Инструкция по применению Этопозид-эбеве (концентрат): описание, состав, ФТГ, МНН

1 мл раствора содержит:

активное вещество: этопозид 20 мг;

вспомогательные вещества: макроголь 300, полисорбат 80, бензиловый спирт, лимонная кислота безводная, этанол 96,7 %.

Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Противоопухолевое средство, производное подофиллотоксина. Код ATX: L01CB01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Этопозид представляет собой полусинтетическое липофильное производное подофиллина, обладающее сильным цитотоксическим действием и дозозависимым эффектом. Механизм действия основан на воздействии на топоизомеразу II и ингибировании синтеза ДНК в терминальной фазе. Это приводит к расщеплению одиночных и двойных цепочек ДНК. Гибель клеток происходит в зависимости от концентрации и продолжительности действия этопозида.

Этопозид обладает специфичностью к фазе и блокирует клеточный цикл в S-фазе и ранней 02-фазе. Он отличается от других известных соединений подофиллотоксина тем, что не накапливается в метафазе, но блокирует митоз клеток или вызывает гибель клеток в фазе митоза.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства этопозида у разных пациентов значительно отличаются. Распределение этопозида происходит быстро, связывание с белками плазмы составляет приблизительно 94 %. Кинетика выведения из плазмы характеризуется биэкспоненциальной кривой и может быть описана как двухфазный процесс с начальным периодом полувыведения примерно 1,5 ч и терминальным периодом полувыведения 4-11 ч. Средний объем распределения составляет приблизительно 32 % массы тела. Этопозид относительно в небольшом количестве проникает в спинномозговую жидкость. Около 45 % введенной дозы выводится с мочой, две трети выводится из организма в течение 72 ч. Фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота могут повлиять на связывание этопозида с белками.

Этопозид-Эбеве применяют в комбинированной терапии для лечения следующих онкологических заболеваний:

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии, либо под его контролем.

Беременный персонал к работе с химиотерапевтическими препаратами не допускается. Этопозид-Эбеве предназначен только для внутривенного введения после разведения. Препарат вводят путем медленной продолжительной внутривенной инфузии.

Рекомендуемая доза этопозида составляет 60-120 мг/м2 в сутки внутривенно в течение 5 последовательных дней. Поскольку этопозид оказывает миелосупрессивное воздействие, повторные курсы возможны не раньше чем через 10-20 дней. Интервал между повторными курсами лечения по негематологическим показаниям составляет не менее 21 дня. Повторные курсы проводятся только, если картина крови после ее контроля на знаки миелосупрессии является удовлетворительной.

Чаще всего Этопозид-Эбеве применяется в дозе 100 мг/м2 каждый день в течение 5 дней или в дозе 120 мг/м2 с двухдневным интервалом на 1, 3 и 5-й дни.

Коррекция доз

При коррекции дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой и химиотерапии, которые могли нарушить функциональный резерв костного мозга.

Не следует начинать новый курс лечения Этопозидом-Эбеве при числе нейтрофилов менее 1 500/мм3 или тромбоцитов менее 100 000/мм3, если причиной цитопении не является злокачественная опухоль.

Дозы, следующие после начальной, необходимо корректировать при: уменьшении числа нейтрофилов до менее 500/мм3 в течение более 5 дней или при наличии лихорадки, инфекции; уменьшении числа тромбоцитов до менее 25 000/мм3; развитии любых других проявлений токсичности, относящихся к III или IV степени; клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

При введении препарата следует избегать экстравазации.

Дети и подростки. Данных об эффективности и безопасности применения у данной категории пациентов недостаточно.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, но нормальной функцией печени, следует уменьшить дозу этопозида и контролировать пороговые значения гематологических показателей и функцию почек. Начальную суточную дозу следует скорректировать следующим образом: 100 % доза - при клиренсе креатинина > 50 мл/мин, 75 % доза - при клиренсе креатинина 15-50 мл/мин. Препарат противопоказан при клиренсе креатинина < 1 5 мл/мин. Далее режим дозирования устанавливается в зависимости от переносимости препарата и клинического действия.

Способ применения

Перед введением Этопозид-Эбеве разводят 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл. Обычно используют конечную концентрацию этопозида не выше 0,25 мг/мл. Чтобы избежать выпадения осадка, концентрация этопозида не должна превышать 0,4 мг/мл. Для разведения не следует использовать буферные растворы с pH > 8. Нельзя смешивать этопозид с другими лекарственными средствами, кроме упомянутых в данном абзаце.

При быстром внутривенном введении наблюдались случаи гипотензии. В связи с этим продолжительность внутривенной инфузии должна составлять 30-60 минут или более (в зависимости от переносимости этопозида пациентом).

Допускается применять только прозрачные растворы, практически не содержащие видимых частиц.

Частота побочных эффектов классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Редко: лихорадка, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто: острый лейкоз.

После совместного применения этопозида и других химиотерапевтических препаратов наблюдался синдром острого лизиса опухоли, иногда со смертельным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия (возможен смертельный исход), анемия, нейтропения. Дозоограничивающей токсичностью этопозида является миелосупрессия, главным образом лейкопения и тромбоцитопения. Восстановление функции костного мозга обычно наступает через 20 суток, при этом кумулятивной токсичности не наблюдается.

Максимальное снижение числа гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 10-14-й день после применения препарата, в зависимости от способа применения и схемы лечения.

Лейкопения обычно возникает чаще, чем тромбоцитопения, и обычно имеет умеренную и тяжелую выраженность (III или IV степень по классификации ВОЗ). Лейкопения и тяжелая лейкопения (менее 1 000 клеток/мм3) наблюдались в 60-91 % и 7-17 % случаев при применении этопозида/этопозида фосфата соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения (менее 50 000 тромбоцитов/мм3) наблюдались в 28-41 % и 4-20 % случаев при применении этопозида/этопозида фосфата соответственно. Также часто сообщалось о лихорадке и инфекции у пациентов с нейтропенией, получавших этопозид. Картина крови обычно нормализуется в течение 24-28 суток после приема последней дозы препарата. При монотерапии этопозидом кумулятивная токсичность не наблюдалась. Уменьшение уровня гемоглобина (до 40 %).

Часто: в результате тяжелой миелосупрессии сообщалось об инфекциях или кровотечениях.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: анафилактические реакции, характеризующиеся такими симптомами как озноб, гиперемия, тахикардия, одышка, бронхоспазм, гипотензия.

У детей, которым инфузии вводили в концентрации выше рекомендованной, анафилактические реакции наблюдались чаще. Роль концентрации и скорости инфузии в развитии анафилактической реакции остается неопределенной. Артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после прекращения инфузии. При введении первой дозы этопозида могут возникнуть анафилактоидные реакции. Сообщалось об острых летальных реакциях бронхоспазма.

Гиперемия лица наблюдалась у 2 % пациентов и кожные высыпания - у 3 % пациентов, получавших инъекции этопозида фосфата. Эти реакции обычно устраняются путем прерывания терапии и применения (при необходимости) симпатомиметических средств, таких как адреналин (эпинефрин), кортикостероиды, антигистаминные препараты или объем-замещающие растворы.

В редких случаях бензиловый спирт, содержащийся в препарате, может вызвать реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и питания

Редко: гиперурикемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Нечасто: периферическая нейропатия (0,7-2 % случаев). Влияние на центральную нервную систему в 0-3 % случаев (усталость, сонливость). Судороги.

Редко: спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, сонливость, повышенная утомляемость, нарушение вкуса, временная потеря зрения.

Судороги (иногда связанные с аллергическими реакциями), преходящая слепота коркового генеза, нейротоксичность (напр., сонливость и повышенная утомляемость)

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны сердца

Часто: инфаркт миокарда, аритмия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: преходящее снижение артериального давления после быстрого внутривенного введения.

Преходящее снижение артериального давления не было связано с сердечной токсичностью или изменениями на ЭКГ. Давление обычно восстанавливается после прекращения инфузии и (или) назначения поддерживающей терапии. При возобновлении инфузии Этопозида-Эбеве, следует уменьшить скорость введения препарата.

Отсроченной гипотензии не наблюдалось.

В клинических исследованиях с применением этопозида также наблюдали гипертензию и (или) приливы. Артериальное давление обычно возвращается к нормальным значениям в течение нескольких часов после прекращения инфузии.

При развитии клинически значимой гипертензии у пациентов, получающих этопозид, следует начать необходимую поддерживающую терапию.

Флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы и средостения

Нечасто: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после прекращения лечения этопозидом, внезапные приступы бронхоспазма с летальным исходом, кашель, ларингоспазм и цианоз.

Редко: интерстициальный пневмонит/фиброз легких, пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: боли в животе, запор, тошнота, рвота, анорексия.

Тошнота и рвота являются основными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида; обычно эти проявления можно контролировать путем применения противорвотной терапии. Тошнота и рвота возникают примерно у 31-43 % пациентов, получающих внутривенную терапию этопозидом. У 10-13 % пациентов, получающих внутривенную терапию этопозидом, наблюдается потеря аппетита, и у 1-6 % пациентов - стоматит. Диарея наблюдалась в 1-13 % случаев.

Часто: воспаление слизистых оболочек (включая стоматит (1-6 %) и эзофагиты), диарея. Редко: дисфагия, дисгевзия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: гепатотоксичность

Существует вероятность накопления этопозида в печени при печеночной дисфункции.

Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов при применении высоких доз этопозида.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: алопеция, пигментация.

Обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает приблизительно у 66 % пациентов.

Часто: сыпь, крапивница, зуд.

Нечасто: отек лица и языка, потливость.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (один летальный случай), дерматит в ранее облученной области.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Существует вероятность накопления этопозида в почках при почечной дисфункции.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Частота неизвестна: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности и гипоменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: астения, недомогание.

Часто: экстравазация (с такими осложнениями, как выраженное местное токсическое воздействие на мягкие ткани, отек, боль, целлюлит и некроз, включая некроз кожи), флебит.

Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (например, циклоспорина).

Совместный прием внутрь этопозида и высоких доз циклоспорина (с достижением концентраций циклоспорина свыше 2000 нг/мл) приводил к увеличению экспозиции (AUC) этопозида на 80 % и снижению общего клиренса этопозида на 38 % по сравнению с параметрами, наблюдаемыми при монотерапии этопозидом.

При сопутствующей терапии с цисплатином уменьшается общий клиренс этопозида. Сопутствующая терапия с фенитоином вызывает увеличение клиренса этопозида и снижение его эффективности.

Лучевая терапия и применение препаратов, вызывающих миелосупрессию, могут усилить индуцированную этопозидом миелосупрессию. Можно предположить, что предыдущее или одновременное применение препаратов с аналогичным этопозиду миелосупрессивным действием может вызывать аддитивные или синергетические эффекты.

Действие пероральных антикоагулянтов может быть усилено. Сопутствующая терапия варфарином может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

Связывание с белками плазмы in vitro составляет 97 %. Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками.

В доклинических исследованиях была показана перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.

Данные о совместном применении этопозида и препаратов с индуцирующим фосфатазу действием (например, левамизола гидрохлорида) отсутствуют.

При одновременной вакцинации против желтой лихорадки существует повышенный риск системной реакции на вакцину в виде заболевания или смерти.

Поскольку прививание живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом, вызванным химиотерапевтическими препаратами, может вызвать развитие тяжелой инфекции и смерть, применять живые вакцины у таких пациентов противопоказано.

Вероятные благоприятные взаимодействия с другими лекарственными средствами

Как правило, этопозид применяется в составе комбинированной терапии с другими цитостатиками и проявляет синергический лечебный эффект со многими из них (например, метотрексатом и цисплатином).

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Предполагается, что применение этопозида во время беременности приводит к серьезным врожденным дефектам. Исследования на крысах и мышах выявили тератогенное действие этопозида. Этопозид следует применять во время беременности только при крайней необходимости. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии данным препаратом. Если препарат применяется во время беременности или во время лечения наступает беременность, необходимо проконсультироваться в генетическом центре и взвесить пользу терапии относительно потенциального риска для плода.

Лактация

Нет данных об экскреции этопозида в грудное молоко, однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Этопозид строго противопоказан в период лактации. Во время терапии препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Учитывая мутагенность этопозида, мужчинам и женщинам во время лечения и как минимум в течение 6 последующих месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции. Пациенткам, планирующим беременность после окончания курса лечения, необходимо проконсультироваться в генетическом центре. В связи с возможным снижением мужской фертильности вследствие терапии этопозидом рекомендуется рассмотреть возможность консервации спермы для зачатия ребенка в дальнейшем.

Влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами

Исследования влияния этопозида на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами не проводились. При появлении таких побочных эффектов, как сонливость, чрезмерная усталость или временная потеря зрения, пациентам рекомендуется воздерживаться от вождения транспортных средств и работы с механизмами.

Внутривенное введение общей дозы 2,4-3,5 г/м2 в течение 3 дней привело к тяжелому воспалению слизистой оболочки полости рта и миелотоксичности. У пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые, сообщалось о метаболическом ацидозе и случаях тяжелой печеночной токсичности.

Специфического антидота не существует. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия, а также тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Этопозид-Эбеве следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Возможны реакции в месте введения препарата.

Следует соблюдать особую осторожность при внутривенной инфузии этопозида, чтобы не допустить экстравазации. Во время инфузии рекомендуется тщательно следить за местом введения препарата на предмет возможной инфильтрации. В настоящее время нет данных о лечении экстравазационных реакций.

Тяжелая миелосупрессия может привести к инфекции или кровотечению. Сообщалось о миелосупрессии с летальным исходом, развивавшейся после терапии этопозидом. Необходимо тщательно и часто обследовать пациентов на предмет миелосупрессии как во время, так и после терапии препаратом Этопозид-Эбеве. Дозоограничивающая миелосупрессия является основным проявлением токсичности Этопозида-Эбеве. Перед началом лечения и перед введением каждой последующей дозы Этопозида-Эбеве необходимо проверять следующие показатели: число тромбоцитов и лейкоцитов, гемоглобин, дифференциальный анализ крови. Если до начала терапии Этопозидом-Эбеве проводилась лучевая или химиотерапия, то следует соблюсти достаточный интервал между этими видами лечения и терапией этопозидом, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга.

Необходимо контролировать состояние функции печени и периферической крови. Препарат не следует назначать при числе нейтрофилов ниже 1 500/мм3 или числе тромбоцитов ниже 100 000/мм3, если причиной цитопении не является злокачественная опухоль.. Дозы, следующие после начальной, необходимо корректировать при: уменьшении числа нейтрофилов до менее 500/мм3 в течение более 5 дней или наличии лихорадки и инфекции; уменьшении числа тромбоцитов до менее 25 000/мм3; развитии любых других проявлений токсичности, относящихся к III или IV степени; клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Дозу этопозида следует корректировать с учетом миелосупрессивного действия других препаратов в комбинации, а также действия предшествующей лучевой или химиотерапии. Нормализация показателей крови происходит в течение 21 дня в зависимости от того, вводят ли этопозид в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Перед началом терапии этопозидом необходимо вылечить бактериальные инфекции.

При введении этопозида существует риск возникновения анафилактической реакции, которая может быть смертельной. Ее симптомы включают озноб, лихорадку, ощущение жара, тахикардию, бронхоспазм, одышку, гипотонию. Лечение симптоматическое. Введение препарата необходимо немедленно прекратить и по усмотрению лечащего врача начать лечение симпатомиметиками, кортикостероидами, антигистаминными препаратами или объем-замещающими растворами.

Примерно 30-40 % пациентов испытывают тошноту и рвоту. Эти побочные эффекты можно эффективно устранить путем применения противорвотных средств.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, которые получают лучевую или химиотерапию, пациентам с аритмией, инфарктом миокарда в анамнезе, печеночной или почечной дисфункцией, периферической нейропатией, нарушением мочеиспускания, эпилепсией или повреждением мозга, воспалением слизистой оболочки полости рта.

Этопозид-Эбеве следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии (как правило, в течение 30-60 минут), поскольку сообщалось о гипотензии вследствие быстрого внутривенного введения.

Во всех случаях, когда этопозид используется в химиотерапии, врач должен оценить необходимость и пользу применения препарата относительно риска побочных реакций. В большинстве случаев побочные реакции являются обратимыми, если обнаружены на ранней стадии. При возникновении тяжелых реакций, следует уменьшить дозу или прекратить введение препарата и по усмотрению врача принять соответствующие корректирующие меры. Возобновление терапии этопозидом следует проводить с осторожностью, при надлежащей оценке дальнейшей необходимости применения препарата и особом внимании к возможному рецидиву токсичности.

У пациентов с низким уровнем альбумина сыворотки существует повышенный риск токсичности, связанный с применением этопозида.

У пациентов с дисфункцией печени и почек необходимо регулярно контролировать функцию почек и печени в связи с риском кумуляции препарата.

У пациентов, получающих терапию Этопозидом-Эбеве в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с миелодиспластическим синдромом, так и без него. Риск вторичного острого нелимфобластного лейкоза увеличивается при общей кумулятивной дозе этопозида (> 2000 мг/м2). Нет данных о кумулятивном риске и предрасполагающих факторах, связанных с развитием вторичного лейкоза. Не ясно, какую роль играют схемы лечения и кумулятивные дозы этопозида.

В некоторых случаях вторичного лейкоза наблюдалась аномалия хромосомы 11q23 у пациентов, получавших эпиподофиллотоксины. Это нарушение также наблюдали у пациентов с вторичным лейкозом, развивающимся после химиотерапии, не включавшей эпиподофиллотоксины, и при рецидиве лейкоза. Другой особенностью вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофиллотоксины, был короткий латентный период; среднее время до развития лейкоза составляло приблизительно 32 месяца.

Необходимо учитывать мутагенность и канцерогенность этопозида при планировании долговременной терапии.

Учитывая мутагенность этопозида, мужчинам и женщинам во время лечения и как минимум в течение 6 последующих месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции. Пациенткам, планирующим беременность после окончания курса лечения, необходимо проконсультироваться в генетическом центре. В связи с возможным снижением мужской фертильности вследствие терапии этопозидом рекомендуется рассмотреть возможность консервации спермы для зачатия ребенка в дальнейшем.

В случае попадания на кожу или слизистые оболочки пораженные участки необходимо тщательно промыть водой.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения этопозида у детей и подростков систематически не изучены.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат в качестве вспомогательного вещества содержит этанол 96,7 %, что может явиться фактором риска для пациентов, получающих дисульфирам, а также для пациентов с алкоголизмом в анамнезе. Этопозид-Эбеве содержит полисорбат 80. Сообщалось об опасном для жизни синдроме печеночной и почечной недостаточности, ухудшении функции легких, тромбоцитопении и асците у недоношенных детей, получающих инъекции препарата витамина Е, содержащего полисорбат 80.

Особые меры предосторожности при обращении и утилизации

При работе с этопозидом следует соблюдать общие руководящие принципы для цитостатиков. Необходимо работать в защитных перчатках, маске и защитной одежде, чтобы избежать кожных реакций. Необходимо избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками. При контакте с кожей или слизистыми оболочками пораженные участки необходимо тщательно промыть водой с мылом.

Неразведенный Этопозид-Эбеве вызывает трещины пластиковых инструментов из акрила и АБС-полимеров. Надлежащим образом разведенный раствор для инфузий позволяет избежать такого воздействия этопозида. Беременным сотрудницам запрещено работать с этопозидом.

Неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Форма выпуска

Флаконы из коричневого стекла (класс I) по 2,5 мл, 5 мл, 10 мл, 20 мл.

Размеры упаковки:1 флакон × 50мг/2,5мл

1 флакон × 100мг/5мл

1 флакон × 200мг/10мл

1 флакон × 400мг/20мл

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту.

Производитель

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х Нфг. КГ

А-4866, Унтерах, Австрия.