Инструкция по применению Фирмагон лиофилизат (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Лиофилизат 80 мг или 120 мг:

действующее вещество: дегареликс (в виде ацетата) - 80 мг или 120 мг;

вспомогательное вещество: маннитол 220,5 мг или 160,0 мг (для дозировки 80 мг или 120 мг, соответственно).

Растворитель:

Одноразовый шприц: вода для инъекций 4,2 мл (для дозировки 80 мг) или 3,0 мл (для дозировки 120 мг).

лиофилизат: белая или почти белая лиофилизированная масса;

растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги. Код ATX: L02BX02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дегареликс является селективным антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), способным конкурентно и обратимо связывать гипофизарные ГнРГ-рецепторы, резко снижая высвобождение гонадотропинов - лютеинизирующего гормона (ЛГ) и

фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, снижается секреция тестостерона (Т) в яичках.

Рак предстательной железы является гормонозависимой опухолью и поддается лечению, направленному на снижение выработки мужских половых гормонов. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты гонад отропин-рилизинг гормона не индуцируют выброс ЛГ с последующей активацией выброса Т, развитием опухоли и возможным симптоматическим обострением после начала лечения.

Однократное введение дегареликса в дозе 240 мг и последующая поддерживающая терапия в дозе 80 мг, вводимой 1 раз в месяц, быстро снижает концентрацию ЛГ, ФСГ и, как следствие, концентрацию Т. Концентрация дигидротестостерона (ДГТ) в сыворотке крови снижается сходным со снижением концентрации Т образом. Уровень Т у 96% пациентов достигает кастрационных значений (Т≤0.5 нг/мл) к 3-му дню после начала лечения и у 100% пациентов после 1 месяца лечения.

При введении дегареликса наблюдается снижение концентрации Т и поддержание ее на более низком уровне, чем при кастрации (0,5 нг/мл). Терапия дегареликсом в дозе 80 мг 1 раз в месяц приводила к продолжительному подавлению Т у 97 % пациентов в течение, по меньшей мере, одного года. Средняя концентрация Т после лечения в течение одного года была равна 0,087 нг/мл (интерквартильный размах 0,06 - 0,15, N=167). Поскольку дегареликс не вызывает резкого увеличения выработки тестостерона (вспышку после введения), нет необходимости добавлять антиандрогены для защиты от выброса тестостерона в начале лечения.

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения дегареликса в дозе 240 мг (40 мг/мл) пациентам с диагностированным раком предстательной железы, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC0-28) составила 635 (602-668) сут*нг/мл, максимальная концентрация (Сmах) - 66,0 (61,0-71,0) нг/мл, время достижения максимальной концентрации (tmax) - 40 (37-42) ч. Средние показатели были следующие: 11-12 нг/мл после начальной дозы (240 мг) и 11-16 нг/мл после введения поддерживающей дозы (80 мг). Фармакокинетика препарата зависит от концентрации раствора при введении. Так, Сmах и биодоступность уменьшаются с повышением концентрации дегареликса, в то время как t1/2 возрастает. Таким образом, не следует, вводить препарат в дозах, выше рекомендованных.

Распределение

Объем распределения составляет приблизительно 1 л/кг. Связь с белками плазмы составляет примерно 90%.

Метаболизм

Дегареликс подвергается простой пептидной деградации при прохождении через гепатобилиарную систему. Значимые метаболиты не обнаружены.

Исследования in vitro показали, что дегареликс не является субстратом системы цитохрома Р450.

Выведение

Дегареликс выводится в 2 этапа, средний конечный период полувыведения (t1/2) около 43 дней для начальной дозы и 29 дней для поддерживающей дозы. Длительный t1/2 после подкожного введения является следствием медленного высвобождения дегареликса из депо, образованных в местах инъекции. Выводится, в основном, в виде пептидных фрагментов через кишечник. У здоровых добровольцев примерно 70-80% однократной дозы выводится через кишечник, 20-30% - почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью

Специальные исследования применения дегареликса у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Около 20-30% препарата в неизмененном виде выводится почками. На основании данных, полученных при проведении подтверждающего клинического исследования Фазы III, показано, что клиренс дегареликса у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени снижен примерно на 23 %. Таким образом, коррекция дозы при применении препарата Фирмагон у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени не требуется. В связи с ограниченностью данных, применять препарат Фирмагон у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени рекомендуется с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени

В ходе клинических исследований проводилось исследование фармакокинетики дегареликса у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Признаков увеличения экспозиции у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми субъектами не выявлено. Таким образом, установлено, что коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется. В связи с ограниченностью данных, применять препарат Фирмагон у пациентов с нарушением функции печени рекомендуется с осторожностью.

Распространенный гормонозависимый рак предстательной железы у взрослых мужчин.

Повышенная чувствительность к дегареликсу или маннитолу.

Применение у женщин, детей и подростков (в связи с отсутствием показаний к применению у данных популяций).

С осторожностью

При почечной недостаточности тяжелой степени, нарушении функции печени; у пациентов с удлиненным интервалом QT или при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; при наличии или риске развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»; сахарном диабете.

Подкожно. НЕ ВВОДИТЬ ВНУТРИВЕННО! Эффективность и безопасность внутримышечного введения препарата Фирмагон не изучались.

Инъекции проводятся подкожно в область живота. Место инъекций необходимо периодически менять. Необходимо избегать мест, которые подвергаются давлению (например, около пояса или ремня и около ребер).

Начальная доза составляет 240 мг, которая вводится однократно подкожно в виде 2-х инъекций по 120 мг. Поддерживающая доза 80 мг вводится подкожно через 1 месяц после введения начальной дозы. Инъекции поддерживающей дозы проводятся ежемесячно. Терапевтический эффект препарата Фирмагон следует отслеживать по клиническим параметрам и концентрации простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови. Подавление выработки Т происходит сразу же после введения начальной дозы, при этом концентрация Т в сыворотке крови падает до кастрационного уровня (Т ≤ 0,5 нг/мл) у 96 % пациентов через 3 дня, у 100 % пациентов - через 1 месяц. Длительная, до 1 года, поддерживающая терапия обеспечивает подавление выработки Т ≤ 0,5 нг/мл у 97 % пациентов.

Если у пациента терапевтический эффект выражен недостаточно, следует удостовериться, что концентрация Т в сыворотке крови остается сниженной в достаточной степени.

Фирмагон не вызывает колебаний концентрации Т, поэтому нет необходимости принимать антиандрогенные препараты в начале лечения.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

При нарушениях функции почек или печени легкой и средней степени отсутствует необходимость в коррекции дозы препарата. Данные по применению дегареликса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени отсутствуют, препарат следует применять с осторожностью.

Рекомендации по приготовлению раствора и выполнению инъекции:

Рекомендуется использовать только свежеприготовленный раствор!

Снять защитный колпачок с флакона с лиофилизатом.

Плотно надеть переходник на флакон - острый конец переходника должен проколоть резиновую пробку флакона.

Снять защитный колпачок со шприца с растворителем. Присоединить шприц к флакону с лиофилизатом путем навинчивания на переходник.

Медленно ввести весь объем растворителя во флакон.

Круговыми движениями аккуратно перемешать содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Растворение обычно происходит за несколько минут, в некоторых случаях требуется до 15 минут. Наличие нерастворенных частиц не допускается. При наличии на стенках флакона нерастворенных частиц лиофилизата, флакон можно слегка наклонить. НЕ ВЗБАЛТЫВАТЬ! Допустимо образование небольших пузырьков воздуха на поверхности жидкости.

Перевернуть флакон и набрать 3,0 мл раствора для дозировки 120 мг или 4,0 мл раствора для дозировки 80 мг.

Отсоединить переходник и надеть на шприц иглу для инъекции.

Ввести иглу под углом не менее 45° глубоко в кожную складку на животе и медленно ввести раствор.

Убедиться, что кровь не попала в шприц с препаратом. При попадании крови в шприц препарат использовать нельзя. В этом случае необходимо прервать процедуру и приготовить новую дозу препарата!

Приготовить вторую дозу, как описано выше. Выбрать новое место и ввести еще 0,3 мл раствора препарата.

Описание профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные реакции, наблюдаемые при применении дегареликса в ходе подтверждающего клинического исследования Фазы III (N = 409), были обусловлены физиологическим эффектом подавления выработки Т, включая такие явления, как «приливы» и увеличение массы тела (у 25 % и 7 % пациентов, получавших препарат Фирмагон в течение 1 года, соответственно) или реакции в месте введения. Озноб, повышение температуры или гриппоподобные явления наблюдались в течение 1 часа после введения препарата (у 3 %, 2 % и 1 % пациентов, соответственно).

Нежелательные реакции в месте введения, в основном, проявляются в форме боли и покраснения (у 28 % и 17% пациентов, соответственно), реже наблюдались такие явления как отек (6%), уплотнение (4%) и образование узелков (3%). Такие реакции, в основном, наблюдаются при введении начальной дозы, тем временем, в ходе поддерживающей терапии (80 мг) частота таких проявлений на 100 инъекций составила 3 случая боли в месте введения и < 1 - покраснения, отека, образования узелков и уплотнения. Большинство указанных нежелательных реакций носили временный характер, были легкой или средней степени тяжести и вызывали незначительный дискомфорт (< 1%). Тяжелые местные реакции, включая инфекцию, абсцесс или некроз в месте инъекции, требующие хирургического вмешательства/дренирования, наблюдались очень редко.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000).

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Анемия*		Фебрильная нейтропения
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность	Анафилактические реакции
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Увеличение массы тела*	Гипергликемия, сахарный диабет, увеличение концентрации холестерина, снижение массы тела, снижение аппетита, изменение концентрации кальция в плазме крови
Нарушения психики		Бессонница	Депрессия, снижение либидо*
Нарушения со стороны нервной системы		Головокружение, головная боль,	Снижение интеллектуальной деятельности, гипестезия
Нарушения со стороны органа зрения			Нечеткость зрения
Нарушения со стороны сердца			Аритмия (включая фибрилляцию предсердий), ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT*	Инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность
Нарушения со стороны сосудов	«Приливы»*		Повышение артериального давления, вазовагальные реакции (включая артериальную гипотензию)
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения			Одышка
Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта		Диарея, тошнота	Запор, боль в животе, дискомфорт в брюшной полости, сухость во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		Повышение активности «печеночных» трансаминаз	Повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Повышенное потоотделение (включая ночное)*, кожная сыпь	Крапивница, образование узелков, алопеция, кожный зуд, эритема
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Костно-мышечные боли и дискомфорт	Остеопороз/остеопения, мышечная слабость, мышечные судороги, припухлость и тугоподвижность суставов
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей			Учащенное мочеиспускание, императивные позывы на мочеиспускание, дизурия, ноктурия, недержание мочи, почечная недостаточность
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы		Гинекомастия*, атрофия яичек*, эректильная дисфункция*	Болезненность яичек, болезненность грудных желез, тазовая боль, раздражение гениталий, расстройство семяизвержения
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Реакции в месте введения	Озноб, повышенная утомляемость*, гриппоподобный синдром	Чувство недомогания, периферические отеки

* Реакции, связанные с подавлением выработки тестостерона

Описание отдельных нежелательных реакций

Изменение лабораторных данных

Изменения лабораторных показателей были сопоставимы в группах, получавших дегареликс и препарат сравнения - агонист ГнРГ (лейпрорелин) в течение одного года в рамках подтверждающего клинического исследования Фазы III (N=409). Повышение активности (>3*ВГН) «печеночных» трансаминаз (АЛТ, ACT и ГГТ) наблюдалось у 2-6 % пациентов, у которых до начала лечения данный показатель был в пределах нормы. Изменения наблюдались после применения каждого препарата. Существенное снижение гематологических показателей – гематокрита (≤ 0,37) и гемоглобина (≤ 115 г/л) наблюдалось у 40 % и 13-15 %, соответственно, пациентов, у которых показатели были в норме до начала лечения. Изменения наблюдались после применения каждого препарата. Данные о степени влияния рака предстательной железы и проведения антиандрогенной терапии на снижение указанных выше показателей отсутствуют. Было отмечено повышение концентрации калия (≥ 5,8 ммоль/л), креатинина (≥ 177 мкмоль/л) и азота мочевины крови (≥ 10,7 ммоль/л) у пациентов с нормальными значениями указанных показателей до начала лечения в 6%, 2% и 15% случаев применения дегареликса и 3%, 2% и 14% случаев применения лейпрорелина.

Изменение ЭКГ

Изменения ЭКГ были сопоставимы в группах, получавших дегареликс и препарат сравнения лейпрорелин в течение одного года в рамках подтверждающего клинического исследования фазы III (N=409). У 3-х (< 1 %) из 409 пациентов в группе дегареликса и 4-х (2 %) из 201 пациентов в группе лейпрорелина интервал QT с корректировкой Фридериция составил ≥ 500 мс. От начала до завершения исследования медианное изменение интервала QT с корректировкой Фридериция составило в группе дегареликса 12,0 мс, а группе лейпрорелина -16,7 мс.

Данные о симптомах острой передозировки дегаредикса отсутствуют. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом и, при необходимости, применять поддерживающую терапию.

Препарат Фирмагон нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце!

Специальное исследование лекарственных взаимодействий не проводилось.

Поскольку при применении дегареликса возможно удлинение интервала QT, следует оценить необходимость одновременного применения дегареликса с препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT или желудочковую тахикардию (например, хинидин, дизопирамид); антиаритмическими препаратами III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадоном и моксифлоксацином, нейролептиками и др. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие дегареликса и лекарственных средств, в метаболизме которых принимает участие система цитохрома Р450, маловероятно, поскольку исследования in vitro показали, что дегареликс не является субстратом системы цитохрома Р450 и не ингибирует или индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3А4/5.

Особые указания

Влияние на ОТ/ОТс интервал

Длительная супрессия андрогенных гормонов может вызвать удлинение интервала QT. В ходе подтверждающего клинического исследования проводилось сравнение ежемесячно снимаемых ЭКГ у пациентов, получавших препарат Фирмагон и лейпрорелин. У 20 % пациентов в обеих группах было выявлено удлинение интервала QT/QTc выше 450 мс; у 1 % пациентов, получавших дегареликс, и у 2 % пациентов, получавших лейпрорелин, было установлено удлинение интервала QT/QTc до 500 мс.

Не проводилось исследование применения препарата Фирмагон у пациентов с интервалом QT с корректировкой Фридериция свыше 450 мс в анамнезе, у пациентов с наличием или риском развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, приводящие к удлинению интервала QT. Таким образом, необходимо оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата Фирмагон в указанных случаях.

В ходе исследований не было выявлено непосредственного влияния дегареликса на интервал QT/QTc.

Нарушение функции печени

Пациенты с диагностированным нарушением функции печени не включались в клинические исследования дегареликса. При применении препарата отмечалось незначительное преходящее повышение активности АЛТ и ACT. Концентрация билирубина не повышалась, не наблюдалось проявлений клинических симптомов нарушения функции печени. В ходе применения препарата рекомендуется контролировать показатели функции печени у пациентов с диагностированным или предполагаемым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Исследования применения дегареликса у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не проводились. Таким образом, у данной категории пациентов препарат следует применять с осторожностью.

Реакции гиперчувствительности

Исследования применения дегареликса у пациентов с наличием в анамнезе тяжелой бронхиальной астмы, анафилактическими реакциями, тяжелой формы крапивницы или ангионевротических отеков не проводились.

Изменение минеральной плотности костей (МПК)

Изменение минеральной плотности костной ткани при применении препарата Фирмагон не изучалось, однако у пациентов, перенесших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение МПК. Поэтому вследствие подавления выделения Т, вызванного применением препарата Фирмагон, возможно снижение МПК.

Толерантность к глюкозе

Влияние препарата Фирмагон на концентрацию инсулина и глюкозы в крови не изучалось. Однако у пациентов, перенесших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение толерантности к глюкозе и возможно развитие или декомпенсация сахарного диабета. Поэтому при применении препарата Фирмагон рекомендуется регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Имеются сообщения о возможности развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт и инфаркт миокарда, у пациентов, получающих антиандрогенную терапию. Таким образом, при назначении препарата, следует учитывать риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Влияние на фертильность

Препарат Фирмагон может оказывать угнетающее воздействие на фертильность у мужчин за счет подавления выработки Т.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Данные о влиянии препарата Фирмагон на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная утомляемость и головокружение, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 80 мг, 120 мг.

По 80 мг дегареликса во флакон бесцветного стекла типа I, укупоренный бромбутиловой пробкой с алюминиевой обкаткой и пластиковым колпачком типа «флип-офф».

По 4,2 мл воды для инъекций в одноразовом шприце бесцветного стекла типа I, с бромбутиловым уплотнителем на поршне, с наконечником из бутадиен-стиролового каучука типа II. Шприц может находиться в упаковке в собранном или разобранном виде (поршень отдельно).

По 1 флакону с лиофилизатом, 1 шприцу с растворителем, 1 переходнику и 1 игле для инъекций (все компоненты помещаются в пластиковый поддон) вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 120 мг дегареликса во флакон бесцветного стекла типа I, укупоренный бромбутиловой пробкой с алюминиевой обкаткой и пластиковым колпачком типа «флип-офф».

По 3,0 мл воды для инъекций в одноразовом шприце бесцветного стекла типа I, с бромбутиловым уплотнителем на поршне, с наконечником из бутадиен-стиролового каучука типа II. Шприц может находиться в упаковке в собранном или разобранном виде (поршень отдельно).

По 2 флакона с лиофилизатом, 2 шприца с растворителем, 2 переходника и 2 иглы для инъекций (все компоненты помещаются в пластиковые поддоны) вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Лиофилизат: 3 года.

Растворитель: 3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту.

Держатель (владелец) регистрационного удостоверения

Ферринг Фармасьютикалс А/С,

Кай Фискерс Пладс 11, Копенгаген С, 2300, Дания.

Производитель

Ферринг ГмбХ, Витланд 11, 24109 Киль, Германия.

Наименование и адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя

ООО «Ферринг Фармасетикалз»,

115054, г. Москва, Космодамианская наб, д. 52, стр. 4.

Тел: (495) 287-0343.

Факс: (495) 287-0342.