Инструкция
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: терифлуномид - 14,00 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 121,80 мг, натрия крахмалгликолят тип А - 3,50 мг, магния стеарат - 0,70 мг.
Оболочка: гипромеллоза Е6 - 2,40 мг, титана диоксид - 1,00 мг, тальк - 0,19 мг, макрогол 6000 S - 0,67 мг.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Селективный иммунодепрессант. Код АТС: [L04AA31].
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм действия терифлуномида при рассеянном склерозе до конца не изучен, но может быть обусловлен уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов.
Фармакодинамические эффекты
Иммунная система
Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день в среднем приводил к незначительному снижению количества лимфоцитов, менее чем на 0,3 × 109/л, что было отмечено в течение первых 3-х месяцев лечения. Достигнутые уровни сохранялись до окончания лечения.
Влияние на интервал QТ
В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних равновесных концентрациях не продемонстрировал потенциала к удлинению интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90%-го доверительного интервала, равной 6,45 мс.
Влияние на функцию почечных канальцев
В ходе плацебо-контролируемых исследований было отмечено более выраженное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке в диапазоне от 20 до 30% у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10% в группе терифлуномид по сравнению с плацебо. Предполагается, что такие эффекты связаны с увеличением канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в клубочковых функциях.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность терифлуномида была продемонстрирована в ходе исследований EFC6049/TEMSO и TOWER, которые были посвящены оценке ежедневного приема терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).
В целом 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в исследование TEMSO для приема 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359) терифлуномида или плацебо (n=363) в течение 108 недель. Всем пациентам был поставлен диагноз (на основании критериев МакДональда (2001)) рассеянный склероз, рецидивирующее течение, с или без прогрессирования; у пациентов был отмечен, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию, или как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) составлял ≤ 5,5. Средний возраст популяции исследования - 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующую форму рассеянного склероза (91,5%), также были представлены подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (4,7 %) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование - 1,4, при этом исходно у 36,2 % пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний исходный балл EDSS - 2,50: исходно у 249 пациентов (22,9%) балл EDSS составлял более 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов - 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не принимало препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.
В целом 1169 пациентов с РРС были включены в исследование TOWER для приема 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372) терифлуномида или плацебо (n=389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянный склероз (основанный на критерии МакДональда (2001)), рецидивирующее течение, с или без прогрессии, и перенесли как минимум один эпизод рецидива за год перед исследованием или как минимум 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении пациенты имели оценку по расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) ≤5,5.
Средний возраст исследуемых пациентов был 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующий ремитирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование - 1,4. Средний исходный балл EDSS - 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов - 8 лет.
Большинство пациентов (67,2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1
Таблица 1. Главные результаты (для указанной дозы, популяция ІТТ)
| Исследование TEMSO | Исследование TOWER | ||||
| Терифлуномид 14 мг | Плацебо | Терифлуномид 14 мг | Плацебо | ||
| N | 358 | 363 | 370 | 388 | |
| Клинические исходы | |||||
| Ежегодная частота обострений | 0,37 | 0,54 | 0,32 | 0,50 | |
| Разность рисков (ДИ95 %) | -0,17(-0,26,-0,08)*** | -0,18(-0,27, -0,09)*** | |||
| Без рецидивов неделя 108 | 56,5% | 45,6% | 57,1% | 46,8% | |
| Отношение рисков (ДИ95 %) | 0,72 (0,58, 0,89)** | 0,63 (0,50, 0,79)*** | |||
| Подтвержденная прогрессия инвалидности за 3 месяца недели 108 | 20,2% | 27,3% | 15,8% | 19,7% | |
| Отношение рисков (ДИ95%) | 0,70 (0,51,0,97)* | 0,68 (0,47, 1,00)* | |||
| Подтвержденная прогрессия инвалидности за 6 месяцев недели 108 | 13,8% | 18,7% | 11,7% | 11,9% | |
| Отношение рисков (ДИ95 %) | 0,75 (0,50, 1,11) | 0,84 (0,53, 1,33) | |||
| Конечная точка МРТ | |||||
| Изменение BOD недели 1081 | 0,72 | 2,21 | |||
| Изменения относительно плацебо | 67%*** | ||||
| Среднее количество очагов, накапливающих Гд на сканограмме к неделе 108 | 0,38 | 1,18 | |||
| Изменения относительно плацебо (ДИ95 %) | -0,8 (-1,20, -0,39)**** | Не измерялось | |||
| Количество унифицированных активных очагов на сканограмму | 0,75 | 2,46 | |||
| Изменения относительно плацебо (ДИ95 %) | 69% (59%, 77%)**** | ||||
****р<0,0001 ***р<0,001 **р<0,01 *р<0,05 в сравнении с плацебо
1.BOD: общий объем очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1)
Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания:
Значимый эффект терапии терифлуномидом отмечен в отношении обострений и подтвержденной за 3 месяца прогрессии нетрудоспособности в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания в исследовании TEMSO (n=127). В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания была определена как 2 или более рецидива в течение года и наличие одного или более очагов, накапливающих гадолиний, на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, поскольку не было получено данных МРТ. Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и достаточный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном, и имеющих как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2- гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или как минимум 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или увеличилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.
TOPIC - это двойное слепое, плацебо контролируемое исследование, в ходе которого оценивали назначаемые один раз в сутки дозы терифлуномида 7 мг и 14 мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпизода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида или плацебо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2 лет составлял 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (соотношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38 - 0,87, р=0,0087). Результаты, полученные в ходе исследования TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (в том числе при раннем рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и MPT-очагах различной давности и локализации). Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью интерферона бета-1а при подкожном введении (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, три раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель, максимальная - 114 недель. Риск неэффективности терапии (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) стал первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг - 22 из 111 (19,8%). Причинами были нежелательные явления (10,8%), недостаточная эффективность (3,6%), другие причины (4,5%) и потеря дальнейшего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а - 30 из 104 (28,8%). Причинами были нежелательные явления (21,2%), недостаточная эффективность (1,9%), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%). Терифлуномид в дозе 14 мг/день не превосходил интерферон бета-1а по влиянию на первичную конечную точку. Процент пациентов с подтвержденной неудачей терапии к 96-ой неделе по методу Каплана- Мейера составил 41,1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).
Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей в возрасте от 0 до 18 лет отсутствуют.
Фармакокинетика
Всасывание
Среднее время достижения максимальных концентраций в плазме составляет от 1 до 4 часов после многократного перорального введения терифлуномида при высокой биодоступности (приблизительно 100%).
После приема внутрь 7 мг и 14 мг терифлуномида его системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе.
Пища не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику терифлуномида.
На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, отмечается медленное приближение к равновесной концентрации (т.е. приблизительно 100 дней (3,5 месяца) до достижения 95% равновесных концентраций), а предполагаемое значение аккумуляции AUC превышает исходное приблизительно в 34 раза.
Распределение
Терифлуномид активно связывается с белками плазмы (>99%), вероятно, с альбумином и, по большей части, распределяется в плазме.
Биотрансформация
Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второстепенного пути метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.
Выведение
Терифлуномид выделяется через желудочно-кишечный тракт, в основном с желчью, в неизмененном виде и, возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60,1 % от принятой дозы препарата, причем через желудочно-кишечный тракт (с калом) 37,5 % и через почки (с мочой) 22,6 %. При применении ускоренной процедуры выведения терифлуномида с применением колестирамина, дополнительно выделяется 23,1 % (в основном с калом). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30,5 мл/ч. Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить с помощью назначения колестирамина или активированного угля, вероятно, за счет прерывания процесса реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, измеренные во время 11-дневной процедуры, направленной на ускорение выведения терифлуномида с помощью приема колестирамина в дозе 4 г 3 раза в день; колестирамина 8 г 3 раза в день или 50 г активированного угля два раза в день после прекращения лечения терифлуномидом, указывают на то, что эти схемы привели к снижению концентрации терифлуномида в плазме более чем на 98%. При этом действие колестирамина было более быстрым, чем действие активированного угля. Выбор между тремя процедурами ускоренного выведения должен зависеть от переносимости у пациента. При плохой переносимости колестирамина в дозе 8 г три раза в день можно использовать дозу 4 г три раза в день. В качестве альтернативы можно также использовать активированный уголь (препарат необязательно принимать 11 дней подряд, если только нет необходимости в быстром снижении концентрации терифлуномида в плазме).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Половая принадлежность, пациенты пожилого возраста
На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и у пациентов с рассеянным склерозом было выявлено, несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса и концентрации альбумина и билирубина в крови, тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей <31 %).
Печеночная недостаточность
Печеночная недостаточность легкой и средней степени не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не предполагается. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
Тяжелая почечная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не требуется.
Показания к применению
Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.
Способ применения и дозы
Внутрь. Таблетки следует принимать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи. Рекомендованная доза составляет 14 мг в день.
Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.
Применение у пациентов пожилого возраста
Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности в данной возрастной группе.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследованиях. Терифлуномид этой группе пациентов противопоказан (см. раздел «Противопоказания»),
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Побочное действие
Краткое описание профиля безопасности
Суммарно в различных исследованиях терифлуномида принимали участие 2267 пациентов (1155 принимали терифлуномид в дозе 7 мг и 1112 - в дозе 14 мг). Средняя продолжительность применения препарата составила около 672 дней в четырех плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РРС). В плацебо-контролируемых исследованиях приняли участие по 1045 и 1002 пациента в группах 7 и 14 мг терифлуномида соответственно, и по 110 пациентов в каждой группе в одном исследовании с активным препаратом сравнения.
Терифлуномид - основной метаболит лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть использована при назначении терифлуномида пациентам с рассеянным склерозом.
Объединённые данные плацебо-контролируемых исследований основывались на опыте применения терифлуномида один раз в день 2047 пациентами с рецидивирующими формами рассеянного склероза. Среди этих пациентов наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями на фоне лечения терифлуномидом были: головная боль, диарея, повышение уровня АЛТ, тошнота и алопеция. В целом, головная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкими или умеренными, преходящими и редко приводили к прекращению лечения.
Нежелательные реакции с частотой ≥ 1 %, чем при приеме плацебо, отмеченные при приеме терифлуномида в дозировке 7 и 14 мг в ходе плацебо-контролируемых исследований, приведены ниже. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
| Классы и системы органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Неизвестно | |||||
| Инфекции | Грипп, инфекции верхних дыхательных путей.Инфекции мочеполовых путей. Бронхит. Синусит. Фарингит. Цистит.Вирусные гастроэнтериты. Оральный герпес.Инфекции зубов. Ларингит. Микоз стоп. | Тяжелые инфекции, включая сепсис | |||||||||
| Кровь и заболевания лимфатической системы | Нейтропения, анемия | Тромбоцитопения легкой степени (тромбоциты <100×109/л) | |||||||||
| Нарушения со стороны иммунной системы | Смешанные аллергические реакции легкой степени | Реакции гиперчувствительности (немедленные или отсроченные), включая анафилактический шок и отек Квинке | |||||||||
| Психические нарушения | Тревога | ||||||||||
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Парестезия, Пояснично- крестцовый радикулит, Синдром запястного канала | Гиперестезия, Невралгия, Периферическая нейропатия | ||||||||
| Нарушения со стороны сердца | Сердцебиение | ||||||||||
| Сосудистые нарушения | Гипертензия | ||||||||||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Интерстициальные заболевания легких* | ||||||||||
| Нарушения со стороны ЖКТ | Диарея, тошнота | Боль в верхних отделах живота, рвота, зубная боль | Панкреатит, стоматит | ||||||||
| Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) | Повышение активности гамма- глютамилтранс- феразы (ГГТ) Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) | Острый гепатит | ||||||||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Алопеция | Сыпь, угревая сыпь | Тяжелые кожные реакции Заболевания ногтей | ||||||||
| Нарушения со стороны опорно- двигательного аппарата и соединительной ткани | Мышечно- скелетные боли, миалгия, артралгия | ||||||||||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Поллакиурия | ||||||||||
| Нарушения репродуктивной системы, заболевания молочной железы | Меноррагия | ||||||||||
| Общие нарушения и нарушения в месте введения | Боль | Астения | |||||||||
| Исследования | Увеличение уровня аланинамино- трансферазы (АЛТ) | Увеличение уровня гаммаглутамилтрансферазы, увеличение уровня аспартатаминотрансферазы, уменьшение веса, уменьшение количества нейротрофилов, уменьшение количества лейкоцитов, увеличение уровня креатинин фосфокиназы в крови | |||||||||
| Травмы, отравления и осложнение процедуры | Посттравматическая боль | ||||||||||
*Только на основании информации о профиле безопасности лефлуномида
Описание отдельных нежелательных реакций
Алопеция
Алопеция была описана как истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 13,9% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с 5,1% пациентов, принимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение всего скальпа (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, со спонтанным выздоровлением у 121 из 139 (87,1%) пациентов. 1,3% участников прекратили терапию в связи с развитием алопеции в группе терифлуномида по сравнению с 0,1% в группе плацебо.
Нежелательные реакции со стороны печени
В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено:
| Увеличение уровня АЛТ (на основании лабораторных данных) в соответствии с исходным статусом - Популяция изучения безопасности в плацебо-контролируемых исследованиях | ||
| Плацебо (N=997) | Терифлуномид 14 мг (N=1002) | |
| >3 ВГН | 66/994 (6,6%) | 80/999 (8,0%) |
| >5 ВГН | 37/994 (3,7%) | 31/999 (3,1%) |
| >10 ВГН | 16/994(1,6%) | 9/999 (0,9%) |
| >20 ВГН | 4/994 (0,4%) | 3/999 (0,3%) |
| АЛТ >3 ВГН и общ. билирубин >2 ВГН | 5/994 (0,5%) | 3/999 (0,3%) |
ВГН - верхняя граница нормы
В группах пациентов, получавших терифлуномид, чаще по сравнению с плацебо наблюдалось увеличение активности трансаминазы АЛТ менее или равное 3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3-х ВГН, был сопоставим во всех группах. Повышение уровня АЛТ отмечалось в основном в первые шесть месяцев лечения. После прекращения лечения активность фермента АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.
Влияние на артериальное давление
В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено следующее:
Повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. отмечено у 19,9% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 15,5% на фоне плацебо; Повышение систолического артериального давления выше 160 мм рт. ст. отмечено у 3,8% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 2,0% на фоне плацебо; Повышение диастолического артериального давления выше 90 мм рт. ст. отмечено у 21,4% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 13,6% на фоне плацебо.Инфекции
В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюдалось увеличения количества случаев серьезных инфекций (2,7% в сравнении с 2,2% в группе плацебо). Серьезные оппортунистические инфекции отмечены в 0,2 % случаев в каждой группе. Наблюдались серьезные инфекционные реакции, включая сепсис. В некоторых случаях был отмечен смертельный исход.
Гематологические эффекты
В плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения терифлуномида наблюдалось умеренное уменьшение количества лейкоцитов (< 15% от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). В то же время, у некоторых пациентов отмечалось более выраженное уменьшение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция происходила в ходе первых 6 недель. Затем, на фоне продолжающегося лечения число лейкоцитов стабилизировалось на достигнутом уровне (<15% уменьшения от исходного уровня). Влияние на количество эритроцитов (< 2%) и тромбоцитов (< 10%) было менее выраженным.
Периферическая нейропатия
В плацебо-контролируемых исследованиях в группах терифлуномида 14 мг наблюдалось увеличение количества случаев периферической нейропатии, включая полинейропатию и мононейропатию (синдром запястного канала), в сравнении с плацебо. В основных плацебо- контролируемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9% пациентов (17 из 898) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4% (4 пациента из 898) в группе плацебо. Лечение было прервано у 5 пациентов с периферической нейропатией, получавших терифлуномид в дозе 14 мг. Выздоровление после прекращения лечения было зафиксировано у 4 из этих пациентов.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)
В клинических исследованиях на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных средств, влияющих на иммунную систему.
Тяжелые кожные реакции
Сообщалось о случаях развития тяжелых кожных реакций во время постмаркетингового применения терифлуномида (см. раздел «Особые указания»).
В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе не указанных в данной инструкции, необходимо обратиться к врачу.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ.
Тяжелая форма печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Беременность. Перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность.
Женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные способы контрацепции во время лечения терифлуномидом; после завершения лечения терифлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация терифлуномида остается выше 0,02 мкг/мл (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Период грудного вскармливания.
Тяжелый иммунодефицит, например, СПИД.
Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения, включая клинически значимую анемию, лейкопению, нейтропению или тромбоцитопению.
Тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа.
Тяжелые активные инфекции.
Тяжелая гипопротеинемия.
Возраст до 18 лет.
Передозировка
Симптомы
Информации по передозировке или интоксикации терифлуномидом у человека нет. Терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно принимался здоровыми участниками в течение 14 дней. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приеме пациентами с рассеянным склерозом.
Лечение
В случае существенной передозировки или токсичности для ускоренного выведения рекомендуется колестирамин или активированный уголь. Рекомендованной процедурой является прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза в день в течение 11 дней, или, в случае плохой переносимости этой дозы, можно снизить дозу колестирамина до 4 г. Альтернативно можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней.
Меры предосторожности
Применение при беременности и в период лактации.
Беременность
Данные о применении терифлуномида беременными женщинами ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Терифлуномид может вызвать серьезные врожденные дефекты у плода при приеме женщиной во время беременности. Терифлуномид противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции в период лечения терифлуномидом, а также после прекращения терапии до достижения концентрации препарата в плазме не более 0,02 мг/л. В течение данного периода женщинам следует проконсультироваться с врачом при любых намерениях по прекращению или изменению методов контрацепции.
В случае задержки менструации на фоне приема терифлуномида или любой другой причины, позволяющей подозревать беременность, необходимо срочно информировать врача об этом и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с беременностью, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. Возможно, что быстрое снижение уровня терифлуномида путем проведения процедуры ускоренного выведения, описанной ниже, при первой задержке менструации может снизить риск для плода.
Женщинам, стремящимся к беременности, следует рекомендовать прекратить прием терифлуномида и воспользоваться процедурой ускоренного выведения для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л.
Если ускоренная процедура выведения не используется, можно предположить, что концентрации терифлуномида в плазме выше 0,02 мг/л сохраняются в среднем 8 месяцев, однако у некоторых пациенток может потребоваться до 2 лет для достижения концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л. Поэтому концентрацию терифлуномида в плазме следует измерить до планирования беременности. После определения концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л, необходимо повторно определить концентрацию терифлуномида в плазме через интервал не менее 14 дней. Если обе концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л, риска для плода не ожидается.
Процедура ускоренного выведения
После прекращения приема терифлуномида:
Колестирамин в дозе 8 г 3 раза в день на протяжении 11 дней, или в случае плохой переносимости этой дозы можно использовать дозу 4 г колестирамина 3 раза в день.
Альтернативно можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней.
Однако, также после проведения любой из процедур ускоренного выведения требуется проверка двумя отдельными последовательными тестами концентрации терифлуномида с соблюдением интервала не менее 14 дней между тестами и соблюдение периода ожидания полтора месяца между первой концентрацией плазмы ниже 0,02 мг/л и оплодотворением.
И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестагенов, так что отсутствует гарантия надежности контрацепции с применением оральных контрацептивов во время процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Грудное вскармливание
Исследования на животных продемонстрировали выделение терифлуномида в грудное молоко. Женщинам во время кормления грудью не следует назначать терифлуномид.
Фертильность
Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо воздействия на фертильность. Несмотря на отсутствие данных для людей, воздействие на мужскую и женскую фертильность маловероятно.
Применение у мужчин
Риск эмбриофетальной токсичности со стороны мужчин в результате терапии терифлуномидом считается низким.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармакокинетические взаимодействия с другими веществами при приеме терифлуномида
Первичный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окисление.
Одновременное длительное применение (600 мг один раз в день в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, 3А), а также индуктора белков- переносчиков, Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности к раку молочной железы [BCRP], и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) привели к снижению воздействия терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYP и белков переносчиков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленый следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.
Колестирамин или активированный уголь
Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение.
Механизмом ускоренного выведения, вероятно, является прерывание печеночно-кишечных циклов и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.
Фармакокинетические взаимодействия терифлуномида с другими веществами
Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2C8: репаглинид
Было отмечено увеличение среднего значения Сmах и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4- кратное, соответственно) после приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения терифлуномида лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.
Воздействие терифлуномида на оральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела
После приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение среднего значения Стах и AUC0-24 для этинилэстрадиола (1,58- 1,54-кратное, соответственно), и Сmах и AUC0-24 левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). При том, что такое взаимодействие терифлуномида не должно оказывать неблагоприятного воздействия на эффективность оральных контрацептивов, следует учитывать тип и дозу оральных контрацептивов, используемых в сочетании с терифлуномидом.
Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2: кофеин
Повторные дозы терифлуномида снизили среднее значение Сmах и AUC для кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому, лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением терифлуномида следует использовать с осторожностью, поскольку это может привести к снижению эффективности продуктов.
Воздействие терифлуномида на варфарин
Повторные дозы терифлуномида не оказали влияния на фармакокинетику S-варфарина, что показывает, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном введении терифлуномида и варфарина, по сравнению с введением только варфарина. Поэтому при одновременном введении варфарина и терифлуномида рекомен