Инструкция по применению Флударабел (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав на одну ампулу/флакон: активное вещество: флударабина фосфат – 50,0 мг;

вспомогательные вещества: маннитол (манит), натрия гидроксида 1 М раствор.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ), активное вещество Флударабела, в организме человека быстро дефосфорилируется до соответствующего нуклеозида 2-фтор-ара-А, который путем активного транспорта переносится в клетки. Внутри клетки 2-фтор-ара-А фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до трифосфата, 2-фтор-ара-АТФ, являющегося активным метаболитом. Основное действие 2-фтор-ара-АТФ заключается в угнетении синтеза ДНК посредством ингибирования клеточных рибонуклеотидредуктазы, ДНК-полимераз альфа, дельта и эпсилон, а также ДНК-праймазы и ДНК-лигазы, что приводит к гибели, прежде всего, активно делящихся клеток, хотя препарат действует и на покоящиеся клетки.

Кроме того, 2-фтор-ара-АТФ частично ингибирует РНК-полимеразу II, вызывая торможение синтеза белка, и активирует процессы апоптоза в лейкемических лимфоцитах.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида (2-фтор-ара-А). Связывание с белками плазмы крови незначительное.

При разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом стандартной дозы препарата в течение 30 минут максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме (3,5-3,7 мкМ) достигалась к окончанию инфузии. После пяти введений препарата к моменту окончания инфузии выявлялось умеренное повышение максимальной концентрации до 4,4-4,8 мкМ. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена.

После быстрой болюсной инъекции наблюдалось трехфазное снижение максимальной концентрации со следующими периодами полувыведения: в начальной фазе – около 5 минут, в промежуточной – 1-2 часа и в терминальной – около 10 часов (при использовании более чувствительных методов остаточные количества 2-фтор-ара-А детектировались в плазме в течение 72 часов). Подобная кинетика наблюдалась также после типичной 30-минутной инфузии. При этом терминальный период полувыведения составлял 8-9 часов. Максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме дозозависима, а период полувыведения препарата от введенной дозы не зависит.

Выводится 2-фтор-ара-А преимущественно почками (40-60% введенной дозы) в неизменном виде. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек отмечается снижение клиренса препарата.

Клеточная фармакокинетика: 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, где рефосфорилируется до монофосфата, ди- и трифосфата. Максимальная концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом выявлялась в среднем через 3-4 часа после внутривенной инфузии и характеризовалась значительной индивидуальной вариабельностью. При использовании 2-фтор-ара-АМФ в дозах от 20 до 125 мг/м² поверхности тела она пропорционально возрастала и составляла от 33 до 169 мкМ. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно превышает плазменную концентрацию, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней  значительно варьирует и составляет в среднем около 15 часов.

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга. Терапию препаратом как средством первого ряда следует осуществлять только у пациентов с прогрессирующим заболеванием стадии III / IV по Rai (стадия С по Binet) или стадии I / II по Rai (стадия А / В по Binet), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Гиперчувствительность, ХПН (КК менее 30 мл/мин), гемолитическая анемия, беременность, период лактации.

C осторожностью. Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, выраженное угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицит, ослабленные пациенты, почечная и печеночная недостаточность, детский и пожилой возраст (эффективность и безопасность не установлены). 

Результаты исследований эмбриотоксичности у крыс и кроликов при внутривенном введении указывают на эмбриотоксическое и/или тератогенное действие препарата, что свидетельствует о значительном риске для людей при применении рекомендованных терапевтических доз. Данные доклинических исследований на крысах продемонстрировали прохождение флударабина фосфата и/или его метаболитов через плацентарный барьер. Лекарственное средство Флударабел не следует применять во время беременности без веских оснований для такого лечения (например, ситуации, угрожающие жизни, отсутствие альтернативной безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Препарат может отрицательно влиять на плод. Врач может рассматривать вопрос о возможности его применения только в случае, если потенциальная польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода. Женщины должны применять методы контрацепции во время терапии препаратом Флударабел. Женщин и мужчин репродуктивного возраста необходимо информировать о потенциальном риске препарата для плода. Неизвестно, выделяется ли Флударабел в грудное молоко. Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и/или его метаболиты проникают из материнской крови в молоко. Из-за возможных неблагоприятных побочных реакций на Флударабел у грудных детей во время терапии данным лекарственным средством не следует начинать кормление грудью. Кормление грудью на период лечения необходимо прекратить.

Дозу препарата и продолжительность терапии устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания, тяжести состояния, наличия эффекта и переносимости препарата.

Препарат вводят только внутривенно в дозе 25 мг/м² поверхности тела один раз в день непрерывными курсами по 5 дней каждые 28 суток. Эту дозу можно уменьшить при появлении гематологических или негематологических токсических явлений. Возможна комбинация Флударабела в суточной дозе 25 мг/м² поверхности тела с другими цитотоксическими средствами (в соответствии с существующими протоколами).

Перед использованием сухое вещество, содержащееся в ампуле/флаконе, растворяют в 2 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора будет содержать 25 мг флударабина фосфата. Препарат в необходимой дозе, рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела больного, набирают в шприц и разводят в 100-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Длительность инфузии составляет около 30 минут. Раствор Флударабела для внутривенного введения не следует смешивать с другими препаратами.

У больных хроническим лимфолейкозом лечение продолжают до достижения максимального улучшения (полной или частичной ремиссии, которая обычно наступает после 6 циклов).

У больных неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности лечение рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации. Обычно больные получают не более 8 циклов лечения флударабина фосфатом.

При нарушении функции почек и клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/минуту дозу препарата уменьшают на 50%. Применение препарата противопоказано при клиренсе креатинина ниже 30 мл/минуту.

На основании опыта применения препарата Флударабел наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими эффектами, о которых часто сообщается, являются простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушение зрения, отсутствие аппетита, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили препаратом Флударабел, были зарегистрированы случаи тяжелых инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, имеются сообщения о случаях смерти в результате развития тяжелых побочных эффектов. Побочные явления приведены ниже в таблице согласно пораженным органам и системам. Их частота базируется на данных клинических испытаний, независимо от причинной связи с применением препарата Флударабел. Единичные побочные реакции были установлены, главным образом, на основании сообщений, полученных после широкого применения препарата.

Симптомы: необратимые изменения в центральной нервной системе (потеря зрения, кома, возможен смертельный исход) и миелосупрессия (тяжелые формы тромбоцитопении и нейтропении).

Лечение: прекращение применения препарата, симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфический антидот отсутствует.

Дипиридамол и другие ингибиторы обратного захвата аденозина снижают терапевтическую эффективность Флударабела. Урикозурические лекарственные препараты повышают риск развития нефропатии.

Флударабел снижает противоподагрическую эффективность аллопуринола, колхицина и сульфинпиразона.

Применение Флударабела в комбинации с пентостатином может привести к усилению токсического действия на легкие. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, инактивированных вакцин – снижение выработки противовирусных антител.

Раствор Флударабела нельзя смешивать с другими препаратами.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro показали, что применение препарата Флударабел в комбинации с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ага-CTP (активного метаболита цитарабина) в опухолевых клетках. Влияние на концентрацию Ага-С в плазме и скорость элиминации Ага-С не отмечалось.

Следует соблюдать правила использования и уничтожения цитостатических средств: соблюдать осторожность при приготовлении инфузионных растворов препарата, использовать резиновые перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата. При попадании Флударабела на кожу эти участки необходимо вымыть водой с мылом, при попадании в глаза – тщательно промыть их большим количеством воды. Рассыпанный или оставшийся препарат должен быть уничтожен сжиганием. Беременным женщинам работать с Флударабелом запрещается. Содержимое открытого флакона следует использовать в течение 8 часов. Препарат должен применяться под контролем опытного врача. Лечение должно проводиться под тщательным клиническим и гематологическим (анализ периферической крови, определение уровня гемоглобина, проба Кумбса) контролем. Особое внимание следует обращать на ранние симптомы нейротоксичности. Необходимо контролировать функцию почек. При большой опухолевой массе лечение должно проводиться с осторожностью вследствие риска развития синдрома быстрого разрушения опухоли. При развитии гемолитической анемии рекомендуется прекращение терапии и, при необходимости, трансфузия облученной крови и глюкокортикостероидов. При необходимости переливания крови пациентам во время лечения препаратом следует переливать только облученную кровь (вследствие возможности развития реакции «трансплантат против хозяина» с высокой частотой смертельных исходов). Ослабленным пациентам, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, пациентам старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством данных по применению флударабина фосфата у пожилых) препарат должен применяться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза. Во время лечения препаратом и в течение 6 месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции. Во время и в течение 3 месяцев после лечения Флударабелом следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Для профилактики гиперурикемии в процессе лечения важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.

Нейротоксичность. При применении высоких доз во время исследований с введением различных доз пациентам с острым лейкозом лечение препаратом Флударабел сопровождалось серьезными неврологическими побочными реакциями, включая слепоту, кому и смерть. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента получения последней дозы. Такое тяжелое поражение центральной нервной системы возникло у 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозу, в четыре раза превышающую (96 мг/м²/день в течение 5-7 дней) дозу, рекомендованную для лечения. У пациентов, которым вводили дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ и НЗЛ низкой степени злокачественности, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (≥ 1/10000 - <1/1000) (кома, судороги и тревожное возбуждение) или были редкими (≥ 1/1000 - < 1/100) (спутанность сознания). На основании опыта постмаркетингового применения препарата сообщалось о случаях нейротоксичности, что были раньше или позднее случаев, зарегистрированных во время клинических исследований. Влияние длительного приема препарата Флударабел на ЦНС неизвестно. Однако, в некоторых исследованиях пациенты выдерживали рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов лечения). Пациентов необходимо тщательно обследовать для выявления признаков неврологического побочного действия.

Миелосупрессия. Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемии, тромбоцитопении и нейтропении у пациентов, которых лечили препаратом Флударабел. В исследовании 1-й фазы, которое проводилось с участием пациентов с солидными опухолями, среднее время достижения низкого количества гранулоцитов составляло 13 дней (от 3 до 25 дней) и для тромбоцитов – 16 дней (от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения до начала лечения вследствие болезни или вследствие предшествующего лечения, повлекшего миелосупрессию. Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, введение флударабина фосфата требует тщательного гематологического мониторинга. Флударабел является сильнодействующим противоопухолевым средством с потенциально возможной выраженной токсической побочной реакцией. Пациентов, которые лечатся препаратом Флударабел, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови. Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, что влекло панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в зарегистрированных случаях составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, которые предварительно получали лечение, так и у тех, кто ранее не лечился.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат препаратом Флударабел. Часто сообщалось о летальном исходе этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизировать риск развития реакции «трансплантат против хозяина» пациентам, нуждающимся в переливании крови, которые проходят или прошли лечение препаратом Флударабел, необходимо переливать облученную кровь.

Рак кожи. Сообщалось о временном ухудшении или рецидиве поражений рака кожи у нескольких пациентов с таким диагнозом во время или после лечения препаратом Флударабел.

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у пациентов с большой опухолевой массой. Поскольку применение препарата Флударабел может ассоциироваться с такой реакцией уже на первой неделе лечения, необходимо принять меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения.

Аутоиммунные явления. Было зарегистрировано, что, независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или состояния реакции Кумбса, во время или после лечения препаратом Флударабел могут возникать аутоиммунные явления, угрожающие жизни и иногда имеющие летальный исход (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванси). У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом Флударабел развивался рецидив гемолитического процесса. Пациентам, которые получают курс лечения препаратом Флударабел, необходимо проводить тщательный мониторинг для выявления признаков гемолиза. В случае его обнаружения рекомендуется прекратить лечение. В случае возникновения аутоиммунной гемолитической анемии распространенными лечебными мероприятиями является переливание крови (облученной, см. выше) и применение глюкокортикоидных препаратов.

Снижение функции почек. Общий клиренс основного метаболита плазмы 2Ф-ара-А в организме коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует