Состав
Действующие вещества: 17-β-эстрадиол 1 мг (в виде гемигидрата), дидрогестерон 5 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 114,7 мг, гипромеллоза 2,8 мг, крахмал кукурузный 14,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 1,4 мг, магния стеарат 0,7 мг.
Пленочная оболочка: смешанное пленочное покрытие Orange I 4,0 мг (гипромеллоза, мак- рогол 400, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)).
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета с гравировкой «379» на одной стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа
Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. ATX: G03FA14.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Эстрадиол
Активный ингредиент, синтетический 17-β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу. Он компенсирует сниженный уровень эстрогенов у женщин в период менопаузы, облегчая, таким образом, симптомы менопаузы.
Эстрогены предотвращают потерю костной массы, возникающую в период менопаузы или после овариоэктомии.
Дидрогестерон
Активность дидрогестерона для приема внутрь сравнима с активностью парентерально вводимого прогестерона.
Так как эстрогены способствуют росту эндометрия, прием эстрогенов в виде монотерапии повышает риск гиперплазии эндометрия и рака. Добавление прогестагенов значительно снижает индуцированный эстрогеном риск гиперплазии эндометрия у женщин, не подвергавшихся гистерэктомии.
Данные клинических исследований
Уменьшение выраженности симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля мен-струалъноподобных кровотечений.
Облегчение климактерических симптомов наступает в первые недели лечения.
Аменорея (отсутствие менструаций или мажущих кровянистых выделений) наблюдалась у 88% женщин на протяжении 10-12 месяцев лечения. Нерегулярные кровотечения и/или мажущие кровянистые выделения наблюдались у 15% женщин в первые 3 месяца лечения и у 12% на протяжении 10-12 месяцев лечения.
Облегчение климактерических симптомов наступает в первые недели лечения.
Профилактика остеопороза.
Дефицит эстрогенов в менопаузе способствует потере костной ткани и снижению костной массы в организме женщины. Влияние эстрогенов на массу костной ткани дозозависимое.
Защитное действие продолжается так долго, сколько длится лечение. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной ткани происходит с той же скоростью, как и у женщин, не принимавших эстрогены. Исследование WHI (Women Healths Initiative) и мета-анализы исследований показывают, что текущее применение ЗГТ одними эстрогенами или в сочетании с прогестагеном, назначаемое преимущественно здоровым женщинам, снижает риск переломов тазобедренного сустава, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. ЗГТ может также предотвращать переломы у женщин с низкой минеральной плотностью костной ткани и/или установленным остеопорозом, однако данные, подтверждающие это предположение, ограничены.
После 1 года лечения лекарственным средством Фемостон® 1/5 конти минеральная плотность костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 4±3,4% (среднее значение ± стандартное отклонение). Во время лечения МПКТ в поясничном отделе позвоночника возросла или осталась неизмененной у 90% женщин. Фемостон® 1/5 конти влияет на МПКТ бедренной кости. После 1 года лечения МПКТ шейки бедренной кости увеличилась на 1,5±4,5%, на 3,7±6,0% в области вертела и на 2,1±7,2% в области треугольника Варда. МПКТ в трех зонах бедренной кости возросла или осталась неизмененной после терапии препаратом Фемостон® 1/5 конти и составила 71%, 66% и 81%, соответственно.
Фармакокинетика
Эстрадиол
ВсасываниеВсасывание эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный эстрадиол легко всасывается из ЖКТ.
Ниже приводится таблица со средними значениями фармакокинетических параметров в устойчивом состоянии для эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (E1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола. Данные представлены как среднее значение (SD). эстрадиол 1 мг:
| Параметры | Е2 | Е1 | E1S | |
| Сmах (пг/мл) | 71 (36) | 310(99) | Сmах (НГ/МЛ) | 9.3 (3.9) |
| Cmin (ПГ/МЛ) | 18.6 (9.4) | 114(50) | Cmin (НГ/МЛ) | 2.099(1.340) |
| Cav (ПГ/МЛ) | 30.1 (11.0) | 194 (72) | Cav (ПГ/МЛ) | 4.695 (2.350) |
| AUC0-24 (пг*ч/мл) | 725 (270) | 4767(1857) | AUC0-24 (нг*ч/мл) | 112.7 (55.1) |
Эстрогены могут быть обнаружены как в связанном, так и несвязанном состоянии. Около 98-99% от дозы эстрадиола связывается с белками плазмы, из которых около 30-52% с альбумином и около 46-69% с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).
МетаболизмПосле приема препарата внутрь эстрадиол быстро метаболизируется. Основные неконъюгированный и конъюгированный метаболиты - эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут проявлять эстрогенную активность как сами, так и после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат подвергается внутрипеченочному метаболизму.
ВыведениеЭстрон и эстрадиол выводятся с мочой, преимущественно в форме глюкуронидов. Т1/2 составляет 10-16 ч. Эстрогены выделяются с молоком кормящих матерей. При ежедневном приеме Фемостона равновесная концентрация эстрадиола достигается после 5 дней приема, чаще всего к 8-11 дням.
Дидрогестерон
ВсасываниеПосле приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения Тmax - от 0.5 до 2.5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона при дозе 20 мг внутрь (при сравнении с 7.8 мг в/в) составляет 28%.
В таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД). Данные представлены как среднее значение (SD). дидрогестерон 5 мг:
| д | ДГД | |
| Сmах (НГ/МЛ) | 1.55 (1.08) | 24.68 (10.89) |
| AUCt (нг*ч/мл) | 1.55 (1.08) | 98.37 (43.21) |
| AUCinf (нг*ч/мл) | 121.36(63.63) |
При в/в введении объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1400 л.
Дидрогестерон и ДГД связываются с протеинами плазмы крови более чем на 90%.
МетаболизмПосле приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется в ДГД. Концентрация основного метаболита 20-а-дигидро ди дрогестерона достигает пика примерно через 1.5 ч после приема дозы. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем дидрогестерона. Отношения AUC и Сmах ДГД и дидрогестерона составляют примерно 40 и 25, соответственно. Т1/2 дидрогестерона и ДГД составляет в среднем 5-7 ч и 14-17 ч соответственно. Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-З-она исходного вещества и отсутствие 17α- гидроксилирования, что обуславливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.
ВыведениеПосле приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой.
Общий клиренс плазмы - 6.4 л/мин. Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 ч. ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.
Фармакокинетика линейна как при однократном, так и повторном применении от 2.5 до 10 мг. Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы. Стабильная концентрация достигается после 3 дней лечения.
Показания к медицинскому применению
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе, у которых менструации прекратились не менее 12 месяцев назад. Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза (см. раздел «Меры предосторожности при медицинском применении»).
Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.
Способ применения и дозировка
Фемостон® 1/5 конти лекарственный препарат для непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии для приема внутрь.
Эстроген и прогестаген назначаются ежедневно в непрерывном режиме.
Принимают по 1 таблетке ежедневно, в течение 28 дней цикла.
Фемостон® 1/5 конти следует принимать последовательно и без перерыва между упаковками. В начале или при продолжении лечения менопаузальных симптомов следует применять минимальную эффективную дозу на протяжении наиболее короткого периода.
Непрерывный комбинированный режим лечения начинают с Фемостона 1/5 конти в зависимости от времени наступления менопаузы и тяжести симптомов. Женщинам при естественной менопаузе лечение препаратом Фемостон® 1/5 конти следует назначать не ранее, чем через 12 месяцев после естественной менструации. В случае хирургически индуцированной менопаузы лечение можно начинать сразу же.
В зависимости от эффективности лечения в дальнейшем доза может быть изменена.
При переходе с другого эстроген-прогестагенного препарата для непрерывного последовательного или циклического режима, пациентки должны закончить прием текущего 28- дневного цикла и затем начать прием Фемостона 1/5 конти, не делая перерыва между циклами.
При переходе с комбинированного эстроген-гестагенного препарата для непрерывного режима, пациентки могут начать прием Фемостона 1/5 конти в любой день.
В случае пропуска очередного приема таблетки следует как можно быстрее принять пропущенную дозу. Если время пропуска очередной таблетки превысило 12 ч, лечение должно быть продолжено со следующей таблетки, без приема пропущенной таблетки. Пропуск приема препарата может увеличить вероятность появления прорывного кровотечения и мажущих кровянистых выделений.
Фемостон® 1/5 конти может приниматься независимо от приема пищи.
Педиатрическая популяция
Не имеется обоснованных показаний для применения препарат Фемостон® 1/5 конти у детей и подростков.
Побочное действие
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших эстрадиол / дидрогестерон, в ходе клинических испытаний являются головная боль, боль в животе, боли в молочных железах / болезненность молочных желез и боль в спине.
Следующие побочные реакции, с указанной ниже частотой, наблюдались в ходе клинических испытаний (n = 4929):
| Класс системы органов | Очень частые (≥ 1, но < 10) | Частые (≥ 1/100, но <1/10) | Нечастые ( 1/1000, но <1/100) | Редкие (≥1/10000, но <1/1000) | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | кандидоз влагалища | цистит | |||
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | увеличение размеров лейомиомы | ||||
| Нарушения со стороны крови и лимфы | гемолитическая анемия* | ||||
| Нарушения со стороны им мунной системы | реакции гиперчувствительности | ||||
| Нарушения психики | депрессии, нервозность | изменение либидо | |||
| Нарушения со стороны нервной системы | головная боль | мигрень, головокружение | менингиома* | ||
| Нарушение со стороны органов зрения | усиление кривизны роговой оболочки*; непереносимость контактных линз * | ||||
| Нарушения со стороны сердца | инфаркт миокарда | ||||
| Нарушения со стороны сосудов | Венозная тромбоэмболия*, артериальная гипертензия, заболевания периферических сосудов, варикоз вен | инсульт* | |||
| Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта | боль в животе | тошнота, рвота, метеоризм | диспепсия | ||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | нарушение функции печени, иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе, нарушения функции желчного пузыря | ||||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | аллергические кожные реакции, в т.ч. крапивница, сыпь и зуд | ангионевротический отек, узловатая эритема*, сосудистая пурпура, хлоазма и меланодермия, которая может сохраняться после прекращения лечения * | |||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | боль в спине(пояснице) | судороги в ногах* | |||
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | боль / болезненная чувствительность молочных желез | нарушения менструального цикла (включая постменопаузальные мажущие кровянистые выделения, метроррагию, меноррагию, олиго/ аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль в области таза, изменение цервикальной секреции | увеличение размера молочных желез, предменструальный синдром | ||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | астенические состояния (слабость, утомляемость, недомогание), периферические отеки | ||||
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований | увеличение массы тела | снижение массы тела | |||
*Для получения дополнительной информации, см. ниже.
*Побочные реакции от спонтанных сообщений, которые не наблюдались в ходе клинических исследованиях, были добавлены к частоте " Редкие (≥1/10000, но < 1/1000)".
Рак молочной железы
У женщин, получавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном на протяжении 5 и более лет, отмечалось двукратное увеличение риска развитие рака молочной железы. Любое увеличение риска у женщин, получавших ЗГТ только эстрогеном, было меньшим по сравнению с женщинами, получавшими комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном. Уровень риска зависит от продолжительности терапии (см. раздел «Меры предосторожности при медицинском применении»).Представлены результаты наибольшего рандомизированного плацебо контролируемого клинического исследования (WHI) и наибольшего эпидемиологического исследования (MWS):
Исследование MWS - Расчетный дополнительный риск рака молочной железы после пяти лет терапии:
| Возраст, годы | Дополнительные случаи на 1000 женщин, никогда не получавших ЗГТ за период более 5 лета | Отношение рисков | Дополнительные случаи на 1000 женщин, получивших ЗГТ более 5 лет (95% ДИ) |
| ЗГТ только эстрогенами | |||
| 50-65 | 9-12 | 1.2 | 1-2 (0-3) |
| ЗГТ комбинацией эстрогенов и прогестагенов | |||
| 50-65 | 9-12 | 1.7 | 6 (5-7) |
| # Общее отношение рисков. Отношение рисков не постоянное и увеличивается с увеличением продолжительности ЗГТ.Примечание: Так как базовая частота встречаемости рака молочной железы различна в разных странах ЕС, число дополнительных случаев рака молочной железы также будет пропорционально отличаться. | |||
а На основании исходной частоты в развитых странах
Исследование WHI, США - Дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет терапии:
| Возраст, годы | Заболеваемость на 1000 женщин в группе плацебо за период более 5 лет | Отношение рисков и 95% ДИ | Дополнительные случаи на 1000 женщин, получавших ЗГТ более 5 лет (95% ДИ) |
| Только конъюгированные лошадиные эстрогены | |||
| 50-79 | 21 | 0.8 (0.7-1.0) | -4(-6-0)ь |
| Конъюгированные лошадиные эстрогены + медроксипрогестерона ацетат (эстроген и прогестаген)# | |||
| 50-79 | 17 | 1.2 (1.0-1.5) | +4(0-9) |
bИсследование W HI с участием женщ ин без матки, в котором не было показано увеличения риска рака молочной железы.
# Когда в анализ включали только женщин, которые не получали ЗГТ до начала исследования, на протяжении первых 5 лет повышенного риска не наблюдалось: через 5 лет риск был выше, чем у женщин, не получавших ЗГТ.
Риск развития рака эндометрия
Женщины в постменопаузе с маткой.
Риск развития рака эндометрия составляет приблизительно 5 случаев на 1000 женщин с маткой, не получающих ЗГТ.
У женщин с маткой, не рекомендуется назначать ЗГТ только эстрогенами в связи с повышением риска развития рака эндометрия (см. раздел «Меры предосторожности при медицинском применении»).
В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена, увеличение риска в эпидемиологических исследованиях варьировало от 5 до 55 дополнительных случаев на каждую 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.
Назначение дополнительно прогестагена, как минимум 12 дней, в течение цикла может предотвратить повышение данного риска.
В исследовании MWS, применение комбинированной (непрерывной или циклической) ЗГТ на протяжении 5 лет не приводило к повышению риска развития рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8-1,2)).
Рак яичников
Применение ЗГТ только эстрогеном или комбинированная ЗГТ эстрогеном и прогестагеном сопровождалась незначительным повышением риска диагностированного рака яичников. Данные метаанализа 52 эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время ЗГТ по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали ЗГТ (отношение риска 1.43, 95% CI 1.31-1.56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимавших ЗГТ в течение 5 лет, это привело к приблизительно одному дополнительному случаю на 2000 пациенток. У женщин в возрасте от 50 до 54, которые не принимали ЗГТ, приблизительно у двух женщин из 2000 диагностируется рак яичников в течение 5 лет.
Риск венозной тромбоэмболии
ЗГТ связана с увеличением в 1,3-3 раза относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен нижней конечности или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого явления более вероятно в течение первого года получения ЗГТ (см. раздел «Меры предосторожности при медицинском применении»).
Представлены результаты исследований WHI:
Исследования WHI - Дополнительный риск ВТЭ после 5 лет терапии;
| Возраст, годы | Заболеваемость на 1000 женщин в группе плацебо за период более 5 лет | Отношение рисков и 95% ДИ | Дополнительных случаев на 1000 женщин, получающих ЗГТ |
| Только эстрогены, принимаемые пероральнос | |||
| 50-59 | 7 | 1.2 (0.6-2.4) | Ц-3-10) |
| Комбинация эстрогенов и прогестагенов, принимаемых перорально | |||
| 50-59 | 4 | 2.3 (1.2-4.3) | 5(1-13) |
с Исследование с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе.
Риск ишемической болезни сердца
Риск ишемической болезни сердца немного выше у женщин, получающих комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном в возрасте 60 лет (см. раздел «Меры предосторожности при медицинском применении»).
Риск ишемического инсульта
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогенами связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении ЗГТ не повышается
Относительный риск не зависит от возраста или времени наступления менопаузы. Однако, в связи с тем, что исходный риск инсульта сильно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, с возрастом будет повышаться (см. раздел «Меры предосторожности при медицинском применении»).
Совокупные данные исследования WHI - Дополнительный риск ишемического инсультаd за 5 лет заместительной гормональной терапии;
| Возраст, годы | Заболеваемость на 1000 в группе плацебо за более 5 лет | Отношение рисков и 95% ДИ | Дополнительные случаи на 1000 женщин, получающих ЗГТ более 5 лет |
| 50-59 | 8 | 1.3 (1.1-1.6) | 3(1-5) |
d Разницы между ишемическим и геморрагическим инсультом не было.
Прочие побочные реакции, ассоциируемые с лечением эстрогенами/прогестагенами (включая эстрадиол / дидрогестерон):
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые опухоли как доброкачественные так злокачественные, например, рак эндометрия, рак яичников. Увеличение размеров менингиомы.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: системная эритематозная волчанка.
Нарушения со стороны нервной системы: возможная деменция, хорея, рецидив эпилепсии.
Нарушения со стороны обмена и питания: гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны органа зрения: укручение кривизны роговицы, непереносимость контактных линз.
Нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (у женщин с предшествующей гипертриглицеридемией).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема, узловатая эритема, хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: судороги в икроножных мышцах.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: кистозно-фиброзная мастопатия, эрозия шейки матки.
Врожденные, семейные и генетические нарушения: ухудшение состояния при порфирии.
Влияния на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение общего уровня гормонов щитовидной железы.
Противопоказания
Меры предосторожности при медицинском применении
Заместительную гормональную терапию (ЗГТ) назначают в тех случаях, когда симптомы, связанные с постменопаузой, негативно влияют на качество жизни женщины. Необходимо проводить тщательную оценку рисков и преимуществ, как минимум, ежегодно, ЗГТ продолжают, пока ожидаемые преимущества значительно превышают возможные риски. Имеющиеся сведения о рисках, связанных с ЗГТ в лечение преждевременной менопаузы ограничены. При этом, из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, отношение польза/риск у этих женщин может быть в пользу ЗГТ, по сравнению с женщинами старшего возраста.
Медицинское обследование / наблюдение
Перед началом или возобновлением ЗГТ следует изучить историю болезни пациентки и семейный анамнез. При этом следует провести физикальное обследование (включая органы малого таза и молочные железы) и принять во внимание противопоказания и специальные меры предосторожности при медицинском применении. В процессе лечения рекомендуется проводить периодические осмотры пациентки, частоту и объем которых необходимо подбирать под каждую пациентку индивидуально. Необходимо рекомендовать женщинам сообщать о наблюдаемых ими изменениях в молочных железах врачу или медицинской сестре (см. раздел «Рак молочной железы»). В соответствии с принятой в настоящее время скрининговой практикой следует проводить обследования, включая маммографию, скорректированные в соответствии с индивидуальными клиническими показаниями.
Состояния, требующие медицинского наблюдения
При наличии любого из указанных ниже заболеваний в данный момент, в прошлом и / или их ухудшении во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациенткам следует находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Необходимо иметь в виду, что эти заболевания могут рецидивировать или их течение ухудшаться во время лечения препаратом Фемостон® 1/5 конти, в частности:
лейомиома матки (фиброаденома матки) или эндометриоз; факторы риска развития тромбоэмболии (см. раздел «Венозная тромбоэмболия»)-, наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, наличие родственников 1-ой степени родства, страдающих раком молочной железы); артериальная гипертензия; заболевания печени (например, аденома печени); сахарный диабет с поражением сосудов или без поражения; холелитиаз; мигрень или сильные головные боли; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. раздел «Гиперплазия эндометрия»)-, эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз; менингиома.Причины для немедленного прекращения терапии
Терапию необходимо прекратить в случае выявления противопоказания, а также в следующих ситуациях:
появление желтухи или нарушение функции печени; значительное повышение артериального давления; новый приступ мигренеподобной головной боли; беременность.Гиперплазия и рак эндометрия
У женщин с интактной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при применении одних эстрогенов в течение продолжительного времени. Риск развития рака эндометрия при монотерапии эстрогенами выше от 2 до 12 раз по сравнению с женщинами, не получающими гормональное лечение. Увеличение риска зависит от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочное действие»). После прекращения монотерапии эстрогеном для ЗГТ риск может оставаться повышенным, по меньшей мере, 10 лет. Назначение дополнительно прогестагена циклами в течение как минимум 12 дней для 28-дневного цикла или непрерывная терапия эстрогеном в комбинации с прогестагеном у женщин, не подвергавшимся гистерэктомии, может предотвратить дополнительный риск, связанный с монотерапией эстрогеном для ЗГТ. В первые месяцы лечения препаратом могут отмечаться прорывные кровотечения и/или мажущие кровянистые выделения из влагалища. Если прорывные кровотечения и/или мажущие кровянистые выделения из влагалища появляются через некоторое время после начала терапии препаратом Фемостон® 1/5 конти или продолжаются после прекращения лечения, следует выяснить их причину, для чего, возможно, понадобится проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования эндометрия.Рак молочной железы
В целом, данные свидетельствуют о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную заместительную терапию эстрогеном и пригестагеном и, возможно, только эстрогенами. Риск зависит от продолжительности приема ЗГТ.
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном
Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI, и эпидемиологических исследований показали повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном, что становится очевидным приблизительно через 3 года после начала лечения (см. раздел «Побочное действие»).Монотерапия эстрогенами
В исследовании WHI не отмечалось повышения риска развития рака молочной железы у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших ЗГТ только эстрогеном. Результаты наблюдательных исследований, в своем большинстве, показали небольшое повышение риска рака молочной железы, который намного ниже, чем у женщин принимающих комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном (см. раздел «Побочное действие»).Повышение риска становится очевидным в течение нескольких лет ЗГТ, но после прекращения терапии возвращается к исходному уровню в течение нескольких (максимум пяти) лет.
При ЗГТ, особенно при сочетанном лечении эстроген-прогестагеном, повышается плотность маммографического изображения, что может иметь негативное влияние на рентгенологическую диагностику рака молочной железы.
Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы.
Эпидемиологические данные, полученные в результате обширного метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, применяющих монотерапию эстрогеном или эстрогеном в комбинации с прогестагеном в качестве ЗГТ, который проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения применения. Некоторые другие исследования, включая WHI, свидетельствуют, что использование комбинированных препаратов ЗГТ может быть связано с таким же, или несколько меньшим риском, (см. раздел «Побочное действие»).
Венозная тромбоэмболия
ЗГТ ассоциируется с повышением в 1.3-3 раза риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность такого осложнения выше в первый год лечения, чем в последующие (см. раздел «Побочное действие»). Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может повысить этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана данной группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»). Общепризнанным факторами риска развития ВТЭ являются: использование эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические операции, длительная иммобилизация, ожирение тяжелой степени (ИМТ более 30 кг/м2), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка, рак. В настоящее время не существует единого мнения о роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.Как и у всех пациентов в послеоперационном периоде, следует обращать особое внимание на проведение мероприятий для профилактики ВТЭ после хирургического вмешательства. В случае, если после плановой операции ожидается продолжительный период иммобилизации, рекомендуется отменить ЗГТ за 4-6 недель до проведения оперативного вмешательства. Как и у всех пациентов в послеоперационном периоде, следует обращать особое внимание на проведение мероприятий для профилактики ВТЭ после хирургического вмешательства. Возобновление лечения возможно только после полного восстановления двигательной активности.
Женщинам, у которых в анамнезе нет ВТЭ, но при наличии венозной тромбоэмболии у ближайших родственников в молодом возрасте, может быть предложено скрининговое обследование (при скрининговом обследовании выявляются не все нарушения системы свертывания крови). Если выявлено нарушение тромбообразования, которое объясняет случаи тромбоза у членов семьи или в случае «тяжелого» нарушения (например, недостаточность антитромбина, протеина S, протеина С или комбинированный дефект) ЗГТ противопоказана. Перед назначением ЗГТ женщинам, уже получающим лечение антикоагулянтами, следует всестороннее оценить возможные риски гормональной терапии. В случае, если ВТЭ развилась после начала терапии, препарат следует отменить. Пациентка должна знать, что при появлении первых возможных симптомов ВТЭ (болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) ей следует немедленно обратиться к лечащему врачу.Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных клинических исследованиях не получено доказательств в пользу того, что ЗГТ (только эстрогенами или в комбинации с прогестагенами) защищает от развития инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном
Относительный риск ИБС в период лечения комбинированными препаратами для ЗГТ незначительно увеличивается. Так как исходный абсолютный риск развития ИБС существенным образом зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС у женщин, получающих ЗГТ комбинированными препаратами, очень низка в группе здоровых женщин в возрасте близком к началу менопаузы, и повышается с возрастом.
Монотерапия эстрогенами
На основании данных рандомизированных контролируемых исследований не было обнаружено повышения риска развития ИБС у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших заместительную терапию только эстрогеном.
Ишемический инсульт
Риск ишемического инсульта при комбинированной терапии эстрогеном и прогестагеном или монотерапией эстрогенами повышается в 1,5 раза. Относительный риск не изменяется с возрастом или временем наступления менопаузы. Однако, в связи с тем, что исходный риск инсульта сильно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, с возрастом будет повышаться (см. раздел «Побочное действие»).
Другие состояния
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости и, следовательно, пациенты с нарушениями функции сердца и почек должны находиться под тщательным наблюдением. Женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе должны в дальнейшем тщательно наблюдаться на фоне проведения ЗГТ (эстрогенами или эстроген-прогестагенами), поскольку в очень редких случаях сообщалось о значительном повышении концентрации триглицеридов в плазме крови у таких женщин, что приводило к развитию панкреатита. Эстрогены повышают концентрацию тироксин-связывающего глобулина, что приводит к повышению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, определяемого по содержанию протеин-связанного йода, концентрации тироксина (Т4) (определяемого методом колоночной хроматографии или при радиоиммунологическом исследовании) или трийодтиронина (определяемого при радиоиммунологическом исследовании). Уровень поглощения трийодтиронина (Т3) снижается, что указывает на повышение концентрации тироксин-связывающего глобулина (ТСГ). Концентрации свободного тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) остаются неизменными. Могут повышаться концентрации других связывающих белков сыворотки крови, в т.ч. кортикоид-связывающего глобулина (КСГ), глобулинов, связывающих половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов, соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Может повышаться концентрация и других белков плазмы (субстрат ангиотензиногена/ренина, альфа 1