение антагонистами ФНО-α прошло неудачно.

В ходе исследования GEMINI I две когорты пациентов получали ведолизумаб на нулевой неделе и второй неделе: пациентов когорты 1 рандомизировали двойным слепым способом для получения 300 мг ведолизумаба или плацебо, а пациентам когорты 2 открытым способом вводили 300 мг ведолизумаба. Для оценки эффективности на пятьдесят второй неделе 373 пациента из первой и второй когорт, получавших ведолизумаб и имевших клинический ответ на шестой неделе, далее двойным слепым способом рандомизировали (1:1:1) для получения лечения в одном из следующих режимов, начиная с шестой недели: 300 мг ведолизумаба каждые восемь недель, 300 мг ведолизумаба каждые четыре недели или плацебо каждые четыре недели. Начиная с шестой недели, у пациентов, ранее имевших клинический ответ и получавших кортикостероиды, следовало начать снижение дозы кортикостероидов. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с клинической ремиссией на пятьдесят второй неделе. В таблице 3 показаны результаты оценки первичной и вторичной конечных точек.

Таблица 3. Результаты по эффективности на 52-ой неделе в исследовании GEMINI I

†р ≤ 0,0001

‡р < 0,001

§р < 0,05

¶ Продолжительный клинический ответ: клинический