Инструкция по применению Иматиниб (капсулы): описание, состав, ФТГ, МНН

Капсулы твердые желатиновые, номер 0, белого цвета.

Активное вещество: иматиниб — 100 мг (в виде иматиниба мезилата); вспомогательные вещества: кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин.

Форма выпуска: капсулы 100 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназ.

Код АТХ: L01XE01.

Фармакологические свойства

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови у больных хроническим миелолейкозом. Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно- кишечного тракта, экспрессирующих Kit-мутации.

лечение взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом с филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ) для тех, у кого трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии;

лечение взрослых и детей, страдающих Ph+ ХМЛ в фазе бластного криза или фазе активации, а также для лечения хронической фазы после неуспешной терапии интерфероном альфа;

лечение взрослых и детей, страдающих впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом с фильдельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ) в составе химиотерапии;

лечение взрослых с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ (как монотерапия);

лечение взрослых с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с генетической перестройкой рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR);

лечение взрослых с поздними стадиями гиперэозинофильного синдрома и/или хронической эозинофильной лейкемией (HES/CEL) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения Иматиниба при трансплантации костного мозга изучен недостаточно.

Лекарственное средство также показано для:

лечения взрослых с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастазирующими злокачественными желудочно-кишечными опухолями (GIST);

вспомогательной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидива после удаления Kit (CD117)-положительной (GIST). Пациентам с низким или очень низким риском рецидива применение вспомогательной терапии не показано;

лечение взрослых с неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркомой (DFSP) и рецидивирующей или метастазирующей DFSP у взрослых пациентов, которым не показано хирургическое вмешательство.

Рекомендуется принимать перорально во время еды, запивая полным стаканом воды. Доза препарата 400 или 600 мг принимается один раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером. Для пациентов (детей), не способных проглотить капсулы, их содержимое может быть разведено в стакане воды или яблочного сока. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, потенциальный риск для плода человека неизвестен, женщинам репродуктивного возраста при открывании капсулы следует переносить содержимое с осторожностью и избегать соприкосновения с кожными покровами и глазами и вдыхания. Руки следует вымыть непосредственно после соприкосновения с открытыми капсулами.

Лечение можно продолжать, если не проявятся признаки обострения заболевания или нежелательной токсичности.

Рекомендуемая дозировка иматиниба

При хроническом миелолейкозе: рекомендуемая доза для лечения пациентов с ХМЛ в хроническую фазу составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется по следующему критерию: бласты <15% в крови и костном мозге, базофилы периферической крови <20%, тромбоциты >100×109/л.

Рекомендуемая дозировка Иматиниба 600 мг/день для взрослых пациентов в фазе активации. Фаза активации определяется по следующими параметрам: 15% ≤ бластов <30% в крови или костном мозге, бластов с промиелоцитами ≥30% в крови или костном мозге (при условии, что бластов <30%), базофилов периферической крови ≥20%, тромбоцитов <100×109/л независимо от терапии.

Рекомендуемая дозировка Иматиниба 600 мг/день для взрослых пациентов при бластном кризе. Бластный криз определяется по следующим параметрам: уровень бластов ≥30% в крови или костном мозге или наличие экстрамедуллярной болезни, отличной от гепатоспленомегалии.

Длительность лечения: в клинических исследованиях лечение иматинибом продолжалось на протяжении всей болезни. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не исследовался.

Доза увеличивается с 400 мг до 600 мг или 800 мг у пациентов с хронической фазой заболевания или от 600 мг до максимальной 800 мг (назначается по 400 мг дважды в день) у пациентов в фазе активации или при бластном кризе только при отсутствии тяжелых неблагоприятных реакций и при отсутствии не связанной с лейкемией тяжелой нейтропении или тромбоцитопении. Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии), отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через 3 месяца после начала лечения, отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев терапии, утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. При дальнейшем увеличении дозы необходим тщательный мониторинг за состоянием пациентов, учитывая повышение частоты нежелательных реакций при применении иматиниба в высокой дозе.

При хроническом миелолейкозе у детей. Дозировка для детей рассчитывается с учетом площади поверхности тела (мг/м2). Для детей с ХМЛ в хронической фазе и в фазе активации рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 (не превышая общую дозу 800 мг). Терапия назначается в виде однократного приема иматиниба или дозу можно разбить на два приема — один утром, один вечером. Рекомендуемая доза основывается на малом числе пациентов-детей. Отсутствует опыт применения у детей в возрасте до 2 лет.

Дозу увеличивают от 340 мг/м2 до 570 мг/м2 (не превышая общую дозу 800 мг) при отсутствии у детей тяжелых неблагоприятных реакций и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкемией при следующих условиях: прогрессирование заболевания (в любое время); невозможность достижения удовлетворительного гематологического ответа после лечения; невозможность достижения цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения; или утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты должны тщательно наблюдаться при дальнейшем увеличении дозы с целью мониторинга неблагоприятных побочных реакций, связанных с применением иматиниба в высокой дозе.

При остром лимфобластном лейкозе у взрослых рекомендуемая доза для лечения пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки.

Схема лечения: В соответствии с имеющимися данными показано, что Иматиниб эффективен и безопасен при приеме 600 мг/день в сочетании с химиотерапией в фазе индукции, консолидации и фазе поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с диагностированным Ph+ ОЛЛ. Длительность терапии иматинибом может варьировать в соответствии с выбранной программой лечения, но более длительный прием иматиниба показывает наилучшие результаты.

Для взрослых пациентов в случае возобновления или не поддающейся лечению Ph+ ОЛЛ монотерапия иматинибом в дозе 600 мг/день безопасна, эффективна и может применяться на протяжении всего заболевания.

При остром лимфобластном лейкозе у детей рекомендуемая доза рассчитывается с учетом площади поверхности тела (мг/м2). Иматиниб в дозе 340 мг/м2 рекомендуется для ежедневного приема для лечения детей с Ph+ ОЛЛ.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза для лечения взрослых пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки.

Схема лечения: До настоящего момента было выполнено только одно клиническое исследование, в котором иматиниб применялся на протяжении всего заболевания. В момент анализа медиана длительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня — 60 месяцев).

При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (HES/CEL) рекомендуемая доза для лечения пациентов с HES/CEL составляет 100 мг в сутки. Увеличение дозы от 100 мг до 400 мг может быть выполнено при отсутствии нежелательных реакций и в случае недостаточного ответа на терапию.

Терапию следует продолжать, пока у пациента наблюдается положительный клинический ответ на проводимое лечение.

При выбухающей дерматофибросаркоме (DFSP) рекомендуемая доза иматиниба у взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг/сутки.

При стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта (GIST) рекомендуемая доза для лечения пациентов с неоперабельными и/или метастатическими GIST составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Длительность лечения: В клинических исследованиях при лечении GIST прием иматиниба продолжался на протяжении всей болезни. На момент анализа данных медиана времени приема составила 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не исследовался.

Рекомендуемая доза иматиниба для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции GIST составляет 400 мг в сутки. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. Длительность лечения в клиническом исследовании по данному показанию составила 36 месяцев.

Дозирование в особых случаях

Негематологические неблагоприятные реакции

В случае развития тяжёлых негематологических побочных реакций необходимо приостановить применение Иматиниба до исчезновения этих явлений, после чего лечение препаратом можно возобновить с учетом тяжести проявленной реакции.

При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы прием иматиниба необходимо приостановить до тех пор, пока концентрация билирубина не снизится до уровня 1,5 раза от верхней границы нормы, а уровень печеночных трансаминаз не снизится до уровня не более чем в 2,5 раза верхней границы нормы. После этого лечение иматинибом может быть продолжено в уменьшенной суточной дозе. Для взрослых доза уменьшается с 400 до 300 мг в сутки, или с 600 до 400 мг в сутки, или с 800 до 600 мг в сутки. Для детей — с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Гематологические неблагоприятные реакции

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, как указано в таблице.

HES/CEL(начальная доза 100 мг)	Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) <1,0×109/л и/или тромбоцитов <50×109/л	Приостановить лечение до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5×109/л и тромбоцитов ≥75×109/л.Возобновить лечение в начальной дозе (т.е. в дозе, которая применялась до развития тяжелой нежелательной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD и GIST (начальная доза 400 мг) HES/CEL(доза 400 мг)	АКН<1,0×109/л и/или тромбоцитов <50×109/л	Приостановить лечение до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5×109/л и тромбоцитов ≥75×109/л.Возобновить лечение иматинибом вначальной дозе (т.е. в дозе, которая применяласьдоразвитиятяжелойнежелательной реакции).В случае повторного снижения числа нейтрофилов < 1,0×109/л и/или тромбоцитов < 50×109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 300 мг.
Хроническая фаза ХМЛ у детей (доза 340 мг/м2)	АКН<1,0×109/л и/или тромбоцитов <50×109/л	Приостановить лечение иматинибом до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5×109/л и тромбоцитов ≥75×109/л.Возобновить лечение иматинибом в начальной дозе (т.е. в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции).В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1,0×109/л и/или тромбоцитов <50×109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 260 мг/м2.
Фаза активации ХМЛ и бластный криз, (Ph+ — ОЛЛ) (начальная доза 600 мгб)	аАКН<0,5×109/л и/или тромбоцитов <10×109/л	1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (исследование костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу иматиниба до 400 мгв.3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мгг.4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкемией не подтверждена, приостановить лечение до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,0×109/л и тромбоцитов ≥20×109/л, затем возобновить лечение в дозе 300 мгг.
Фаза активации ХМЛ и бластный криз у детей (начальная доза 340 мг/м2)	АКН<1,0×109/л и/или тромбоцитов <50×109/л	Проверить связь цитопении с лейкемией (исследование костного мозга).2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг/м2 в.3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 200 мг.4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкемией не подтверждена, приостановить лечение до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1,0×109/л и тромбоцитов ≥20×109/л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м2 г.
DFSP(начальная доза 800 мг)	АКН<1,0×109/л и/или тромбоцитов <50×109/л	Приостановить лечение до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5×109/л и тромбоцитов ≥75×109/л.Возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг.3. В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1,0×109/л и/или тромбоцитов <50×109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 400 мг.
а — появились через 1 месяц от начала лечения

Дозирование в особых группах пациентов:

Дети

Клинический опыт по применению иматиниба для лечения детей в возрасте младше 2 лет, страдающих хроническим миелолейкозом, и детей младше 1 года с Ph+ ОЛЛ отсутствует. Существует ограниченный опыт применения иматиниба у детей с MDS/MPD, DFSP, GIST и HES/CEL.

Безопасность и эффективность применения иматиниба у детей с MDS/MPD, DFSP, GIST и HES/CEL в возрасте менее 18 лет не подтверждены результатами клинических испытаний. В соответствии с доступными в настоящее время опубликованными данными невозможно дать рекомендаций по дозировке лекарственного средства.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимальную рекомендуемую дозу 400 мг/сутки или менее в случае плохой переносимости.

Классификация нарушений функции печени:

Нарушение функции печени	Функциональные тесты печени
Легкое	Общий билирубин: = 1,5 ВГН ACT: >ВГН (нормальный показатель или <ВГН, если общий билирубин >ВГН)
Умеренное	Общий билирубин: >1,5 — 3,0 ВГН ACT: любое значение
Тяжелое	Общий билирубин: >3 — 10 ВГН ACT: любое значение

ВГН = верхняя граница нормы при назначенной терапии

ACT = аспартатаминотрансфераза

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на диализе, препарат назначают в минимальной начальной дозе 400 мг. Тем не менее при лечении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность. При непереносимости дозу препарата можно снижать. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности дозу можно увеличить.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика иматиниба специально не изучалась у пожилых людей. Не наблюдалось статистически значимых фармакокинетических различий, зависимых от возраста, у взрослых пациентов в клинических исследованиях, в которые было включено более 20% пациентов 65 лет и старше. Нет необходимости в специальных рекомендациях по подбору дозы для пожилых людей.

На развернутой стадии хронического миелолейкоза или стромальных опухолей ЖКТ больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку нежелательных реакций из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных средств.

В клинических исследованиях ХМЛ отмена лекарственного средства при возникновении нежелательных реакций, связанных с приемом лекарственного средства, наблюдалась у 2,4% продиагностированных пациентов, 4% пациентов в поздней хронической фазе после неудачной терапии интерфероном, 4% пациентов в фазе активации после неудачи терапии интерфероном и 5% пациентов с бластным кризом после неудачной терапии интерфероном. В клиническом исследовании лечения иматинибом GIST лекарство было отменено у 4% пациентов по причине возникновения неблагоприятных реакций.

Нежелательные реакции были одинаковы при всех показаниях, исключая 2 вида. Миелосупрессия чаще наблюдалась у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с GIST, которая, возможно, связана с течением самой болезни. В клиническом исследовании у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим GIST 7 (5%) пациентов перенесли СТС 3/4 степени, кровотечение в желудочно-кишечном тракте (3 пациента), внутриопухолевое кровотечение (3 пациента) или оба вида кровотечения (1 пациент). GI кровотечения могут быть в месте локализации GI опухоли. GI опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда фатальными. Наиболее часто сообщалось (≥10%) о нежелательных реакциях, связанных с приемом лекарственного средства, таких как слабая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные судороги и сыпь. Поверхностный отек был наиболее частым нежелательным явлением во всех исследованиях и описывался преимущественно как периорбитальный отек или отек нижних конечностей. Тем не менее эти отеки в редких случаях были тяжелыми и лечились с помощью диуретиков, другими поддерживающими средствами или уменьшением дозы иматиниба.

Иматиниб в целом переносится хорошо при длительном ежедневном приеме внутрь у пациентов с ХМЛ, в том числе у детей. У большинства пациентов возникали побочные эффекты, чаще от легких до умеренно выраженных. Отмена приема препарата по причине развития побочных реакций наблюдалась у менее 5% пациентов.

При сочетании иматиниба с высокодозовой химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдалась преходящая печеночная токсичность в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. При изучении ограниченной базы данных по безопасности нежелательные реакции у детей соотносятся с известным профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ.

Различные нежелательные явления, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости. Для устранения вышеуказанных нежелательных явлений обычно временно прерывают терапию иматинибом и/или применяют диуретики или другие средства симптоматической терапии. Тем не менее некоторые из этих реакций могут быть серьезными или жизнеугрожающими, и несколько пациентов с бластным кризом умерли по причине плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности. Отсутствуют специальные данные по безопасности в клинических исследованиях педиатрических пациентов.

Нежелательные реакции

Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Определение частоты: очень часто (от 1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (до 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить частоту по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, ринофарингит, пневмония1, синусит, флегмона, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящего тракта, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы; частота неизвестна — реактивация вируса гепатита В.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы: редко — синдром лизиса опухоли; частота неизвестна — кровотечение из опухоли/некроз опухоли*.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактический шок*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница, нечасто — депрессия, снижение либидо, тревожность; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль2, часто — головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, потеря сознания, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, кровоизлияние в мозг; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва; частота неизвестна — отек головного мозга*.

Нарушения со стороны органов зрения: часто — отек век, усиление слезоотделения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения; нечасто — ощущение раздражения в глазах, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек; редко — катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва; частота неизвестна — кровоизлияние в стекловидное тело*.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, звон в ушах, потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — пальпитация, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот; частота неизвестна — перикардит*, тампонада сердца*.

Нарушения со стороны сосудов: часто — ощущение притока крови, геморрагии; нечасто — гипертензия, гематомы, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, феномен Рейно; частота неизвестна — тромбоз/эмболия*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — диспноэ, носовое кровотечение, кашель; нечасто — плевральный выпот5, фаринго-ларингеальная боль, фарингит; редко — боль в груди, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение; частота неизвестна — острая дыхательная недостаточность10*, интерстициальная болезнь легких*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, диарея, рвота, диспепсия, абдоминальная боль; часто — метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, язвы ротовой полости, кровотечения из желудочно-кишечного тракта7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике; частота неизвестна — непроходимость кишечника, перфорация ЖКТ, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE)*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов; нечасто — гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко — печеночная недостаточность, некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отек, дерматит/экзема/высыпание; часто — зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности; нечасто — пустулезная сыпь, повышенная потливость, уртикарии, экхимоз, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острое генерализованное экзантематозное пустулезное высыпание; редко — ладонно-подошвенная эритродизестезия*, лихеноидный кератоз*, лишай Вильсона*, токсидермальный некролиз, лекарственная кожная реакция*, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечный спазм и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях9, часто — отек суставов; нечасто — скованность в суставах и мышцах; редко — мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия; частота неизвестна — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости*, задержка роста у детей*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, повышенная частота мочеиспусканий; частота неизвестна — хроническая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушение половой функции, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки; редко — геморрагическое желтое тело/геморрагическая киста яичника.

Прочие: очень часто — задержка жидкости и отек, утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто — боль в груди, недомогание, повышение креатинина в крови, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови; редко — повышение амилазы в крови.

* Об этих реакциях сообщалось главным образом в период постмаркетингового исследования. Они включают в себя отчеты о спонтанных сообщениях, а также о серьезных неблагоприятных реакциях, зарегистрированных во время текущих исследований, программ расширенного доступа, клинико-фармакологических исследований и эксплоративных исследований по неодобренным показателям. Поскольку об этих реакциях сообщалось на популяции неизвестного размера выборки, невозможно надежно оценить их частоту и подтвердить причинную связь с иматинибом.

О пневмонии сообщалось, главным образом, у пациентов с трансформированным ХМЛ и у пациентов с GIST.

О головной боли сообщалось, главным образом, у пациентов с GIST.

На основе расчета пациенто-лет кардиологические явления, включая застойную сердечную недостаточность, главным образом, наблюдались у пациентов трансформированным ХМЛ, чем с хроническим ХМЛ.

Гиперемия, главным образом, наблюдалась у пациентов с GIST, а кровотечения (гематома, геморрагия) — у пациентов с GIST и трансформированным ХМЛ (CML-AP и CML-BC).

О плевральном выпоте сообщалось у пациентов с GIST и у пациентов с трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-ВС) чаще, чем у пациентов с хроническим ХМЛ.

6+7 Боль в животе и кровотечение из желудочно-кишечного тракта чаще всего наблюдались у пациентов с GIST.

Сообщалось о нескольких смертельных случаях при печеночной недостаточности и некрозе печени.

Скелетно-мышечная боль и связанные с ней реакции наблюдались у пациентов с ХМЛ чаще, чем у пациентов с GIST.

Сообщалось о смертельных исходах у пациентов с прогрессирующим заболеванием, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными состояниями.

Отклонения в результатах лабораторных анализов

Гематология

Во всех клинических исследованиях при высоких дозах иматиниба ≥750 мг при лечении ХМЛ, с высокой частотой (исследование фазы I) развивалась цитопения, в особой степени нейтропения и тромбоцитопения.

Тем не менее частота выявления цитопении находилась в зависимости от стадии заболевания, частота проявления нейтропении 3 или 4 степени (ANC <1,0×109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50×109/л) в 4-6 раз выше при бластном кризе и ускоренной фазе (59-64% и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с показателями у пациентов с первично диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропении и 8,9% тромбоцитопении). При первично диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения (ANC <0,5×109/л) и тромбоцитопения (<10×109/л) 4 степени наблюдались у 3,6% и у <1% пациентов соответственно. Медиана продолжительности случаев проявления нейтропении и тромбоцитопении обычно находилась в диапазоне от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти события обычно регулируются либо уменьшением дозы, либо при приостановке терапии иматинибом, в редких случаях может приводить к прекращению лечения. В случае ХМЛ у пациентов детского возраста наиболее часто наблюдаемыми токсическими явлениями были цитопения 3 или 4 степени, включающая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Эти явления, как правило, возникали в течение первых нескольких месяцев терапии.

В исследовании у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим GIST сообщалось об анемии 3 и 4 степени в 5,4% и 0,7% случаев соответственно, которые могут быть связаны с желудочно-кишечными кровотечениями или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения 3 и 4 степени была выявлена у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, тромбоцитопения 3 степени — у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения 4 степени. Уменьшение числа лейкоцитов (WBC) и нейтрофилов встречалось, главным образом, в течение первых 6 недель терапии, с величинами, остающимися относительно стабильными впоследствии.

Биохимия

У пациентов с ХМЛ наблюдалось выраженное увеличение трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) и, как правило, восстанавливались при уменьшении дозы или приостановкой терапии (медиана длительности этих случаев составляла приблизительно одну неделю. Лечение отменялось, если отклонения показателей функции печени были менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с GIST в 6,8% случаев наблюдалось повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) и в 4,8% — повышение 3 и 4 степени уровня ACT (аспартатаминотрансферазы). Повышение билирубина наблюдалось менее чем в 3% случаев.

Наблюдались случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; в некоторых случаях исход был смертельным, включая 1 пациента, принявшего большую дозу парацетамола.

Повышенная чувствительность к иматиниба мезилату или любому другому компоненту препарата.

Детский возраст до 2-х лет.

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в литературе) о единичных случаях передозировки иматинибом. Как правило, последствия, о которых сообщалось в таких случаях, были обратимыми. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Взрослые

1200 — 1600 мг (длительность приема от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, опухание, утомление, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

1800 — 3200 мг (вплоть до 3200 мг ежедневно в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, увеличенный билирубин, боль в желудочно-кишечном тракте.

6400 мг (однократно): тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, отечность лица, снижение числа нейтрофилов, увеличение уровня трансаминаз.

8 — 10 г (однократно): рвота и боль в желудочно-кишечном тракте.

Дети

400 мг (однократный прием): рвота, диарея и анорексия (1 случай).

980 мг: снижение числа лейкоцитов и диарея.

Симптомы: возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: необходимо установить наблюдение за пациентом и назначить соответствующую поддерживающую терапию.