Инструкция по применению Фарестон (Таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Одна таблетка содержит:

активное вещество: торемифена цитрат 29,5 мг или 88,5 мг (эквивалентно торемифену 20 мг или 60 мг);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Таблетки по 20 мг: белые или почти белые, круглые, плоские, со скошенными краями, с кодом ТО 20 на одной стороне.

Таблетки по 60 мг: белые или почти белые, круглые, плоские, со скошенными краями, с пометкой ТО 60 на одной стороне.

Фармакологические свойства

Противоопухолевые средства. Антиэстрогены. Код ATX: L02BA02.

Фармакодинамика

Торемифен является нестероидным производным трифенилэтилена. Также как и другие представители этого класса, например, тамоксифен и кломифен, торемифен связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает эстрогеноподобный, антиэстрогенный (или оба) эффекта, в зависимости от длительности лечения, вида животного, пола, органа-мишени и прочих особенностей. В целом, нестероидные производные трифенилэтилена главным образом оказывают антиэстрогенный эффект у людей и крыс, и эстрогеноподобный эффект у мышей.

При лечении торемифеном пациентов с раком молочной железы в постменопаузе было выявлено умеренное снижение общего уровня сывороточного холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Торемифен специфически связывается с эстрогенными рецепторами, конкурируя с эстрадиолом, и ингибирует эстрогенопосредованную стимуляцию синтеза ДНК и клеточную репликацию. На некоторых экспериментальных моделях рака и/или при применении высоких доз, торемифен оказывал эстрогеннезависимый противоопухолевый эффект.

Противоопухолевый эффект торемифена на рак молочной железы главным образом опосредован антиэстрогенным действием, однако нельзя исключить, что другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла) также могут быть вовлечены в противоопухолевый эффект.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь торемифен быстро всасывается. Максимальные концентрации в плазме определяются через 3 (в пределах 2-5) часа. Прием пищи не влияет на продолжительность абсорбции, но может продлить достижение пиковых концентраций на 1,5-2 часа. Изменения, связанные с приемом пищи, клинически незначимы.

Распределение

Кривая сывороточной концентрации описывается биэкспоненциальным уравнением. Период полувыведения в первой фазе (распределение) составляет 4 (в пределах 2-12) часа, во второй (элиминация) - 5 (в пределах 2-10) суток. Основные параметры распределения (CL и V) не оценивались из-за отсутствия исследований внутривенных инфузий. Более 99,5% торемифена связывается с протеинами плазмы, в основном с альбуминами. Кинетика торемифена в плазме при приеме внутрь от 11 до 680 мг в сутки имеет линейный характер. Средняя равновесная концентрация торемифена при приеме рекомендуемой дозы 60 мг в сутки составляет 0,9 (в пределах 0,6-1,3) мкг/мл.

Метаболизм

Торемифен активно метаболизируется. В сыворотке основным метаболитом является N-диметилторемифен со средним периодом полувыведения 11 (в пределах 4-20) суток. Равновесная концентрация метаболита N-диметилторемифена в два раза превышает равновесную концентрацию исходного лекарственного средства. Он обладает сходным антиэстрогенным эффектом, однако, несколько меньшей противоопухолевой активностью, чем исходное лекарственное средство.

Метаболит (N-диметилторемифен) сильнее связывается с белками плазмы, чем торемифен, связанная с белками фракция составляет более 99,9%. Три менее значимых метаболита обнаружены в сыворотке: (деаминогидрокси) торемифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен. Несмотря на то, что они имеют гормональные эффекты, их концентрации при лечении торемифеном слишком низкие, чтобы иметь какое-либо значимое биологическое значение.

Элиминация

Торемифен элиминируется с калом в основном в виде метаболитов. Может наблюдаться энтерогепатическая рециркуляция. Около 10% примененной дозы выводится с мочой в виде метаболитов. Из-за медленной элиминации, равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 4-6 недель.

Характеристики у пациентов

Клиническая противоопухолевая эффективность и сывороточные концентрации не обнаруживают положительной корреляции при приеме рекомендуемой дозы 60 мг/сутки.

Данные о полиморфном метаболизме отсутствуют. За метаболизм торемифена у людей отвечает цитохром Р450-зависимая печеночная оксидаза смешанной функции. Основной путь метаболизма - N-деметилирование, опосредовано CYP 3А.

Фармакокинетика торемифена изучалась в открытом исследовании на 4-х параллельных группах с 10 индивидами: здоровые индивиды, пациенты с недостаточной (среднее ACT 57 U/L - среднее АЛТ 76 U/L - среднее гамма ГТ 329 U/L) или активированной функцией печени (среднее ACT 25 U/L - среднее АЛТ 30 U/L - среднее гамма ГТ 91 U/L - пациенты, принимающие антиэпилептические средства), а также пациенты с почечной недостаточностью (креатинин: 176 µмоль/л). В этом исследовании кинетика торемифена у пациентов с почечной недостаточностью не имела значительных отличий по сравнению со здоровыми индивидами. Элиминация торемифена и его метаболитов была значительно ускорена у пациентов с активированной функцией печени, и замедлена при печеночной недостаточности.

Доклинические данные по безопасности

Торемифен обладает низкой острой токсичностью. ЛД-50 у крыс и мышей составила более 2000 мг/кг. При повторных исследованиях токсичности причиной смерти крыс было расширение желудка. При острых и хронических исследованиях основные находки были связаны с гормональными влияниями торемифена. Другие находки не были токсикологически значимыми. Торемифен не оказывал генотоксического действия и канцерогенных влияний на крыс. У мышей эстрогены индуцировали развитие опухолей яичек и яичников, а также гиперостоза и остеосаркомы. Торемифен имеет эстрогеноподобный видозависимый эффект у мышей и вызывает подобные опухоли. Эти данные имеют малую значимость по безопасности для людей, которым торемифен оказывает преимущественно антиэстрогенный эффект.

В доклинических in vitro и in vivo исследованиях была потверждена способность торемифена и его метаболитов продлить реполяризацию сердца и это может относиться к блокаде hERG каналов.

In vivo, высокая концентрация в плазме крови у обезьян вызвало удлинение QTc на 24%, что соответствует находкам QTc у людей.

Также следует отметить, что Сmах у обезьян (1800 нг/мл) в два раза выше, чем средняя Сmах У людей при приеме дневной дозы 60 мг.

Исследования потенциала действия на изолированном сердце кролика показали, что торемифен вызывает электрофизиологические изменения в сердце при концентрации, которая в десять раз выше по сравнению с рассчитанной терапевтической концентрацией в плазме крови у людей.

Клиническая характеристика

Фарестон применяют как лекарственное средство первой линии для лечения гормонозависимого метастатического рака молочной железы в постменопаузе.

Фарестон не рекомендуется пациентам с эстроген-рецептор негативными опухолями.

Способ применения

Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Дозы

Рекомендованная доза 60 мг в сутки (по 20 мг 3 раза в день или по 60 мг один раз в день).

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью в корректировке дозы не нуждаются.

Печеночная недостаточность

Торемифен должен назначаться с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел Фармакокинетика).

Применение у детей

Отсутствуют показания для назначения лекарственного средства Фарестон детям.

Побочные действия

Фарестон, как и другие лекарственные средства, может вызвать побочные действия, которые проявляются не у всех пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями являются приливы чувства жара, повышенная потливость, маточные кровотечения, слизистые выделения из влагалища белого или желтоватого цвета, повышенная утомляемость, тошнота, сыпь, зуд, головокружение и депрессия. Обычно эти побочные реакции выражены в легкой форме и вызваны гормональным действием торемифена.

Классификация нежелательных побочных реакций по частоте развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота проявления не известна (невозможно определить по доступным данным).

Система органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Очень редко

Неизвестно

Доброкачествен ные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

рак эндометрия

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, анемия и лейкопения

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

потеря аппетита

Нарушения психики

депрессия

бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

головокружение

головная боль

Нарушения со стороны органа зрения

Кратковременное помутнение роговицы

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

вертиго

Нарушения со стороны сосудов

приливы чувства жара

Тромбоэмболические явления

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

одышка

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

тошнота, рвота

запор

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

повышение уровня трансаминаз

желтуха

гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

потение

сыпь, зуд

алопеция (выпадение волос)

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

маточные кровотечения, слизистые выделения из влагалища белого или желтоватого цвета

гипертрофия эндометрия

полипы эндометрия

гиперплазия эндометрия

Общие расстройства и нарушения в месте введения

усталость, отек

увеличение массы тела

К тромбоэмболическим явлениям относятся тромбоз глубоких вен, тромбофлебит и легочная эмболия (см. также раздел Меры предосторожности).

Лечение торемифеном было связано с изменением уровней печеночных ферментов (повышение трансаминаз), а в очень редких случаях с более тяжелыми отклонениями функции печени (желтуха).

Сообщалось о нескольких случаях гиперкальциемии у пациентов с метастазами в костных тканях в начале лечения торемифеном.

Во время лечения из-за частичного эстрогенного эффекта торемифена может развиться гипертрофия эндометрия. Существует риск повышенных изменений эндометрия, в том числе гиперплазия, полипы и рак. Это может быть связано с лежащими в основе механизмами / эстрогенной стимуляцией (см. также раздел Меры предосторожности). Фарестон в зависимости от дозы удлиняет интервал QT (см. также раздел Меры предосторожности).

Гиперплазия эндометрия в анамнезе и тяжелая печеночная недостаточность являются противопоказаниями к длительному применению торемифена.

Повышенная чувствительность к торемифену или любым вспомогательным веществам.

В доклинических и клинических исследованиях после применения торемифена отмечались изменения в сердечной электрофизиологии, а именно удлинение интервала QT. Поэтому с целью обеспечения безопасности лекарственного средства, торемифен противопоказан пациентам с:

врожденным или приобретенным удлинением интервала QT;

нарушениями баланса электролитов, особенно некорректированной гипокалиемией;

клинически значимой брадикардией;

клинически значимой сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка;

симптоматическими аритмиями в анамнезе.

Торемифен не рекомендуется применять одновременно с другими лекарствами, которые удлиняют интервал QT (см. также раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Головокружение, в том числе и вестибулярного происхождения (вертиго), головная боль отмечались в исследованиях на здоровых добровольцах при суточных дозах 680 мг. Также следует принимать во внимание дозозависимое удлинение интервала QT, которое может возникнуть при передозировке. Терапия при передозировке является симптоматической, специфического антидота не существует.

Перед началом лечения необходимо пройти гинекологическое обследование. Особое внимание должно быть уделено состоянию слизистой оболочки эндометрия. Затем гинекологические обследования должны повторяться не менее одного раза в год. Пациентки с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и высоким уровнем индекса массы тела (>30), или которые получали длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска по раку эндометрия и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге (см. также раздел Побочные действия).

Были получены сообщения об анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Во время применения лекарственного средства Фарестон необходимо контролировать количество красных клеток крови, лейкоцитов и тромбоцитов.

При применении торемифена сообщалось о случаях повреждения печени, в том числе отмечалось повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 10 раз превышающее верхний предел нормы), случаях гепатита и желтухи. Большинство из этих случаев возникали в течение первых месяцев лечения. Характер повреждения печени преимущественно был гепатоцеллюлярным.

Торемифен не рекомендуется для лечения пациентов, у которых в анамнезе были случаи тяжелых тромбоэмболических заболеваний (см. также раздел Побочные действия).

У некоторых пациентов может наблюдаться дозозависимое удлинение интервала QT на ЭКГ. Особую важность имеет приведенная ниже информация касательно удлинения интервала QT (см. раздел Противопоказания).

Клиническое исследование QT с 5 параллельными группами (плацебо, моксифлоксацин 400 мг, торемифен 20 мг, 80 мг и 300 мг) было проведено на 250 мужчинах для характеристики влияния торемифена на продолжительность интервала QTc. Результаты этого исследования показывают четкий позитивный эффект торемифена на группу людей, которые получали 80 мг торемифена со средним удлинением 21-26 мс. Что касается группы, которая получала 20 мг торемифена, эффект также значительный (согласно руководящим указаниям Международной конференции по гармонизации) с верхним доверительным интервалом 10-12 мс. Эти результаты являются четким свидетельством существенного дозозависимого эффекта. Поскольку у женщин наблюдается более длительный исходный интервал QTc, чем у мужчин, они могут быть более чувствительны к лекарственным средствам, удлиняющим QTc. Пожилые пациенты также могут быть более подвержены связанному с лекарством влиянию на интервал QT.

Фарестон необходимо применять с осторожностью пациентам с проаритмическими состояниями (особенно у пациентов пожилого возраста), таких как острая ишемия миокарда или удлинение интервала QT, которые могут привести к повышению риска возникновения вентрикулярной аритмии (включая пируэтную тахикардию) и остановке сердца (см. раздел Противопоказания). При возникновении симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией и возникают в течение применения лекарственного средства Фарестон, терапию необходимо прекратить и провести ЭКГ исследования. Не следует применять Фарестон, если интервал QTc >500 мс.

Пациенты с декомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой стенокардией нуждаются в тщательном мониторинге.

У больных с метастазами в костных тканях в начале лечения торемифеном может развиться гиперкальциемия, эти пациенты нуждаются в тщательном мониторинге.

Систематические данные о применении лекарственного средства пациентами с нестабильным диабетом, сердечной недостаточностью или тяжелым общим состоянием отсутствуют. Таблетки Фарестон содержат лактозу моногидрат (30 мг/таблетку). Не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или с глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Фертильность, период беременности и кормления грудью

Период беременности

Нет достаточных данных о применении лекарственного средства Фарестон беременными женщинами. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел Доклинические данные по безопасности). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Фарестон не рекомендуется принимать во время беременности.

Период кормления грудью

В период кормления материнским молоком у детенышей крыс наблюдалось снижение темпа набора веса.

Фарестон не рекомендуется принимать в период кормления грудью.

Фертильность

Торемифен рекомендован к применению пациенткам в постменопаузальном периоде.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или обслуживать механизмы

Торемифен не влияет на способность управлять транспортными средствами или обслуживать механизмы.

Не исключено возникновение аддитивного эффекта удлинения интервала QT при применении лекарственного средства Фарестон вместе с другими лекарственными средствами, которые могут пролонгировать интервал QT. Это может привести к повышенному риску возникновения вентрикулярных аритмий, включая пируэтную тахикардию. Поэтому одновременное применение лекарственного средства Фарестон со следующими лекарственными средствами противопоказано (см. также раздел Противопоказания):

антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) или

антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

нейролептики (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);

некоторые антибактериальные средства (моксифлоксацин, эритромицин в/в, пентамидин, противомалярийные средства, особенно галофантрин);

некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин);

другие (цисаприд, винкамин в/в, бепридил, дифеманил).

Лекарственные средства, снижающие почечную экскрецию кальция (например, тиазидные диуретики), могут увеличить риск возникновения гиперкальциемии.

Индукторы ферментных систем печени (например, фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин) могут ускорять метаболизм торемифена в печени и привести к снижению равновесной концентрации торемифена в сыворотке. В таком случае может возникнуть необходимость удвоить суточную дозу.

Взаимодействие между антиэстрогенами и варфариноподобными антикоагулянтами может привести к выраженному увеличению времени кровотечения. Следует избегать одновременного применения торемифена и лекарственных средств этой группы.

Теоретически, метаболизм торемифена ингибируют лекарственные средства, ингибирующие ферментную систему CYP3A, которая принимает участие в метаболизме торемифена. К этой группе лекарственных средств относятся антимикотики - производные имидазола (кетоконазол) и другие подобные средства антимикотического действия (итраконазол, вориконазол, позаконазол) ингибиторы протеазы (ритонавир, нелфинавир), макролиды (кларитромицин, эритромицин и телитромицин). Этот факт следует учитывать при одновременном применении данных лекарственных средств с торемифеном.

Фармацевтическая информация

Срок годности

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток во флаконе из ПЭВП с крышкой из ПЭВП и кольцом первого вскрытия.

По 1 флакону с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Орион Корпорейшн, Финляндия.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Беларусь претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство АО Олайнфарм, г.Минск, ул. Краснозвездная, д. 18 «Б», к. 501, Республика Беларусь.

Адрес организации, принимающей претензии от потребителей по качеству продукции (товара) на территории Туркменистана, Таджикистана и Киргизии: АО «Олайнфарм», Латвия, ул. Рупницу 5, Олайне, LV-2114, Латвия.