Описание
Твёрдые желатиновые капсулы, размера 3, непрозрачные, с надписью черного цвета "FO 0,5 mg" на жёлтой крышечке и двумя желтыми радиальными полосами на белом корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый или почти белый порошок.
Состав
Каждая капсула содержит:
действующее вещество: 0,5 мг финголимода в виде финголимода гидрохлорида.
вспомогательные вещества: содержимое капсулы: прежелатинизированный крахмал, магния стеарат; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид жёлтый (Е 172).
Основная клинико-фармакологическая группа
Селективные иммунодепрессанты. Код ATX: L04AA27
Фармакологические свойства
Механизм действия
Финголимод является модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимод фосфата. Финголимод фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P) 1 типа на лимфоцитах, проходит через гематоэнцефалический барьер и связывается с SlP-рецепторами 1 типа на нейронах в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист SlP-рецепторов на лимфоцитах, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов к выходу из лимфатических узлов, вызывая, главным образом, перераспределение, а не угнетение активности лимфоцитов. Исследования на животных показали, что данное перераспределение уменьшает проникновение патогенных лимфоцитов, в том числе провоспалительных клеток Th17, в ЦНС, где они вовлекаются в воспалительный процесс и повреждение нервной ткани. Исследования на животных и in vitro показали, что финголимод может также действовать посредством взаимодействия с SlP- рецепторами на нейронах.
Фармакодинамика
В течение 4-6 часов после первого приёма финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается приблизительно до 75% от исходного уровня. При продолжении ежедневного приёма лекарственного средства, количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение двухнедельного периода, достигая минимального количества приблизительно 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18 % пациентов минимальные количества достигают уровня ниже 200 клеток/мкл по крайней мере один раз.
Низкое количество лимфоцитов сохраняется при непрерывном ежедневном приёме лекарственного средства. Поскольку большинство Т и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени.
Приблизительно 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками иммунологической памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. Повышение количества периферических лимфоцитов отмечается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, нормальное число обычно достигается в течении 1-2 месяцев. Непрерывное применение финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов, приблизительно до 80% от исходных значений. Финголимод не оказывает воздействия на моноциты.
Финголимод вызывает транзиторное снижение частоты сердечных сокращений и замедление атриовентрикулярной проводимости в начале лечения (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»). Максимальное снижение частоты сердечных сокращений отмечается в течение 6 часов после приёма, 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения частота сердечных сокращений возвращается до исходных значений в пределах одного месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное финголимодом, может быть устранено при помощи парентерального введения атропина или изопреналина. Также было продемонстрировано, что ингаляционный салметерол оказывает небольшое положительное хронотропное воздействие. В начале лечения финголимодом отмечается увеличение частоты случаев преждевременного сокращения предсердий, но не отмечается увеличения частоты фибрилляции/трепетания предсердий или желудочковых аритмий или эктопии. Связь между приемом финголимода и уменьшением сердечного выброса не установлена. Финголимод не оказывает воздействия на автономные функции сердца, включая суточные изменения частоты сердечных сокращений и ответ на физическую нагрузку.
Прием финголимода однократно или многократно в дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не приводил к значимому повышению сопротивления дыхательных путей по показателям ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) или МОС25-75 (объемная форсированная скорость выдоха в интервале 25 - 75 % от форсированной жизненной емкости легких). Однократный прием финголимода в дозе 5 мг (десятикратно превышающей рекомендуемую), тем не менее, вызывал дозозависимое повышение сопротивления дыхательных путей. Применение финголимода многократно, в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг, не приводило к изменению показателей оксигенации или десатурации при физической нагрузке, или к повышению реактивности при тесте с метахолином. Пациенты, принимающие финголимод, имели нормальную бронходилатационную реакцию при применении ингаляционных бета-агонистов.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность финголимода (Гилениа (GILENYA)) была продемонстрирована, в ходе двух исследований, которые оценивали разовые суточные дозы финголимода 0,5 мг и 1,25 мг у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Оба исследования включали пациентов, у которых было зарегистрировано ≥2 рецидивов в течение предшествующих 2 лет или ≥1 рецидива в течение предшествующего года. Балл по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) составлял от 0 до 5,5. Третье исследование у такой же популяции пациентов было завершено после регистрации финголимода.
Исследование D2301 (FREEDOMS) было 2-летним рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием фазы III у 1 272 пациентов (n=425 в группе 0,5 мг, 429 -в группе 1,25 мг, 418 - в группе плацебо). Медианы исходных характеристик были: возраст 37 лет, продолжительность заболевания 6,7 года и балл по EDSS 2,0. Результаты представлены в Таблице 1. Не было выявлено значительных различий между дозами 0,5 мг и 1,25 мг, что касается любой из конечных точек.
Таблица 1: Исследование D2301 (FREEDOMS): основные результаты
| Финголимод 0,5 мг | Плацебо | |
| Клинические конечные точки | ||
| Ежегодная частота рецидивов (первичная конечная точка) | 0,18** | 0,40 |
| Процент пациентов без рецидивов через 24 месяца | 70%** | 46% |
| Пропорция с подтверждённым прогрессированием инвалидности в течение 3 месяцев† | 17% | 24% |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,70 (0,52, 0,96)* | |
| Конечные МРТ точки | ||
| Медиана (среднее) количества новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме в течение 24 месяцев | 0,0 (2,5)** | 5,0 (9,8) |
| Медиана (среднее) количества контрастируемых гадолинием очагов через 24 месяца | 0,0 (0,2)** | 0,0 (1,1) |
| Медиана (среднее) % изменения объёма головного мозга в течение 24 месяцев | -0,7 (-0,8)** | -1,0 (-1,3) |
| †Прогрессирование инвалидности определяется как подтверждённое увеличение на 1 балл по шкале EDSS через 3 месяца** р<0,001, *р < 0,05 по сравнению с плацебоАнализы по клиническим конечным точкам проведены на выборке «все пациенты, начавшие получать лечение» (intent-to-treat). Анализ МРТ проведен с использованием поддающихся оценке данных. | ||
Пациенты, которые завершили 24 месяца основного исследования FREEDOMS, могли быть включены в расширенное исследование с маскированной дозой (D2301E1) и получать финголимод. В общей сложности было включено 920 пациентов (n=331 продолжили принимать 0,5 мг, 289 продолжили принимать 1,25 мг, 155 были переведены с плацебо на 0,5 мг, а 145 были переведены с плацебо на 1,25 мг). Через 12 месяцев (36-ой месяц) 856 пациентов (93%) всё ещё участвовали в исследовании. Между 24-ым и 36-ым месяцем годовая частота рецидивов (ARR) у пациентов, получавших 0,5 мг финголимода в ходе основного исследования, которые продолжили получать 0,5 мг, составила 0,17 (0,21 в основном исследовании). ARR у пациентов, которые перешли с плацебо на финголимод в дозе 0,5 мг, составила 0,22 (0,42 в основном исследовании).
Сопоставимые результаты были получены в ходе 2-летнего рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования финголимода фазы III с репликативным дизайном у 1 083 пациентов (n=358 получали 0,5 мг, 370 получали 1,25 мг, 355 получали плацебо) с РРРС (D2309; FREEDOMS 2). Медианы исходных характеристик были: возраст 41 год, продолжительность заболевания 8,9 года, балл по EDSS 2,5.
Таблица 2: Исследование D2309 (FREEDOMS 2): основные результаты
| Финголимод 0,5 мг | Плацебо | |
| Клинические конечные точки | ||
| Ежегодная частота рецидивов (первичная конечная точка) | 0,21** | 0,40 |
| Процент пациентов без рецидивов через 24 месяца | 71,5%** | 52,7% |
| Пропорция с подтверждённым прогрессированием инвалидности в течение 3 месяцев † | 25% | 29% |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,83 (0,61,1,12) | |
| Конечные МРТ точки | ||
| Медиана (среднее) количества новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме в течение 24 месяцев | 0,0 (2,3)**- | 4,0 (8,9) |
| Медиана (среднее) количества контрастируемых гадолинием очагов через 24 месяца | 0,0 (0,4)** | 0,0 (1,2) |
| Медиана (среднее) % изменения объёма головного мозга в течение 24 месяцев | -0,71 (0,86)** | -1,02 (-1,28) |
| †Прогрессирование инвалидности определяется как подтверждённое увеличение на 1 балл по шкале EDSS через 3 месяца** р < 0,001 по сравнению с плацебоАнализы по клиническим конечным точкам проведены на выборке «все пациенты, начавшие получать лечение» (intent-to-treat). Анализ МРТ проведен с использованием поддающихся оценке данных. | ||
Исследование D2302 (TRANSFORMS) было 1-летним рандомизированным, двойным слепым, контролируемым с помощью двух плацебо, активно (интерферон бета 1а) контролируемым исследованием фазы III у 1 280 пациентов (n=429 получали 0,5 мг, 420 получали 1,25 мг, 431 получали интерферон бета 1а в дозе 30 мкг посредством внутримышечной инъекции один раз в неделю). Медианы исходных характеристик были: возраст 36 лет, продолжительность заболевания 5,9 года и балл по EDSS 2,0. Результаты представлены в Таблице 3. Не было выявлено значительных различий между дозами 0,5 мг и 1,25 мг в отношении конечных точек исследования.
Таблица 3: Исследование D2302 (TRANSFORMS): основные результаты
| Финголимод 0,5 мг | Интерферон бета 1а, 30 мкг | |
| Клинические конечные точки | ||
| Ежегодная частота рецидивов (первичная конечная точка) | 0,16** | 0,33 |
| Процент пациентов без рецидивов через 12 месяца | 83%** | 71% |
| Пропорция с подтверждённым прогрессированием инвалидности в течение 3 месяцев† | 6% | 8% |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,71 (0,42,1,21) | |
| Конечные МРТ точки | ||
| Медиана (среднее) количества новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме в течение 12 месяцев | 0,0 (1,7)* | 1,0 (2,6) |
| Медиана (среднее) количества контрастируемых гадолинием очагов через 12 месяцев | 0,0 (0,2)** | 0,0 (0,5) |
| Медиана (среднее) % изменения объёма головного мозга в течение 12 месяцев | -0,2 (-0,3)** | -0,4 (-0,5) |
| † Прогрессирование инвалидности определяется как подтверждённое увеличение на 1 балл по шкале EDSS через 3 месяца.* р<0,01,** р<0,001, по сравнению с интерфероном бета 1аАнализы по клиническим конечным точкам проведены на выборке «все пациенты, начавшие получать лечение» (intent-to-treat). Анализ МРТ проведен с использованием поддающихся оценке данных. | ||
Пациенты, которые завершили 12-месячное основное исследование TRANSFORMS, могли быть включены в расширенное исследование с маскированной дозой (D2302E1) и получать финголимод. В общей сложности 1 030 пациентов было включено в исследование, тем не менее, 3 пациента не получали лечение (n=356 продолжили получать 0,5 мг, 330 продолжили получать 1,25 мг, 167 были переведены с интерферона бета 1а на 0,5 мг, а 174 - с интерферона бета-1а на 1,25 мг). Через 12 месяцев (24-ый месяц) 882 пациентов (86%) всё ещё участвовало в исследовании. Между 12-ым и 24-ым месяцем ARR у пациентов, получавших 0,5 мг финголимода в ходе основного исследования, которые продолжили получать 0,5 мг, составила 0,20 (0,19 в основном исследовании). ARR у пациентов, которые перешли с интерферона бета- la на финголимод в дозе 0,5 мг, составила 0,33 (0,48 в основном исследовании).
Объединённые результаты исследований D2301 и D2302 продемонстрировали последовательное и статистически значимое снижение ежегодной частоты рецидивов по сравнению с препаратом сравнения в подгруппах, определенных по полу, возрасту, предшествующей терапии рассеянного склероза, активности заболевания или по исходным уровням инвалидности.
Дополнительные анализы данных клинических исследований указывают на последовательные эффекты лечения в высокоактивных подгруппах пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.
Европейское агентство по оценке лекарственных средств отсрочило обязательство предоставить результаты исследований финголимода у одной или более педиатрических субпопуляций с рассеянным склерозом (информацию о применении у детей см. в разделе «Способ применения и дозировка»).
Фармакокинетика
Фармакокинетические данные были получены у здоровых добровольцев, у пациентов после трансплантации почки и у пациентов с рассеянным склерозом.
Фармакологически активным метаболитом, отвечающим за эффективность, является финголимод фосфат.
Абсорбция
Абсорбция финголимода происходит медленно (значение tmax составляет 12-16 часов) и экстенсивно (≥85%). Кажущаяся абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 месяцев после регулярного применения один раз в сутки, равновесные концентрации приблизительно в 10 раз выше, чем концентрация после первого приема. Прием пищи не влияет на значение Сmах или экспозицию (AUC) финголимода. Значение Сmах финголимод фосфата было немного повышенным на 34%, но значение AUC не изменялось. Следовательно, финголимод может приниматься вне зависимости от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Распределение
Финголимод в значительной степени распределяется в эритроцитах, фракция в клетках крови составляет 86%. Финголимод фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови, фракция в клетках крови < 17%. Финголимод и финголимод фосфат в значительной степени связываются с белками (>99%).
Финголимод экстенсивно распределяется по тканям организма с объёмом распределения около 1 200±260 литров. Исследование на четырёх здоровых испытуемых, которые получили разовую внутривенную дозу аналога финголимода, меченного радиоизотопом, показало, что финголимод проникает в головной мозг. В ходе исследования у 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, которые получали финголимод в дозе 0,5 мг/день, среднее количество финголимода (и финголимод фосфата) в семенном эякуляте, при равновесной концентрации, было приблизительно в 10 000 раз ниже по сравнению с исходной дозой (0,5 мг).
Биотрансформация
Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимод фосфата. Финголимод элиминируется путем окислительной биотрансформации преимущественно с помощью изофермента CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, с последующей деградацией подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов. Также отмечалось образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично идентифицирован и может быть либо CYP4F2, либо CYP3А4.
После однократного перорального приёма финголимода основными связанными с финголимодом компонентами в крови, что оценивается на основе вклада в значение AUC вплоть до 34 дней после приёма дозы меченных радиоактивным изотопом компонентов, являются сам финголимод (23%), финголимод фосфат (10%) и неактивные метаболиты (метаболит карбоновой кислоты М3 (8%), церамидный метаболит М29 (9%) и церамидный метаболит М3 0 (7%)).
Выведение
Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6,3±2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (t1/2) составляет 6-9 дней. Уровни финголимода и финголимод фосфата в крови снижаются параллельно в конечной фазе, что приводит к аналогичным периодам полувыведения обоих веществ.
После перорального применения около 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимод фосфат не выводятся в неизменённом виде с мочой, но являются основными компонентами в фекалиях, где количества каждого составляют менее 2,5% от дозы. Через 34 дня степень выведения принятой дозы составляет 89%.
Линейность
После многократного приема 1 раз в сутки в дозах от 0,5 мг до 1,25 мг концентрации финголимода и финголимод фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика финголимода и финголимод фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения или у пациентов с лёгким или тяжёлым нарушением функции почек.
У испытуемых с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (класс А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не отмечается изменений значений Сmах финголимода, но значение AUC было повышено на 12%, 44% и 103%, соответственно. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайльд-Пью) значение Сmах финголимод фосфата было снижено на 22%, а значение AUC существенно не изменялось. Фармакокинетика финголимод фосфата не оценивалась у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени. Кажущийся период полувыведения финголимода не изменяется у испытуемых с лёгким нарушением функции печени, но увеличивается примерно на 50% у пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени.
Финголимод не должен использоваться у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени необходимо соблюдать осторожность в начале лечения (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Клинический опыт и данные фармакокинетики у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Финголимод должен использоваться с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Педиатрическая популяция
Ограниченные данные были получены в ходе исследования трансплантации почки у 7 детей в возрасте старше 11 лет (исследование FTY720A0115). Сравнение этих данных с данными, полученными у взрослых здоровых добровольцев, имеет ограниченную значимость, и нет возможности сделать достоверных заключений относительно фармакокинетических свойств финголимода у детей.
Показания к применению
Лекарственное средство показано в качестве монотерапии для модификации течения высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у взрослых пациентов следующих групп:
пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на полный и адекватный курс лечения с использованием, по крайней мере, одного лекарственного средства, модифицирующего течение заболевания (для получения дополнительной информации об исключениях и о периодах выведения см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»). пациенты с быстро развивающимся, тяжёлым рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым при наличии 2 или более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, и с одним или более очагов, накапливающих гадолиний по данным МРТ головного мозга, или со значительным нарастанием очагов в Т2-режиме по сравнению с данными предыдущей недавней МРТ.Способ применения и дозировка
Лечение должно начинаться и проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.
Дозировка
Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет одна капсула 0,5 мг внутрь один раз в сутки. Финголимод может приниматься вне зависимости от приёма пищи.
Рекомендуется такой же мониторинг первой дозы, что и в начале лечения, в случае перерыва в лечении в течение:
1 дня или более в течение первых 2 недель лечения, более 7 дней в течение 3-ей и 4-ой недели лечения, более 2 недель после одного месяца лечения.Если перерыв в лечении не превышает вышеуказанные периоды, оно должно продолжаться со следующей запланированной дозы (см. раздел «Меры предосторожности»).
Особые группы пациентов
Пожилой возраст
Лекарственное средство должно использоваться с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше по причине недостаточного количества данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек
Лекарственное средство не изучалось у пациентов с нарушением функции почек в рамках исследований рассеянного склероза. Основываясь на клинических фармакологических исследованиях, не требуется корректировка дозы у пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функции печени
Лекарственное средство не должно использоваться у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя не требуется корректировки дозы у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени, у таких пациентов необходимо соблюдать осторожность в начале лечения (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Больные сахарным диабетом
Лекарственное средство не изучалось у пациентов с рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом. Финголимод должен использоваться с осторожностью у таких пациентов по причине потенциального повышения риска макулярного отёка (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»). У таких пациентов необходимо проводить регулярное офтальмологическое обследование для выявления макулярного отёка.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность лекарственного средства у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные описаны в разделе «Фармакокинетика», но нет возможности дать рекомендации относительно дозировки.
Побочное действие
Ниже приведены нежелательные реакции, выявленные в результате трех клинических исследований финголимода (Гилениа (GILENYA)) у 2431 пациентов с рецидивирующе- ремиттирующим рассеянным склерозом. В обобщённых данных двух плацебо-контролируемых клинических исследований фазы III (исследование D2301 (FREEDOMS) и исследование D2309 (FREEDOMS II)) наиболее серьёзными нежелательными реакциями при применении финголимода в дозе 0,5 мг были инфекции, макулярный отёк и транзиторная атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота возникновения ≥10%) при применении финголимода в дозе 0,5 мг были грипп, синусит, головная боль, диарея, боль в спине, повышение уровня печёночных ферментов и кашель. Наиболее частой нежелательной реакцией при применении финголимода в дозе 0,5 мг, которые привели к прекращению лечения, было повышение уровня АЛТ (2,2%). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования D2302 (TRANSFORMS), 1- летнее исследование у 849 пациентов, которые проходили лечение финголимодом, в ходе которого в качестве препарата сравнения использовался интерферон бета 1а, в большинстве случаев были аналогичными тем, что были зарегистрированы в ходе плацебо-контролируемых исследований, принимая во внимание различия в продолжительности исследования.
Ниже представлены нежелательные реакции в соответствии с частотой возникновения. Частота возникновения была оценена в соответствии со следующей методикой: очень часто (> 1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥1/10 000 до< 1/1 000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: очень часто: грипп, синусит; часто: герпесвирусные инфекции, бронхит, разноцветный лишай; нечасто: пневмония; неизвестно**: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)***, криптококковые инфекции***.
Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): часто: базально-клеточная карцинома; нечасто: злокачественная меланома****; редко: лимфома***, сквамозно-клеточная карцинома****; очень редко: саркома Капоши****; неизвестно: карцинома из клеток Меркеля***.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто: лимфопения, лейкопения; нечасто: тромбоцитопения; неизвестно***: периферический отёк.
Нарушения иммунной системы: неизвестно***: реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, крапивница и ангионевротический отёк в начале лечения.
Психические расстройства: часто: депрессия; нечасто: подавленное настроение.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль; часто: головокружение, мигрень; редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)*.
Нарушения со стороны органов зрения: часто: затуманенное зрение; нечасто: макулярный отёк.
Сердечные нарушения: часто: брадикардия, атриовентрикулярная блокада; очень редко: инверсия зубца Т***.
Нарушения со стороны сосудистой системы: часто: гипертензия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто: кашель; часто: диспноэ.
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто: диарея; нечасто: тошнота***.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: экзема, алопеция, зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: боль в спине
Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто: астенический синдром
Лабораторные исследования: очень часто: повышение уровня печёночных ферментов (повышенный уровень АЛТ, гамма-глютамилтрансферазы, аспартаттрансаминазы); часто: повышенный уровень триглицеридов в крови; нечасто: сниженное количество нейтрофилов.
* Не сообщается по результатам исследований FREEDOMS, FREEDOMS II и TRANSFORMS. Категория частоты была основана на расчётном воздействии финголимода приблизительно на 10 000 пациентов во всех клинических испытаниях.
** ПМЛ и криптококковые инфекции (в том числе случаи криптококкового менингита) регистрировались после регистрации (см. раздел «Меры предосторожности»),
*** Нежелательные лекарственные реакции по данным спонтанных сообщений и литературы. **** Категория частоты и оценка риска были основаны на данных о более чем 24 000 пациентах, получавших финголимод 0,5 мг во всех клинических испытаниях.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции
В ходе клинических исследований рассеянного склероза общая частота инфекций (65,1%) при дозе 0,5 мг финголимода в сутки была аналогичной таковой в группе плацебо. Тем не менее, инфекции нижних дыхательных путей, преимущественно бронхит и в меньшей степени герпесвирусная инфекция и пневмония, отмечались чаще у пациентов, которые принимали финголимод.
При применении финголимода в дозе 0,5 мг было зарегистрировано несколько случаев диссеминированной герпесвирусной инфекции, включая случаи летального исхода.
После регистрации получены сообщения о случаях инфекций оппортунистическими патогенными микроорганизмами, такими как вирусные (например, вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [JCV], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [ВПГ]), грибковые (например, cryptococci, включая криптококковый менингит) или бактериальные (например атипичные микобактерии) (см. раздел «Меры предосторожности»).
Макулярный отёк
В ходе клинических исследований рассеянного склероза макулярный отёк отмечался у 0,5% пациентов, которые проходили лечение финголимодом в рекомендуемой дозе 0,5 мг, и у 1,1% пациентов, которые проходили лечение высокой дозой 1,25 мг. Большинство случаев регистрировались в течение первых 3-4 месяцев лечения. Некоторые пациенты жаловались на затуманенное зрение или снижение остроты зрения, у других не было симптомов, а диагноз ставился при рутинном офтальмологическом обследовании. Макулярный отёк в большинстве случаев улучшился или спонтанно прошёл после прекращения применения финголимода. Риск рецидива после повторного назначения не оценивался.
Частота возникновения макулярного отёка увеличена у пациентов с рассеянным склерозом и наличием в анамнезе увеита (17% с наличием в анамнезе увеита против 0,6% без наличия в анамнезе увеита). Финголимод не изучался у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, которое ассоциируется с повышенным риском макулярного отёка (см. раздел «Меры предосторожности»), В ходе клинических исследований трансплантации почки, в которые включались пациенты с сахарным диабетом, лечение финголимодом в дозе 2,5 мг и 5 мг привело к 2-кратному увеличению частоты возникновения макулярного отёка.
Брадиаритмия
Начало лечения финголимодом приводит к временному снижению частоты сердечных сокращений, а также может ассоциироваться с замедлением атриовентрикулярной проводимости. В ходе клинических исследований рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений отмечалось в течение 6 часов после начала лечения, со снижением средней частоты сердечных сокращений на 12 - 13 ударов в минуту при дозе финголимода 0,5 мг.
Частота сердечных сокращений ниже 40 ударов в минуту- редко отмечалась у пациентов, принимающих 0,5 мг финголимода. Средняя частота сердечных сокращений возвращалась к исходному уровню в течение 1 месяца при продолжении лечения. В большинстве случаев брадикардия была бессимптомной, но у некоторых пациентов наблюдались симптомы от легкой до умеренной степени тяжести, включая гипотензию, головокружение, общую слабость и/или сердцебиение, которые разрешались в течение первых 24 часов после начала лечения (см. также разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).
В ходе клинических исследований рассеянного склероза атриовентрикулярная блокада первой степени (удлинение интервала PR на ЭКГ) была выявлена после начала лечения у 4,7% пациентов, принимающих 0,5 мг финголимода, у 2,8% пациентов, получающих интерферон бета 1а внутримышечно, и у 1,6% пациентов из группы плацебо. Атриовентрикулярная блокада второй степени была выявлена у менее 0,2% пациентов, получавших 0,5 мг финголимода. После регистрации были получены единичные сообщения о транзиторной, спонтанно проходящей полной АВ-блокаде в течение шестичасового периода мониторинга после первой дозы финголимода. Нарушения проводимости, отмечаемые в ходе клинических испытаний и после регистрации, обычно были транзиторными, бессимптомными и проходили в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя большинству пациентов не требовалось медицинского вмешательства, одному пациенту, получавшему 0,5 мг финголимода, был назначен изопреналин по причине бессимптомной атриовентрикулярной блокады типа Мобитц I типа второй степени.
В пострегистрационный период в течение 24 часов после первой дозы отмечались единичные отсроченные явления, в том числе транзиторная асистолия и необъяснимый летальный исход. В этих случаях присутствовали дополнительные факторы, такие как сопутствующие лекарственные средства и/или предшествующие заболевания. Взаимосвязь таких явлений с финголимодом остаётся неясной.
Артериальное давление
В ходе клинических исследований рассеянного склероза финголимод в дозе 0,5 мг ассоциировался со средним повышением систолического артериального давления приблизительно на 3 мм рт.ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт.ст., что проявлялось приблизительно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Гипертензия была выявлена у 6,5% пациентов, получавших 0,5 мг финголимода, и у 3,3% пациентов из группы плацебо. В пострегистрационный период получены сообщения о случаях гипертензии в течение первого месяца после начала лечения, а также в первый день лечения, что может потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения применения финголимода (см. также раздел «Меры предосторожности», Воздействие на артериальное давление)
Функция печени
Повышение уровней печёночных ферментов отмечалось у пациентов с рассеянным склерозом, которые проходили лечение финголимодом. В ходе клинических исследований у 8,0% и 1,8% пациентов, которые проходили лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, отмечалось бессимптомное повышение уровней АЛТ в сыворотке до ≥ 3 х ВГН (верхняя граница нормы) и ≥ 5 х ВГН, соответственно. У некоторых пациентов отмечался рецидив повышения трансаминаз печени после повторного назначения, что подтверждает взаимосвязь с лекарственным средством. В ходе клинических исследований повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в период лечения, большинство случаев было зарегистрировано в течение первых 12 месяцев. Уровень АЛТ возвращался в норму в течение приблизительно 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.
У небольшого количества пациентов (N=10 в группе 1,25 мг, N=2 в группе 0,5 мг), у которых отмечалось повышение АЛТ до ≥ 5 х ВГН и которые продолжили лечение финголимодом, уровни АЛТ вернулись в норму в течение приблизительно 5 месяцев (см. также раздел «Меры предосторожности», Функция печени).
Нарушения со стороны нервной системы
В ходе клинических исследований отмечались редкие явления, затрагивающие нервную систему, у пациентов, которые проходили лечение финголимодом в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные нарушения, такие как острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) - подобные состояния.
Нарушения со стороны сосудистой системы
Редкие случаи окклюзионного заболевания периферических артерий отмечалис