Инструкция
Качественный и количественный состав
Один флакон концентрата 40 мл содержит 1 000 мг обинутузумаба, что соответствует концентрации 25 мг/мл до разведения.
Обинутузумаб - это гуманизированное моноклональное анти-СЭ20 антитело II типа подкласса IgGl, полученное путем гуманизации родительского B-Lyl антитела мыши и с помощью рекомбинантной ДНК-технологии клеточной линии яичников китайского хомячка.
Клинические данные
Показания к применению
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
Препарат Газива® показан в комбинации с хлорамбуцилом для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), ранее не получавших лечения и имеющих сопутствующие заболевания, не позволяющие провести терапию с полноценными дозами флударабина.
Фолликулярная лимфома (ФЛ)
Препарат Газива® показан в комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® у пациентов, достигших ответа, с ранее нелеченой распространенной фолликулярной лимфомой (см. раздел 5.1).
Препарат Газива® показан в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® у пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ), не ответивших на лечение ри- туксимабом или по схеме, включающей ритуксимаб, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения такого лечения.
Режим дозирования и способ применения
Препарат Газива® должен назначаться под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где незамедлительно могут быть проведены реанимационные мероприятия.
Дозирование
Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)
Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (> 25 × 109/л), и/или почечной недостаточностью (КК < 70 мл/мин) находятся в группе риска развития СЛО и должны получать профилактику. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола) или других альтернативных препаратов, таких как уратоксидаза (например, расбуриказа), за 12-24 часа перед инфузией препарата Газива® в соответствии со стандартной практикой. Если представляетсянеобходимым, то пациенты должны получать повторную профилактику перед каждой последующей инфузией.
Премедикация и профилактика инфузионных реакций (ИР)
Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация глюкокортикостероидами рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии (см. Таблицу 1). Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить, как описано ниже.
Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение артериального давления, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания.
Таблица 1. Премедикация, которую необходимо провести до инфузии препарата Газива®, для снижения риска ИР у пациентов с ХЛЛ и ФЛ
| День цикла лечения | Пациенты, требующие премедикации | Премедикация | Введение |
| Цикл 1: День 1 для ХЛЛ и ФЛ | Все пациенты | Кортикостероид внутривенно1,4 (в обязательном порядке для ХЛЛ, рекомендуется для ФЛ) | Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива® |
| Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2 | Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива® | ||
| Антигистаминный препарат3 | |||
| Цикл 1: День 2 только для ХЛЛ | Все пациенты | Кортикостероид внутривенно1 (в обязательном порядке) | Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива® |
| Анальгетик / жаропонижающее средство перорально2 | Не менее чем за 30 минут до начала ин- фузии препарата Газива® | ||
| Антигистаминный препарат3 | |||
| Все последующие инфузии для ХЛЛ и ФЛ | Пациенты без ИР при предшествующей инфузии | Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2 | Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива® |
| Пациенты с ИР (1 или 2 степени) при предшествующей инфузии | Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2Антигистаминный препарат3 | ||
| Пациенты с ИР 3 степени при предшествующей инфузии ИЛИ пациенты с числом лимфоцитов > 25˟109/л перед проведением инфузии | Кортикостероид внутривенно1,4 | Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива® | |
| Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2Антигистаминный препарат3 | Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива® |
1 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона, или 80 мг метилпреднизолона.
Не следует использовать гидрокортизон по причине отсутствия эффективности в отношении снижения риска ИР.
Например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола. Например, 50 мг дифенгидрамина. Если курс химиотерапии, содержащий кортикостероид вводится, в тот же день, что и препарат Газива®, кортикостероид можно вводить в виде перорального препарата, по меньшей мере, за 60 минут до препарата Газива®, то в этом случае дополнительный в/в кортикостероид в качестве премедикации не требуется.Дозы
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) в комбинации с хлорамбуцилом1
Для пациентов с ХЛЛ рекомендуемая доза препарата Газива® отображена в Таблице 2.
Цикл 1
Рекомендуемая доза лекарственного средства Газивк® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, вводится в День 1 и День 2 (или в День 1 непрерывной длительной инфузии), а также в День 8 и День 15 первых 28 дней цикла лечения. В День 1 и День 2 должны быть заготовлены два инфузионных пакета (100 мг для Дня 1 и 900 мг для Дня 2). Если введение первого пакета не сопровождалось изменениями скорости введения или прерыванием введения лекарственного средства, второй пакет может быть использован в этот же день (нет необходимости в приостановке лечения, повторной премедикации) при условии, что для инфузии выбрано подходящее время, соблюдены надлежащие условия и введение контролируется медицинским персоналом. Если же в процессе введения первых 100 мг скорость введения лекарственного средства была изменена либо имело место прерывание терапии, инфузия второго пакета должна быть назначена на следующий день.
Циклы 2-6
Рекомендуемая доза препарата Газива® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг и вводится в День 1 каждого цикла.
Таблица 2. Доза препарата Газива® в течение 6 циклов лечения, каждый продолжительностью в 28 дней для пациентов с ХЛЛ
| Цикл | День лечения | Доза Газива® |
| Цикл 1 | День 1 | 100 мг |
| День 2 (или продолжать в День 1) | 900 мг | |
| День 8 | 1000 мг | |
| День 15 | 1000 мг | |
| Циклы 2-6 | День 1 | 1000 мг |
См. раздел по режиму дозирования хлорамбуцила.
Продолжительность лечения
Шесть циклов лечения, каждый продолжительностью в 28 дней.
Отложенный или пропущенный прием препарата
Если запланированное введение препарата Газива® было пропущено, оно должно быть возобновлено как можно быстрее; не ждите следующей запланированной инфузии. Между введениями должен соблюдаться запланированный интервал.
Фолликулярная лимфома
Для пациентов с ФЛ рекомендуемая доза препарата Газива® в комбинации с химиотерапией отображена в Таблице 3.
Пациенты с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой
Индукционная терапия (в комбинации с химиотерапией2)
Препарат Газива® следует назначать с химиотерапией следующим образом:
6 циклов по 28 дней в комбинации с бендамустином2 или, 6 циклов по 21 дню в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном (CHOP), а затем двумя дополнительными циклами только монотерапией препаратом Газива® или, 8 циклов по 21 дню в комбинации с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном / преднизолоном / метилпреднизолоном (CVP).Поддерживающая терапия
Пациенты, достигшие полного или частичного ответа на индукционную терапию с помощью препарата Газива® в комбинации с химиотерапией (CHOP или CVP, или бендамустин), должны продолжить монотерапию препаратом Газива® по 1000 мг в качестве поддерживающей терапии каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).
Пациенты с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение или у которых развилось прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или по схеме, включающей ритуксимаб.
Индукционная терапия
Препарат Газива® должен быть назначен в течение 6 циклов по 28 дней в комбинировании с бендамустином2.
Поддерживающая терапия
Пациенты, достигшие полного или частичного ответа на индукционную терапию (начальные 6 циклов) препаратом Газива® в комбинации с бендамустином, или имеющие стабильный контроль заболевания, должны продолжать монотерапию препаратом Газива® по 1000 мг в качестве поддерживающей терапии каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).
Таблица 3. Фолликулярная лимфома: доза препарата Газива® для индукционной терапии с
| последующей поддерживающей терапией | ||
| Цикл | День лечения | Доза препарата Газива® |
| Цикл 1 | День 1 | 1000 мг |
| День 8 | 1000 мг | |
| День 15 | 1000 мг | |
| Циклы 2-6 или 2-8 | День 1 | 1000 мг |
| Поддерживающая терапия | Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше) | 1000 мг |
2 См. раздел для получения информации о дозе бендамустина.
Длительность лечения
Индукционная терапия проводится приблизительно 6 месяцев (препарат Газива® 6 циклов по 28 дней в комбинации с бендамустином или препарат Газива® 8 циклов по 21 дню в комбинации с CHOP или CVP), с последующей поддерживающей терапией каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).
Дозирование при позднем применении либо пропуске
В случае пропуска плановой дозы препарата Газива® ее необходимо назначить как можно скорее, нельзя исключать ее или ждать следующей плановой дозы.
При развитии токсичности до 8-го или 15-го дня Цикла 1 лечение должно быть отложено, эти дозы следует ввести после устранения симптомов токсичности. В таких случаях все последующие введения и начало Цикла 2 будут сдвинуты с учетом отсрочки в Цикле 1.
Во время поддерживающей терапии придерживаются исходного плана дозирования для последующих приемов.
Изменения дозы во время лечения (все показания)
Уменьшения дозы препарата Газива® не рекомендуется.
Для устранения симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции), см. разделы ниже (см. раздел «Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями»).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Корректировки дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Корректировки дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина [КК] 30-89 мл/мин) не требуется. Безопасность и эффективность препарата Газива® у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) установлены не были.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Безопасность и эффективность препарата Газива® у пациентов с печеночной недостаточностью установлены не были. Специальных рекомендаций относительно дозы препарата.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Газива® у детей и подростков до 18 лет не были установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Препарат Газива® предназначен для внутривенной инфузии. Введение проводится путем отдельной внутривенной инфузии после разведения препарата. Препарат Газива® не должен вводиться внутривенно струйно.
Инструкции по скорости введения препарата указаны в Таблицах 4-5.
Таблица 4. Хронический лимфолейкоз: стандартная скорость введения при отсутствии ИР/реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае наличия инфузионных реакций во время предыдущей инфузии
| Цикл | День лечения | Скорость введенияСкорость инфузии может быть увеличена при условии хорошей переносимости. Для управления ИР, которые возникают во время инфузии, см. раздел «Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями». |
| Цикл 1 | День 1 (100 мг) | 25 мг/ч в течение 4 часов. Не увеличивать скорость инфузии. |
| День 2 (или продолжение в День 1) (900 мг) | Если во время предыдущей инфузии ИР не возникли, скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.Если во время предыдущей инфузии возникли ИР начальная скорость инфузии составляет 25 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час. | |
| День 8 (1000 мг) | Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥ 100 мг/ч) ИР не возникли, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем посте- пенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.Если во время предыдущей инфузии возникли ИР начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час. | |
| День 15 (1000 мг) | ||
| Циклы2-6 | День 1 (1000 мг) |
Таблица 5. Фолликулярная лимфома: стандартные значения скорости инфузии при отсутствии ИР/реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае наличия инфузионных реакций во время предыдущей инфузии
| Цикл | День лечения | Скорость инфузии Скорость инфузии может быть увеличена при условии хорошей переносимости. Для управления ИР, которые возникают во время инфузии, см. раздел « Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями». |
| Цикл 1 | День 1(1000 мг) | 50 мг/ч. Скорость инфузии может бьггьувеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. |
| День 8(1000 мг) | Если во время предыдущей инфузии(конечная скорость инфузии ≥ 100 мг/ч) | |
| День 15(1000 мг) | ИР не возникли, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.Если во время предыдущей инфузии возникли ИР 2-й и выше степени тяжести начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час. | |
| Циклы 2-6 или 2-8 | ||
| Поддерживающая терапия | Один раз в два месяца в течение двух лет либо до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше) |
Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями (все показания}
ИР могут потребовать прерывания, снижения скорости инфузии или прекращения лечения препаратом Газива®, как представлено ниже.
Степень 4 (жизнеугрожающая): инфузия должна быть остановлена и лечение должно быть навсегда прекращено. Степень 3 (тяжелая): инфузия должна быть временно приостановлена, необходимо проведение симптоматического лечения. После разрешения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью в 2 раза меньше предыдущей (скорости введения препарата до появления ИР) и, при отсутствии у пациента симптомов ИР, скорость введения препарата можно постепенно увеличивать в соответствии с вводимыми дозами (см. Таблицы 5 и 6). Для пациентов с ХЛЛ, получающих инфузию Дня 1 (Цикла 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии может быть снова увеличена до первоначальных 25 мг/час спустя 1 час, однако больше ее увеличивать нельзя. Если у пациента повторно возникают ИР степени 3, инфузия должна быть остановлена и лечение навсегда прекращено. Степень 1-2 (легкая - умеренная): Скорость инфузии следует уменьшить, провести симптоматическое лечение. После разрешения симптомов инфузию можно продолжить и, при отсутствии симптомов ИР, скорость введения препарата можно постепенно увеличить в соответствии с используемыми дозами (см. Таблицы 5 и 6). Для пациентов с ХЛЛ, получающих инфузию Дня 1 (Цикла 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии может быть снова увеличена до первоначальных 25 мг/час спустя 1 час, однако больше ее увеличивать нельзя. ПротивопоказанияГиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу.
Особые указания и меры предосторожности
В целях улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств, в истории болезни пациента должно быть четко указано торговое название и номер серии назначенного препарата.
Основываясь на анализе подгруппы пациентов с фолликулярной лимфомой, ранее не получавших лечения, эффективность у пациентов с низким риском (0-1) FLIPI (Международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы) в настоящее время неубедительна. Выбор терапии для этих пациентов должен тщательно учитывать общий профиль безопасности препарата Газива® плюс химиотерапию и конкретную ситуацию с пациентом.
Инфузионные реакции
Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов при лечении препаратом Газива® были ИР, возникавшие преимущественно во время инфузии первых 1000 мг. ИР могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов, о котором также сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Газива®. У пациентов с ХЛЛ, получавших комплексные мероприятия по профилактике ИР (адекватная доза кортикостероидов, прием анальгетика/антигистаминного препарата перорально, отказ от антигипертензивных препаратов утром перед первой инфузией Цикла 1 Дня 1, введенной в течение 2 дней), частота возникновения ИР любой степени уменьшалась. Частота ИР 3-4 степени (что основано на относительно небольшом количестве пациентов) была схожей до и после того, как были предприняты меры по снижению риска. Следует предпринимать меры по снижению риска возникновения ИР (см. раздел 4.2). Удельный вес и тяжесть симптомов ИР существенно уменьшались после инфузии первых 1000 мг. Кроме того, у большинства пациентов во время последующих введений препарата Газива , ИР не развивались.
У большинства пациентов, независимо от показаний, имели место ИР легкой и средней степени тяжести, потребовавшие снижения скорости введения или временного прекращения первой инфузии, но также сообщалось о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, потребовавших проведения симптоматического лечения. ИР с клинической точки зрения могут быть неотличимы от аллергических реакций, опосредованных иммуноглобулинами Е (IgE) (например, от анафилаксии). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и/или большим количеством лимфоцитов в циркуляторном русле при ХЛЛ [выше 25 × 109/л] могут иметь повышенный риск развития ИР. Пациенты с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) и пациенты с показателем суммарной оценки болезни (CIRS) более 6 и КК менее 70мл/мин находятся в группе более высокого риска развития ИР, в том числе тяжелых ИР. Для управления ИР, которые возникают во время инфузии, см. раздел «Режим дозирования и способ применения».
Препарат Газива® не должен вводиться, если имеют место:
острые жизнеугрожающие респираторные симптомы, инфузионные реакции степени 4 или, повторное проявление ИР степени 3 (затянувшиеся, рецидивные) после возобновления первой инфузии или во время последующей.Пациенты с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями должны находиться под пристальным наблюдением во время инфузии и в постинфузионный период. Во время внутривенных инфузий лекарственного средства Газива® может развиться гипотензия. Поэтому рекомендуется воздержаться от антигипертензивного лечения за 12 часов до проведения инфузии, во время каждой инфузии и в течение одного часа после введения.
Реакции гиперчувствительности
На фоне терапии препаратом Газива® отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности или инфузионной реакции. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива® следует отменить и не возобновлять в дальнейшем. Пациентам с установленной гиперчувствительностью к препарату Газива® противопоказана терапия данным препаратом.
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
При применении препарата Газива® наблюдался синдром лизиса опухоли (СЛО). Пациенты с риском СЛО (например, пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов [> 25 × 109/л] и/или почечной недостаточностью [КК < 70 мл/мин]) должны получать соответствующую профилактику. Профилактика состоит из адекватного восполнения жидкости и приема урикостатических препаратов (например, аллопуринол), либо подходящих альтернативных веществ, таких как уратоксидаза (например, разбуриказа) за 12-24 часа до инфузии препарата Газива® согласно стандартной практике. Все пациенты с наличием риска должны подвергаться тщательному мониторингу во время первых дней лечения, с акцентом на контроль почечной функции, уровня калия и мочевой кислоты. Также необходимо соблюдать любые рекомендации в соответствии со стандартной практикой. Для лечения СЛО корректируют отклонения уровней электролитов, контролируют функцию почек и жидкостного баланса, а также назначают поддерживающую терапию, включая диализ по показаниям.
Нейтропения
При применении препарата Газива® были зарегистрированы случаи тяжелой и жизнеугрожающей нейтропении, в том числе лихорадки с нейтропенией. Пациенты с нейтропенией подлежат тщательному мониторингу лабораторных данных до восстановления показателей. Если лечение необходимо, оно должно быть назначено в соответствии с локальными методическими рекомендациями, а также следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). При проявлении любых признаков сопутствующей инфекции лечение должно быть проведено надлежащим образом. В случае тяжелой или опасной для жизни нейтропении должен быть рассмотрен вариант отсроченного введения последующей дозы. У пациентов с тяжелой нейтропенией, продолжающейся более 1 недели, настоятельно рекомендуется проводить противомикробную профилактику во время лечения до тех пор, пока не произойдет регрессия до степени 1 или 2. Следует также рассмотреть возможность проведения противовирусной и противогрибковой профилактики (см. раздел 4.2). Может иметь место отсроченная нейтропения (через 28 дней после завершения терапии) или продолжительная нейтропения (длящаяся более 28 дней после завершения/прекращения терапии). Пациенты с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) в большей степени подвержены риску развития нейтропении.
Т ромбоцитопения
Во время лечения препаратом Газива® были зарегистрированы случай тяжелой и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в том числе острой тромбоцитопении (появляющейся в течение 24 часов после инфузии). Пациенты с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) в большей степени подвержены риску тромбоцитопении (см. раздел 4.8). Во время лечения препаратом Газива® в Цикле 1, были зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом. Четкой взаимосвязи между тромбоцитопенией и случаями кровотечений установлено не было.
Следует тщательно проводить мониторинг тромбоцитопении, особенно во время Цикла 1; должны проводиться регулярные тесты до регрессии симптомов, а в случае тяжелой и опасной для жизни формы тромбоцитопении следует рассмотреть вариант отсроченного введения последующей дозы. Переливание компонентов крови (например, тромбоцитарной массы) проводится на усмотрение лечащего врача в соответствии с установленной практикой. Следует также принимать во внимание возможность усугубления связанных с тромбоцитопенией событий, особенно в Цикле 1, на фоне сочетанного приема таких препаратов, как ингибиторов тромбоцитов и антикоагулянтов.
Ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний
У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при использовании препарата Газива® были зарегистрированы аритмии (такие как мерцательная аритмия и тахиаритмия), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность (см. раздел 4.8). Эти нарушения могут являться частью ИР и могут привести к летальному исходу. Таким образом, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением. К тому же, у таких пациентов гидратацию следует проводить очень осторожно для предотвращения возможной гиперволемии.
Инфекции
Препарат Газива® не следует назначать при наличии активной инфекции и следует соблюдать осторожность при назначении данного препарата пациентам с хроническими рецидивирующими инфекциями. Серьезные бактериальные, грибковые и новые или рецидивирующие вирусные инфекции могут проявиться во время и после завершения лечения препаратом Газива®. Были зарегистрированы случаи инфекций с летальным исходом. Пациенты (ХЛЛ) с баллом кумулятивной шкалы рейтинга заболеваний (CIRS) > 6 и клиренсом креатинина (КК) < 70 мл/мин в большей степени подвержены риску развития инфекций, включая тяжелые формы инфекций. В исследованиях фолликулярной лимфомы высокая частота инфекций наблюдалась на всех этапах исследований, включая последующую терапию, причем наибольшая частота наблюдалась на этапе поддерживающей терапии. На этапе последующей терапии инфекции степени 3-5 наблюдались чаще у пациентов, получавших индукционную терапию препаратом Газива® плюс бендамустин.
Реактивация гепатита В
При использовании анти-СО20 антител, включая лекарственное средство Газива®, может наблюдаться реактивация вирусного гепатита В, в некоторых случаях с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и летального исхода. Скрининг на вирус гепатита В должен быть проведен у всех пациентов перед началом применения препарата Газива®. По меньшей мере он должен включать определение поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и антител к ядерному антигену вируса гепатита В (НВсАb). Они могут быть дополнены другими маркерами согласно локальным рекомендациям. Препарат Газива® не следует назначать пациентам с активным гепатитом В. Пациенты с положительным серологическим результатом на маркер гепатита В должны быть проконсультированы специалистами по заболеваниям печени перед началом лечения. Данные пациенты должны находиться под наблюдением с соблюдением локальных медицинских стандартов для предотвращения реактивации гепатита.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
При использовании препарата Газива® у пациентов были зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Диагноз ПМЛ следует подозревать у каждого пациента с впервые выявленными неврологическими проявлениями или с изменениями ранее нарушенного неврологического статуса. Симптомы ПМЛ неспецифичны и могут различаться в зависимости от пораженной области мозга. Двигательные симптомы вместе с симптомами корковоспинномозгового пирамидного пути (например, мышечная слабость, паралич, сенсорные расстройства), сенсорные нарушения, мозжечковые симптомы и выпадение поля зрения отмечались часто. Могут проявляться «кортикальные» симптомы (например, афазия или зрительная и пространственная дезориентация). Минимальный перечень для оценки ПМЛ включает консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию мозга (МРТ) и люмбальную пункцию (исследование цереброспинальной жидкости на предмет ДНК вируса Джонна Каннингхэма). При подозрении на ПМЛ от использования препарата Газива® стоит воздержаться, а в случае подтверждения диагноза ПМЛ лечение следует навсегда прекратить. Также следует оценить необходимость прекращения или сокращения сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациент должен быть направлен к неврологу для оценки и лечения ПМЛ.
Иммунизация
Безопасность проведения иммунизации с применением живых или ослабленных вирусных вакцин после лечения препаратом Газива® изучена не была. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется во время лечения и до восстановления уровня В-клеток.
Воздействие обинутузумаба в период внутриутробного развития и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами
В связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газива® во время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с врачом педиатром.
Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Формальные исследования взаимодействия с лекарственными средствами не проводились, однако предпринимались ограниченные субисследования взаимодействия препарата Газива® с бендамустином, CHOP, флударабин и циклофосфамид (FC) и хлорамбуцилом.
Риск взаимодействия с иными сопутствующими лекарственными средствами нельзя исключить.
Фармакокинетические взаимодействия
Обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором цитохрома Р450 (CYP450), ферментов уридин дифосфат глюкуронилтрансферазы (УГГ) и транспортеров, таких как гликопротеин-Р. Таким образом, не ожидается фармакокинетического взаимодействия с известными препаратами, метаболизирующихся этими энзимными системами.
Совместное применение с препаратом Газива® не продемонстрировало воздействия на фармакокинетику бендамустина, FC, хлорамбуцила либо индивидуальных компонентов CHOP. В дополнение, заметного влияния бендамустина, FC, хлорамбуцила либо CHOP на фармакокинетику препарата Газива® обнаружено не было.
Фармакодинамические взаимодействия
Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется во время лечения и до восстановления уровня В-клеток из-за иммуносупрессивного эффекта обинутузумаба.
Сочетание обинутузумаба с хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP или CVP может усугубить нейтропению.
Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста обязаны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 18 месяцев после использования препарата Газива®.
Беременность
Исследование репродуктивной функции на ямайских макаках не продемонстрировало доказательств эмбриофетальной токсичности или тератогенного действия, но выявило полное истощение В- лимфоцитов у потомства. Уровень В-клеток вернулся к физиологической норме у потомства, и иммунологическая функция была восстановлена в течение 6 месяцев после рождения. Сывороточная концентрация обинутузумаба у потомства была такой же, как и у матери на 28 день после родов, при этом концентрация в молоке матери в тот же день была очень низкой, таким образом, можно выдвинуть предположение, что обинутузумаб проникает через плаценту. Нет данных по использованию обинутузумаба у беременных. Препарат Газива® не должен назначаться беременным, если только возможная польза не превысит потенциальный риск.
Исходя из фармакологических свойств препарата можно ожидать истощения В-клеток у младенцев при применении его во время беременности. Следует рассмотреть отсрочку вакцинации живыми вакцинами у младенцев, рожденных матерями, получавшими препарат Газива® во время беременности, до момента восстановления нормального числа В-клеток у младенцев.
Грудное кормление
Исследования на животных продемонстрировали проникновение обинутузумаба в грудное молоко.
Так как человеческий иммуноглобулин G (IgG) проникает в грудное молоко человека, а степень всасывания и вредного воздействия на ребенка неизвестна, женщинам рекомендуется прекратить грудное кормление на время использования и в течение 18 месяцев после применения последней дозы препарата Газива®.
Репродуктивная функция
Специальных исследований на животных для оценки эффекта обинутузумаба на репродуктивную функцию не проводилось. При исследованиях токсичности многократных доз на яванских макаках отрицательного воздействия на репродуктивные органы самца и самки обнаружено не было.
Влияние на способность вождения транспортных средств и управления механизмами
Препарат Газива® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. Во время первой инфузии препарата Газива® часто проявляются ИР и пациентам с симптомами, похожими на ИР, не рекомендуется вести транспортное средство или управлять механизмами до их затухания.
Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), описанные в этом разделе, были идентифицированы во время индукционной и последующей поддерживающей терапии у пациентов с диссеминированной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), включая ФЛ; лечения и последующего наблюдения пациентов с ХЛЛ в рамках трех базовых клинических исследований:
B021004/CLL11 (N=781): пациенты с ранее нелеченым ХЛЛ; BO21223/GALLIUM (N=1390): пациенты с ранее нелеченой иНХЛ (86 % пациентов имели ФЛ); GAO4753g/GADOLIN (N=392): пациенты с иНХЛ (81 % пациентов имели ФЛ), не ответившие на терапию ритуксимабом, или которые прогрессировали во время или в пределах 6 месяцев после терапии ритуксимабом или ритуксимаб-содержащим режимом терапии.В этих исследованиях изучали применение препарата Газива® в комбинации с хлорамбуцилом при ХЛЛ, с бендамустином при иНХЛ), а также применение препарата Газива® в монотерапии в поддерживающем режиме (только при иНХЛ). Протоколы исследований BO21223/GALLIUM и GAO4753g определили пациентов с иНХЛ, включ