Инструкция по применению Гальвус (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав

действующее вещество: вилдаглиптин;

1 таблетка содержит вилдаглиптина 50 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия крахмалгликолят, магния стеарат.

Препараты для лечения сахарного диабета. Пероральные гипогликемические препараты. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Код АТС: А10В Н02.

Клинические характеристики

Показания к применению

Гальвус показан для лечения сахарного диабета 2 типа у взрослых:

В качестве монотерапии:

для пациентов, у которых диета и физическая нагрузка не привели к адекватному контролю глюкозы в крови, а метформин не подходит из-за противопоказаний или непереносимости.

В качестве двойной терапии в комбинации:

с метформином, для пациентов, у которых максимальная переносимая доза при монотерапии метформином не привела к адекватному гликемическому контролю;

с препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) для пациентов, у которых максимальная переносимая доза при монотерапии ПСМ не привела к адекватному гликемическому контролю и для которых метформин не подходит из-за противопоказаний или непереносимости;

с тиазолидиндионом, для пациентов с недостаточным гликемическим контролем, и для которых приемлемо применение тиазолидиндиона.

В качестве тройной терапии в комбинации:

с ПСМ и метформином, если диета, физическая нагрузка плюс двойная терапия этими препаратами не показали адекватного гликемического контроля.

Гальвус также показан для применения в комбинации с инсулином (с метформином или без него), если диета, физическая нагрузка и стабильная доза инсулина не привели к адекватному гликемическому контролю.

Противопоказания

Гиперчувствительность к вилдаглиптину или к любому вспомогательному веществу;

Детский возраст.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

Взрослые пациенты

При применении в качестве монотерапии, в комбинации с метформином, в комбинации с тиазолидиндионом, в комбинации с метформином и ПСМ или в комбинации с инсулином (с метформином или без него) рекомендованная суточная доза вилдаглиптина составляет 100 мг, которую делят на два приема по 50 мг утром и вечером.

При применении в двойной комбинации с ПСМ рекомендованная доза вилдаглиптина составляет 50 мг утром. Для пациентов этой популяции 100 мг/день вилдаглиптина не более эффективны, чем 50 мг вилдаглиптина раз в день.

При применении в двойной комбинации с ПСМ можно рассмотреть возможность применения более низкой дозы ПСМ, чтобы снизить риск гипогликемии.

Дозы выше 100 мг применять не рекомендуется.

Если доза Гальвуса пропущена, ее следует принять, как можно быстрее. В тот же день не следует принимать двойную дозу.

Безопасность и эффективность вилдаглиптина в тройной терапии в комбинации с метформином и тиазолидиндионом не установлена.

Дозирование у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек.

Для пациентов с легкими нарушениями функции почек нет необходимости в регулировании дозы (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин). Для пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) рекомендованная доза Гальвуса составляет 50 мг раз в день.

Пациенты с нарушением функции печени

Гальвус не рекомендуется для пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до лечения уровень АЛТ или ACT более чем в 3 раза превышал верхнюю границу нормы.

Дозировка у детей

Гальвус не рекомендован для использования у детей и подростков младше 18 лет из-за недостатка данных об эффективности и безопасности.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в корректировке дозы.

Способ применения

Для приема внутрь.

Независимо от приема пищи. Доза 50 мг принимается утром. Доза 100 мг делится на два приема - по 50 мг утром и вечером.

Побочные реакции

Безопасность и переносимость вилдаглиптина (50 мг 1 раз в день, 50 мг 2 раза в день, 100 мг 1 раз в день) оценивалась по совокупным данным у 11000 пациентов из 36 исследований фазы II и III (включая два открытых исследования) продолжительностью от 12 до более 104 недель. Исследования, использованные в совокупном анализе, оценивали вилдаглиптин в качестве монотерапии, дополнительной терапии к другим пероральным противодиабетическим препаратам (метформин, тиазолидиндион, ПСМ и инсулин) и в качестве начальной комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном. Пациенты, не получавшие вилдаглиптин (во всех группах сравнения) принимали только плацебо или метформин, тиазолидиндион, ПСМ, акарбозу или инсулин. Для расчета частоты побочных реакций в отдельных показаниях использовали данные по безопасности из подгруппы базовых контролируемых исследований продолжительностью не менее 12 недель. Данные по безопасности получены у пациентов, принимавших вилдаглиптин в суточной дозе 50 мг (1 раз в день) или 100 мг (50 мг 2 раза в день или 100 мг 1 раз в день) в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

Большинство побочных реакций, возникавших при приеме препарата Гальвус, были легкими по характеру и временными, а также такими, которые не требуют прекращения лечения.

Единичные случаи ангионевротического отека, о которых сообщалось в связи с применением вилдаглиптина, наблюдались с такой же частотой, как и в контрольной группе. Более высокий процент случаев наблюдался в той группе, где вилдаглиптин применялся в комбинации с ингибитором ангцотемзинпревращающего фермента (ингибитором АПФ).

Сообщалось также об отдельных случаях развития печеночной недостаточности (в том числе гепатита). Эти случаи были обычно бессимптомными, без клинических последствий, а результаты тестов функции печени (ТФП) после прекращения лечения возвращались к нормальным.

В контролируемых исследованиях при монотерапии и дополнительной терапии длительностью до 24 недель случаи превышения АЛТ или ACT более чем в 3 раза верхней границы нормы (классифицируется не менее, чем при 2-х последовательных измерениях, или при итоговом визите) составляли 0,2%, 0,3% и 0,2% для 50 мг/день вилдаглиптина, 50 мг дважды в день вилдаглиптина и всех препаратов сравнения, соответственно. Такое повышение трансаминаз, в целом, было бессимптомным, не прогрессирующим и не сопровождалось холестазом или желтухой.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение исследований у пациентов, принимавших препарат Гальвус в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии, указаны ниже в порядке снижения частоты серьезности. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100; < 1/10), нечасто (≥ 1/1000; < 1/100), редко (≥ 1/10000; < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Комбинация препарата с метформином

Со стороны нервной системы: часто - тремор, головокружение, головная боль; нечасто - утомляемость.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия.

Комбинация препарата с ПСМ

Со стороны органов дыхания: очень редко - ринофарингит.

Со стороны нервной системы: часто - тремор, головокружение, головная боль, астения.

Со стороны ЖКТ: нечасто - запор.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия.

Комбинация препарата с тиазолидиндионом

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, астения.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела; нечасто - гипогликемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки.

Монотерапия препаратом

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; редко - головная боль.

Со стороны ЖКТ: нечасто - запор.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипогликемия.

Со стороны органов дыхания: очень редко - острые респираторные вирусные инфекции, ринофарингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - периферические отеки.

Комбинация препарата с метформином и ПСМ

Со стороны нервной системы: часто - тремор, головокружение.

Общие нарушения и состояние в месте введения: часто - астения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз.

Комбинация препарата с инсулином

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, озноб.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, гастроэзофагальный рефлюкс; нечасто - диарея, метеоризм.

Общие расстройства: часто - озноб.

Лабораторные показатели: часто - снижение уровня глюкозы в крови.

Данные постмаркетингового наблюдения

В постмаркетинговом периоде были сообщения о следующих нежелательных реакциях, частота которых не установлена:

гепатит (обратимый после прекращения применения препарата), аномальные тесты функции печени (обратимые после прекращения применения препарата);

крапивница, буллезные и эксфолиативные поражения кожи, включая буллезный пемфигоид;

панкреатит;

артралгия, иногда тяжелая.

Информация касательно передозировки вилдаглиптином ограничена.

Симптомы

Информация о возможных симптомах передозировки основана на результатах исследования толерантности при повышении дозы у здоровых субъектов, которые получали Гальвус в течение 10 дней. При 400 мг было 3 случая мышечных болей и отдельные случаи слабой и транзиторной парестезии, повышения температуры, отеков и транзиторного повышения уровней липазы. При 600 мг у одного субъекта был отек ног и рук и избыточное повышение уровня креатининфосфокиназы (КФК), аспартат аминотрансферазы (ACT), С-реактивного белка и миоглобина. При этой дозе еще у трех субъектов отек ног и рук в двух случаях сопровождался парестезией. Все симптомы и аномалии лабораторных показателей устранялись после прекращения приема препарата. Лечение

При передозировке рекомендуется поддерживающее лечение. Вилдаглиптин не выводится гемодиализом, однако основной гидролизный метаболит (LAY151) может быть удален с помощью диализа.

Беременность, грудное вскармливание, фертильность

Беременность

На сегодня нет достаточных данных о применении вилдаглиптина у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с отсутствием данных о влиянии препарата на людей, Гальвус не следует применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко у человека, поэтому Гальвус не следует назначать женщинам в период грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования на крысах в дозах, эквивалентных превышающим в 200 раз дозы у человека, не выявили нарушения фертильности и раннего эмбрионального развития. Исследования влияния Гальвуса на фертильность у человека не проводились.

Меры предосторожности

Общие особенности

Гальвус не является заменителем инсулина для инсулинозависимых пациентов. Препарат не следует применять для лечения диабетического кетоацидоза у пациентов с диабетом 1 типа.

Опыт применения у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе, ограничен. Поэтому у таких пациентов Гальвус следует использовать с осторожностью.

Нарушения функции печени

Гальвус не рекомендован для применения у пациентов с нарушениями функции печени, в том числе у пациентов, у которых до лечения уровень АЛТ или ACT более чем в 2,5 раза превышал верхнюю границу нормы.

Контроль уровней ферментов печени

Отмечены редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях, в целом, состояние пациента бессимптомное без клинических последствий, а показатели функции печени (LFTs) нормализуются после прекращения лечения. Перед началом лечения Гальвусом следует провести тесты LFT, чтобы установить исходные показатели. Мониторинг LFT необходимо проводить каждые три месяца в первый год лечения Гальвусом, а после этого - периодически. Для пациентов, у которых повысился уровень трансаминаз, необходимо проводить вторичную подтверждающую оценку функции печени, а затем часто выполнять тестирование LFT до нормализации показателей. Если продолжается повышение уровней АЛТ или ACT более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, рекомендуется отменять терапию Гальвусом.

Пациенты, у которых появилась желтуха или другие признаки нарушения функции печени, должны прекратить прием Гальвуса. После нормализации LFT лечение вилдаглиптином не следует возобновлять.

Сердечная недостаточность

Клиническое исследование вилдаглиптина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) функционального класса (ФК) III по классификации NYHA показало, что терапия вилдаглиптином не ассоциировалась с изменением функции левого желудочка или с утяжелением ХСН по сравнению с плацебо. Клинический опыт у пациентов с ФК III по NYHA, принимавших вилдаглиптин, пока ограничен, и его результаты не позволяют сделать однозначный вывод.

Опыт применения вилдаглиптина в клинических испытаниях у пациентов с ХСН ФК IV по NYHA отсутствует, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется.

Заболевания кожи

В неклинических токсикологических исследованиях (раздел 5.3) у обезьян отмечены поражения кожи на конечностях, включая образование волдырей и язв. Хотя в клинических испытаниях не наблюдалось повышение частоты поражений кожи, опыт применения у пациентов с диабетическими кожными осложнениями ограничен. Более того, в постмаркетинговых сообщениях отмечали поражения кожи с волдырями и шелушением. Поэтому при обычных наблюдениях за диабетическими пациентами рекомендуется мониторинг кожных поражений, таких как образование волдырей и язв.

Панкреатит

При постмаркетинговом наблюдении были спонтанные сообщения о панкреатите как побочной реакции. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита: персистирующая, сильная боль в животе.

После прекращения приема вилдаглиптина панкреатит проходит. При появлении симптомов панкреатита прием вилдаглиптина и других препаратов с этим ожидаемым побочным эффектом следует прекратить.

Гипогликемия

Известно, что препараты сульфонилмочевины (ПСМ) вызывают гипогликемию. Риск гипогликемии существует и для пациентов, которые принимают вилдаглиптин в комбинации с ПСМ. Для снижения риска гипогликемии можно предусмотреть использование низкой дозы ПСМ.

Другие особенности

В состав препарата Гальвус входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями - непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует применять Гальвус.

Влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами

Не проводились исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациенты, у которых возникает головокружение, не должны управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом фермента цитохрома Р (CYP) 450, не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP 450, маловероятно его взаимодействие с активными субстанциями, являющимися субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

Комбинация с пиоглитазоном, метформином и глибуридом

Результаты исследований этих оральных антидиабетических препаратов не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Дигоксин (субстрат Pgp), варфарин (субстрат CYP2C9)

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий. Однако для целевой популяции такие данные отсутствуют.

Комбинация с амлодипином, рамиприлом, симвастатином или валсартаном

Для амлодипина, рамиприла, симвастатина и валсартана проведены исследования лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев. В этих исследованиях не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном введении с вилдаглиптином.

Как и для других оральных антидиабетических продуктов, определенные активные субстанции (включая тиазиды, кортикостероиды, тиреоидные агенты и симпатомиметики) могут снижать гипогликемический эффект вилдаглиптина.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вилдаглиптин относится к классу веществ, которые усиливают работу бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором дипептидил-пептидазы-4 (DPP-4), который улучшает гликемический контроль. Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному прекращению активности DPP-4. У пациентов с диабетом 2 типа прием вилдаглиптина приостанавливает активность фермента DPP-4 за 24 часа. Ингибирование вилдаглиптином DPP-4 вызывает повышение эндогенного уровня гормонов инкретина ГПП-1 (глюкагонподобный пептид 1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) натощак и после приема пищи.

Путем повышения эндогенных уровней этих гормонов вилдаглиптин улучшает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к усилению секреции глюкозозависимого инсулина. Лечение пациентов с диабетом 2 типа препаратом в дозах от 50 до 100 мг в сутки существенно улучшает маркеры функции бета-клеток. Степень улучшения функции бета-клеток зависит от исходной степени тяжести заболевания; у пациентов, не больных диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в крови), вилдаглиптин не вызывает стимуляции секреции инсулина или снижение уровней глюкозы.

Путем повышения эндогенных уровней ГПП-1 вилдаглиптин усиливает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции глюкагона. Снижение избыточного уровня глюкагона во время приема пищи приводит к уменьшению резистентности к инсулину. Значительный рост соотношения инсулин- глюкагон на фоне гипогликемии, вызванной повышенными уровнями гормона инкретина, приводит к снижению продукции глюкозы печенью натощак и после приема пищи, что вызывает снижение гликемии.

Известное влияние повышенного уровня ГПП-1, заключающееся в продлении эвакуации содержимого желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Фармакокинетика

Всасывание

После орального введения натощак вилдаглиптин быстро всасывается и пиковые концентрации в плазме наблюдаются к 1,7 часа. Введение вместе с пищей слегка задерживает достижение пиковых концентраций в плазме (до 2,5 час), но не изменяет общую экспозицию (AUC). Введение вилдаглиптина с пищей снижает Смаке на 19 %. Однако величина изменений не является клинически значимой, поэтому Гальвус можно принимать вместе с пищей или без нее. Абсолютная биодоступность составляет 85 %. Распределение

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы низкое (9,3 %), и вилдаглиптин в равной степени распределяется между плазмой и красными кровяными клетками. После внутривенного введения средний объем распределения вилдаглиптина в равновесном состоянии составляет 71 л, что указывает на экстраваскулярное распределение. Биотрансформация

Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у людей, составляя 69 % дозы. Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным продуктом гидролиза цианового фрагмента, составляя 57 % дозы, за ним следуют глюкуронидный (BQS867) и амидный продукты гидролиза (4 % дозы). Данные in vitro в микросомах почек человека указывают, что почки могут быть одним из основных органов, участвующих в гидролизе вилдаглиптина до его основного неактивного метаболита, LAY151. DPP-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что установлено в исследовании in vivo у крыс с дефицитом DPP-4. Вилдаглиптин в количественной степени не метаболизируется ферментами цитохрома Р450. Соответственно, маловероятно влияние на метаболический клиренс вилдаглиптина препаратов, являющихся ингибиторами и/или индукторами ферментов цитохрома Р450. Поэтому маловероятно и влияние вилдаглиптина на метаболический клиренс совместно принимаемых препаратов, которые метаболизируются с участием CYP 1А2, CYP 2С8, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2D6, CYP 2Е1 или CYP 3А4/5.

Выведение

После приема внутрь [14С]-вилдаглиптина около 85 % дозы выводилось с мочой, 15 % - с калом. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина после приема внутрь составляет 23 % дозы. После внутривенного введения здоровым субъектам общие клиренс плазмы и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/час и 13 л/час, соответственно. После внутривенного введения средний период полувыведения составляет около 2 часов. После приема внутрь период полувыведения составляет около 3 часов.

Линейность/нелинейность

В диапазоне терапевтических доз Смакс и AUC возрастают приблизительно пропорционально дозе.

Характеристики для особых групп пациентов

Пол

Не наблюдалось клинически значимых отличий фармакокинетики вилдаглиптина между субъектами мужского и женского пола с различным диапазоном возраста и индекса массы тела. Пол не влияет на ингибирование DPP-4 вилдаглиптином.

Пожилые пациенты

У здоровых пожилых субъектов (≥ 70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100 мг/день) возрастала на 32 %, при 18 % повышении Смакс в плазме, по сравнению с более молодыми здоровыми субъектами (от 18 до 40 лет). Считается, что эти изменения, не являются клинически значимыми. Возраст не влияет на ингибирование DPP-4 вилдаглиптином.

Нарушения функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику вилдаглиптина было изучено у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени на основе шкалы Чайлд-Пью (диапазон от 6 для слабого до 12 у тяжелого), по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Экспозиция вилдаглиптина после единичного дозирования снижалась у субъектов со слабыми и умеренными нарушениями (20 % и 8 %, соответственно), тогда как экспозиция к вилдаглиптину у пациентов с серьезными нарушениями возрастала на 22 %. Максимальное изменение (повышение или снижение) экспозиции составляет около 30 %, что не рассматривается как клинически значимое. Отсутствует корреляция между уровнем нарушения функции печени и изменением экспозиции к вилдаглиптину.

Нарушения функции почек

Было проведено открытое исследование для оценки низкой терапевтической дозы вилдаглиптина при повторном введении (50 мг раз в день) у пациентов с нарушениями функции почек разной степени, определенными по клиренсу креатинина, в сравнении со здоровыми контрольными субъектами.

AUC вилдаглиптина возрастала, в среднем, в 1,4, 1,7 и 2 раза у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC метаболита LAY151 возрастала, в среднем, в 1,6, 3,2 и 7,3 раза, a AUC метаболита BQS867 возрастала, в среднем, в 1,4, 2,7 и 7,3 раза у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Ограниченные данные для пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ESRD) показывают, что у них экспозиция вилдаглиптина аналогична таковой у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Концентрации LAY151 у таких пациентов приблизительно в 2-3 раза выше, чем у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Вилдаглиптин в ограниченной степени выводится при гемодиализе (3 % за 3 - 4 часа гемодиализа, который начали через 4 часа после дозирования).

Этнические группы

Ограниченные данные подтверждают, что этническая принадлежность не влияет на фармакокинетику вилдаглиптина.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства

Круглые плоские таблетки со скошенными краями, от белого до светло-желтоватого цвета, с оттиском «NVR» на одной стороне и «FB» на другой стороне.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 °C в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 2 или 4 блистера в картонной коробке вместе с листком-вкладышем.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фармасьютика С.А.

Местонахождение

Ронда де Санта Мария, 158, 08210 Барбера дель Валлес, Барселона, Испания