Инструкция по применению Фибрига (порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

Белый или слегка желтоватый, гигроскопический порошок или аморфная масса

Каждая бутылка Фибрига® содержит 1 г человеческого фибриногена. После восстановления с 50 мл воды для инъекций Фибрига® содержит приблизительно 20 мг/мл человеческого фибриногена.
Содержание белка свертывания определяют согласно монографии Европейской Фармакопеи для человеческого фибриногена.
Произведено из плазмы человеческих доноров.
Вспомогательные вещества: L-аргинина гидрохлорид, глицин, натрия хлорид, натрия цитрат дигидрат.
Вспомогательные вещества с известными свойствами: натрий до 132 мг (5.8 ммоль) на бутылку.

Антигеморрагические средства, человеческий фибриноген
Код ATX: В02ВВ01

Фармакодинамика
Человеческий фибриноген (фактор свертывания крови I) в присутствии тромбина, активированного фактора свертывания крови XIII (Ф XIIIа) и ионов кальция преобразовывается в стабильный и эластичный трехмерный фибриновый гемостатический сгусток.
Введение человеческого фибриногена обеспечивает повышение уровня фибриногена в плазме и может временно корректировать нарушения свертывания у пациентов с недостаточностью фибриногена.
В ходе открытого, проспективного, рандомизированного, контролируемого, сравнительного перекрестного фармакокинетического исследования фазы II с приемом однократной дозы у 22 пациентов с врожденной недостаточностью фибриногена (афибриногенемия) (см. раздел «Фармакокинетика») была оценена максимальная плотность сгустка (МПС) как суррогатного маркера для эффективности остановки кровотечения (FORMA-01). МПС определялась посредством тромбоэластометрии (ROTEM). Для каждого пациента МПС определялась до (исходный показатель) и спустя один час после введения однократной дозы препарата Фибрига®. После введения препарата Фибрига® показатели МПС были значительно выше исходных показателей (см. таблицу ниже).
Таблица 1: Максимальная плотность сгустка [мм] (Группа «все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата») n=22

Время	Среднее ± стандартное отклонение	Медиана (диапазон)
До введения	0 ± 0	0 (0-0)
Через 1 час после введения	9.7 ± 3.0	10.0 (4.0-16.0)
Среднее изменение (первичный анализ)*	9.7 ± 3.0	10.0 (4.0-16.0)

*р < 0,0001 (95% доверительный интервал 8.37; 10.99)
Был выполнен промежуточный анализ в рамках текущего проспективного, открытого, неконтролируемого, многоцентрового исследования фазы III (FORMA-02) у 13 пациентов с врожденной недостаточностью фибриногена (афибриногенемия и гипофибриногенемия) в возрасте от 13 до 53 лет (2 подростка, 11 взрослых). Сюда входило лечение 23 случаев кровотечения и 4 хирургические операции. Наблюдалось существенное изменение МПС, измеренного с помощью ROTEM, по сравнению с исходным показателем и уровня фибриногена в плазме крови. Все исследованные случаи кровотечения и хирургические операции были определены исследователем и независимой комиссией как успешные (хорошая или отличная эффективность) с использованием объективной системы оценки.
Детская популяция
Фибрига® вводили в рамках двух клинических исследований 8 пациентам в возрасте от 12 до 18 лет. Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство представить результаты исследований применения препарата Фибрига® при лечении врожденной недостаточности фибриногена у пациентов до 12 лет (информацию о применении у детей сморите в разделе «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика
Человеческий фибриноген является постоянным компонентом плазмы крови человека и действует аналогично эндогенному фибриногену. В плазме крови биологический период полувыведения фибриногена составляет 3-4 дня. Фибрига® вводится внутривенно и сразу же поступает в плазму в концентрации, соответствующей введенной дозе. В рамках открытого, проспективного, рандомизированного, контролируемого, сравнительного перекрестного исследования фазы II у 22 пациентов с врожденной недостаточностью фибриногена (афибриногенемия) в возрасте от 12 до 53 лет (6 подростков, 16 взрослых) сравнивали фармакокинетические свойства препарата Фибрига® при однократном применении со свойствами другого доступного на рынке концентрата фибриногена у тех же пациентов (F0RMA-01). Каждый пациент получил внутривенно однократную дозу 70 мг/кг препарата Фибрига® и сравниваемого препарата. Был произведен забор образцов крови в целях определения активности фибриногена на исходном уровне и в период не превышающий 14 дней после введения. Фармакокинетические параметры препарата Фибрига® в анализе соответствующему протоколу (n=21) приведены в таблице ниже.
Таблица 2: Фармакокинетические параметры (n=21) для активности фибриногена (Группа пациентов, завершивших участие в исследовании в соответствии с протоколом*)

Параметр	Среднее ± стандартное отклонение	Диапазон
Период полувыведения [ч]	75.9 ± 23.8	40.0-157.0
Cmax [мг/дл]	139.0 ± 36.9	83.0-216.0
AUCnorm для дозы 70 мг/кг [мг*ч/мл]	113.7 ± 31.5	59.7-175.5
Клиренс [мл/ч/кг]	0.67 ± 0.2	0.4-1.2
Среднее время удержания [ч]	106.3 ± 30.9	58.7-205.5
Объем распределения в равновесном состоянии [мл/кг]	70.2 ± 29.9	36.9-149.1

* Один пациент исключен из Группы пациентов, завершивших участие в исследовании в соответствии с протоколом, по причине получения < 90% планируемой дозы препарата Фибрига® и препарата сравнения.
С_max = максимальная концентрация в плазме; AUC_norm = площадь под кривой, нормализованная в соответствии с введенной дозой.
Прирост восстановления in vivo (IVR) определяли на основании уровней, достигнутых в период до 4 часов после введения. Средний прирост IVR составил увеличение в 1.8 мг/дл (диапазон 1.08-2.62 мг/дл) на мг/кг. Среднее IVR показывает, что доза 70 мг/кг повышает концентрацию фибриногена в плазме крови пациента приблизительно на 125 мг/дл.
Фармакокинетика у особых групп
Статистически значимая разница в активности фибриногена между участниками исследования мужского и женского пола не наблюдалась. В рамках анализа, соответствующего протоколу, наблюдалась небольшая разница в периоде полувыведения у пациентов младше 18 лет (n=5), составляющая 72.8 ± 16.5 часов по сравнению с 76.9 ± 26.1 часов у взрослых (n=16). Клиренс был практически идентичным у обеих возрастных групп, т.е., 0.68 ± 0.18 мл/ч/кг и 0.66 ± 0.21 мл/ч/кг, соответственно.
Детская популяция
Фармакокинетические данные в отношении детей младше 12 лет отсутствуют.
Доклинические данные по безопасности
Безопасность препарата Фибрига® была продемонстрирована в рамках нескольких доклинических фармакологических (влияние на сердечно-сосудистую систему, тромбогенный потенциал) и токсикологических (острая токсичность, местная переносимость) исследований безопасности. По результатам таких исследований не выявлено какой-либо особой опасности для человека. В рамках исследования веностаза (тест Весслера) было доказано, что Фибрига® не способствует тромбообразованию при дозах до 400 мг/кг массы тела.

Лечение кровотечений и периоперационная профилактика у пациентов с врожденной гипофибриногенемией или афибриногенемией со склонностью к кровотечениям.

Лечение должно быть инициировано под контролем врача, имеющего опыт в лечении нарушений коагуляции.
Дозировка
Дозировка и длительность заместительной терапии зависит от тяжести нарушения, места и объема кровотечения и клинического состояния пациента.
Для расчета индивидуальной дозы определяется (функциональный) уровень фибриногена в плазме крови, а количество и частота введения определяется индивидуально для каждого пациента путем регулярного измерения уровня фибриногена в плазме крови и постоянного контроля клинического состояния пациента, а также на основании иных применяемых заместительных терапий.
Нормальный уровень фибриногена в плазме крови человека составляет от 1.5 до 4.5 г/л. Критический уровень фибриногена в плазме крови, ниже которого у пациентов могут случаться кровотечения, составляет около 0.5-1.0 г/л.
В случае обширного хирургического вмешательства необходим тщательный контроль заместительной терапии путем анализа коагуляционной активности.
1. Профилактика у пациентов с врожденной гипофибриногенемией или афибриногенемией и известной склонностью к кровотечениям
Во избежание обширного кровотечения при хирургических операциях рекомендуется профилактическое лечение для повышения уровня фибриногена до 1 г/л и поддержания фибриногена на этом уровне до обеспечения гемостатического эффекта, а также выше 0.5 г/л до завершения заживления раны.
В случае хирургического вмешательства или лечения случая кровотечения, доза рассчитывается следующим образом:

Последующее дозирование (дозы и частота введения) корректируется исходя из клинического состояния пациента и результатов лабораторных исследований.
Биологический период полувыведения фибриногена составляет 3-4 дня. Таким образом, при отсутствии потребления повторное лечение человеческим фибриногеном обычно не требуется. С учетом накопления, которое происходит в случае повторного введения в профилактических целях, доза и частота определяются в соответствии с целями терапии врача для данного пациента.
Дозирование у особых групп населения
Детская популяция
Имеющиеся данные описаны в разделе «Побочное действие» и «Фармакодинамика», однако невозможно предоставить рекомендации по дозированию у детей.
Пожилые пациенты
Клинические исследования препарата Фибрига® с участием пациентов в возрасте 65 лет и старше в целях получения убедительных доказательств, отличаются ли реакции этой возрастной группы от реакций более молодых пациентов, не проводились.
2. Лечение кровотечений
Кровотечения у пациентов с врожденной гипофибриногенемией или афибриногенемией
Терапия кровотечения проводится для достижения рекомендуемого целевого уровня фибриногена в плазме крови 1 г/л. Такой уровень поддерживается до обеспечения гемостаза.
Способ применения
Для внутривенного введения.
Фибрига® вводится внутривенно медленно с рекомендуемой максимальной скоростью 5 мл в минуту.
Указания по разведению лекарственного препарата перед введением смотрите в разделе «Специальные предостережения по обращению».

Резюме профиля безопасности
Надежные данные о частоте нежелательных реакций на основе клинических исследований данного препарата отсутствуют.
В ходе клинических исследований сообщалось о следующих нежелательных реакциях: незначительная пирексия у одного пациента, и лекарственная сыпь в форме легкой кожной реакции с зудом и покраснением после введения препарата также у одного пациента.
При применении препарата Фибрига® и других концентратах фибриногена сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

Класс по поражению органов и систем органов по MedDRA-стандарту	Нежелательные реакции	Частота
Нарушения со стороны иммунной системы:	Аллергические реакции или реакции анафилактического типа Кожные реакции	Неизвестна
Нарушения со стороны сосудов:	Тромбоэмболические эпизоды (включая инфаркт миокарда и эмболию сосудов легких) (см. раздел «Меры предосторожности») Тромбофлебит	Неизвестна
Общие расстройства и нарушения в месте введения:	Повышение температуры тела (пирексия)	Неизвестна

Информацию о безопасности в отношении инфекционных агентов см. в разделе «Меры предосторожности».
Детская популяция:
В исследовании безопасности по врожденной недостаточности фибриногена участвовали 8 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.
Общий профиль безопасности для подростков не отличается от профиля взрослых.
Сообщение подозреваемых нежелательных реакций
Сообщение подозреваемых нежелательных реакций важно после регистрации лекарственного средства. Оно позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Просим профессионалов здравоохранения сообщать любые подозреваемые нежелательные реакции.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата (пожалуйста, смотрите раздел «Состав»).

Во избежание передозировки во время терапии показан регулярный контроль уровня фибриногена в плазме (см. «Способ применения и дозы»).
В случае передозировки повышается риск развития тромбоэмболических осложнений.

Тромбоэмболизм
Существует риск тромбоза у пациентов с врожденной недостаточностью, которые получают человеческий фибриноген, в частности, в высоких дозах или повторно. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих человеческий фибриноген, на предмет признаков или симптомов тромбоза.
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или инфарктом миокарда в анамнезе, у пациентов с заболеваниями печени, у пациентов в периоперативном или постоперативном периоде, у новорожденных или у пациентов с риском возникновения тромбоэмболических событий или ДВС-синдромом необходимо сопоставить возможную пользу от лечения фибриногеном плазмы крови с риском возникновения тромбоэмболических осложнений. При лечении следует соблюдать осторожность и осуществлять тщательное наблюдение.
Аллергические реакции или реакции анафилактического типа
В случае аллергических реакций или реакций анафилактического типа инъекция/инфузия препарата должна быть немедленно прекращена. В случае анафилактического шока применяется стандартная терапия.
Уровень натрия
Фибрига® содержит не более 132 мг (или 5.8 ммоль) натрия на бутылку. Это соответствует 9.2 мг (0.4 ммоль) натрия на кг массы тела пациента, если применялась начальная доза 70 мг/кг массы тела. Это должно учитываться пациентами, находящимися на контролируемой натриевой диете.
Вирусная безопасность
Стандартные меры, направленные на предотвращение инфекций, развивающихся в результате применении лекарственных средств, приготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор здоровых доноров, тестирование каждой порции плазмы и плазменного пула на наличие специфических маркеров инфекций; а также включение в производственный процесс эффективных процедур по удалению/инактивации вирусов. Несмотря на это, при применении препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека нельзя полностью исключить вероятность заражения инфекционными заболеваниями. Это также относится к возбудителям инфекций неизвестной природы или новым вирусам и другим патогенам.
Указанные меры считаются эффективными для оболочечных вирусов, таких как ВИЧ, вирус гепатита В и вирус гепатита С, а также безоболочечного вируса гепатита А. Принимаемые меры могут иметь ограниченный эффект в отношении безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. Парвовирус В19 может нанести серьезный вред беременным женщинам (внутриутробная инфекция) и лицам с иммунодефицитом или повышенным эритропоэзом (например, гемолитическая анемия).
Для пациентов, которые регулярно/повторно получают препараты, произведенные из плазмы крови человека, следует рассмотреть целесообразность соответствующего вакцинирования (гепатит А и В).
Настоятельно рекомендуется записывать название и номер серии препарата Фибрига® каждый раз при введении препарата пациенту в целях обеспечения прослеживаемости связи между пациентом и серией препарата.
Иммуногенность
В случае заместительной терапии факторами свертывания крови при других врожденных дефицитах наблюдались реакции на выявление антител, однако на настоящий момент такие данные по концентрату фибриногена отсутствуют.

Беременность
Исследования влияния препарата Фибрига® на репродуктивную функцию животных не проводились (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Поскольку действующее вещество имеет человеческое происхождение, оно катаболизируется таким же образом, что и собственный белок пациента. Не ожидается, что такие физиологические компоненты крови человека будут оказывать неблагоприятные эффекты на репродуктивную функцию или на плод.
Безопасность препарата Фибрига® при использовании при беременности у человека не была установлена в ходе контролируемых клинических испытаний.
Клиническая практика использования препаратов фибриногена при лечении акушерских осложнений дает основания предполагать отсутствие вредного воздействия на течение беременности или здоровье плода или новорожденного.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли препарат Фибрига® в грудное молоко. Применение препарата Фибрига® у кормящих женщин не исследовалось в клинических испытаниях.
Фертильность
Данные по фертильности отсутствуют.

Фибрига® не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Нет данных о взаимодействии препаратов человеческого фибриногена с другими лекарственными средствами.
Несовместимость
Данное лекарственное средство не должно смешиваться с другими лекарственными средствами.

Общие указания
Восстановленный раствор должен быть почти бесцветным и слегка опалесцирующим. Не используйте мутные растворы или растворы с осадком.
Разведение
1. Доведите порошок и флакон с 50 мл воды для инъекций (ВДИ, не предоставляется) в неоткрытых бутылках до комнатной температуры. Такая температура должна поддерживаться на протяжении всего процесса разведения. При использовании водяной бани для согревания следует избегать контакта резиновых пробок или крышек бутылок с водой. Температура водяной бани не должна превышать +37°С.
2. Снимите крышку с бутылки с концентратом. (Фибрига®) и ВДИ для обнажения центральной части инфузионной пробки. Очистите резиновую пробку спиртовой салфеткой и подождите, пока резиновая пробка бутылки высохнет.
3. Снимите крышку внешней упаковки устройства для разведения Octajet. В целях обеспечения стерильности оставьте устройство Octajet в чистой внешней упаковке.
4. Возьмите устройство Octajet в его внешней упаковке, переверните и наденьте его на бутылку с концентратом (Фибрига®). Поместите устройство во внешней упаков
ке на центр бутылки препарата Фибрига® до защелкивания фиксатора насадки продукта (бесцветная). Удерживая бутылку с концентратом, осторожно снимите внешнюю упаковку с устройства Octajet, не дотрагиваясь до насадки для воды (синяя), и убедитесь, что Octajet плотно прилегает к бутылке с концентратом. (Рис. 1)
5. Надежно удерживая бутылку с концентратом Фибрига® на ровной поверхности, переверните флакон с ВДИ и поместите его в центр насадки для воды. Протолкните синюю пластиковую канюлю устройства Octajet через резиновую пробку флакона с ВДИ. (Рис. 2)
6. Снимите кольцевую прокладку (Рис. 3) и прижмите бутылку с ВДИ вниз (Рис. 4). ВДИ потечет во флакон с концентратом Фибрига®.

7. После завершения переливания ВДИ, осторожно покрутите бутылку с препаратом до тех пор, пока порошок не раствориться полностью. Во избежание пенообразования не трясите бутылку. Порошок должен полностью раствориться приблизительно за 5 минут. Растворение порошка занимает не более 30 минут. Если в течение 30 минут порошок не растворился, препарат следует отбраковать.
8. Поверните синий соединитель бутылки с ВДИ (можно в обоих направлениях) для совмещения меток и снимите бутылку с ВДИ вместе с насадкой для воды. (Рис. 5)
9. Присоедините шприц к предоставленному фильтру (Рис. 6) и соедините фильтр к наконечнику Люэра устройства Octajet на бутылке с концентратом (Рис. 7). Наберите раствор через фильтр в шприц (Рис. 8).

10. Достаньте полный шприц из фильтра и утилизируйте пустую бутылку.
Рекомендуется использовать стандартный набор для инфузий для внутривенного введения разведенного раствора при комнатной температуре.
Любой неиспользованный медицинский препарат или отходы утилизируются в соответствии с местными нормами.

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 1 г, упакован в бесцветные стеклянные бутылкки по 100 мл, изготовленные из стекла класса II (Евр. Ф.), укупоренные бромбутиловыми резиновыми пробками и обкатанные алюминиевыми флип-офф колпачками.
Упаковка содержит:
1 бутылка с 1 г человеческого фибриногена
1 устройство для разведения Octajet
1 фильтр

2 года.
Химическая и физическая стабильность разведенного раствора была продемонстрирована в течение 24 часов при комнатной температуре (макс. 25°С). С микробиологической точки зрения лекарственное средство должно быть использовано немедленно после разведения. Если лекарственное средство не использовано немедленно, время и условия хранения являются ответственностью пользователя. Разведенный раствор нельзя замораживать или хранить в холодильнике. Частично использованные флаконы должны быть утилизированы.

Хранить при температуре не выше 25°С. Не замораживать! Хранить в наружной коробке для защиты от света.

По рецепту врача.

Производитель
Октафарма Фармацевтика Продуктионсгес м.б.Х, Австрия
Оберлаерштрассе 235, 1100, г. Вена
Представительство акционерного общества “Octapharma AG” (Швейцарская Конфедерация) в Республике Беларусь
Эл. почта: belarusoffice@octapharma.com, тел. моб. +375 44 733 16 93