Состав
Одна капсула содержит
активное вещество — ибрутиниб (в пересчете на 100 % вещество) 140 мг вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;
корпус капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин;
состав краски для надписи Colorcon Opacode® S-1-17822 и Opacode® S-l-17823: лак шеллак (20% этирифицированный) в этаноле, железа оксид черный (Е 172), n-бутиловый спирт, 2-пропанол, аммиака раствор 28 %, пропиленгликоль (Е 1520).
Описание
Твердые желатиновые непрозрачные капсулы №0, белого цвета с надписью черными чернилами “ibr 140 mg” на крышечке. Содержимое капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Прочие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Код АТХ: L01XE27.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ибрутиниб является сильным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ВТК). Ибрутиниб образует стабильную ковалентную связь с остатком цистеина (Cys-481) в активном центре ВТК. ВТК является членом семейства Тес-киназ и основной молекулой сигнальных путей антигенных В-клеточных рецепторов (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR участвует в патогенезе некоторых В-клеточных злокачественных новообразований, в том числе МКЛ, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы и В-клеточного ХЛЛ. Важнейшей функцией ВТК является передача сигнала через рецепторы на поверхности В-клеток и активация сигнальных путей, ответственных за транспорт, хемотаксис и адгезию В-клеток. В доклинических исследованиях было показано, что ибрутиниб влияет на пролиферацию и выживание злокачественных В-лимфоцитов in vivo, а также эффективно ингибирует их миграцию и адгезию in vitro.
Влияние на интервал QT/QTc и электрофизиологию сердца
Влияние ибрутиниба на интервал QTc по сравнению с плацебо и положительным контролем исследовалось в двойном слепом рандомизированном исследовании, представлявшем собой тщательное исследование интервала QT у 20 здоровых мужчин и женщин. В супратерапевтической дозе (1680 мг) ибрутиниб не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc. Верхняя граница двустороннего 90% доверительного интервала для разности средних изменений от исходного уровня (после коррекции по исходному значению) между ибрутинибом и плацебо составляла менее 10 мс. Кроме того, в этом исследовании наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QTc (-5,3 мс [90% ДИ: -9,4, -1,1] при Сmax 719 нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680 мг). Клиническая значимость такого уменьшения неизвестна.
Клиническая эффективность
Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика при рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфоме были изучены в открытом многоцентровом исследовании II фазы (PCYC-1104-СА), в котором приняли участие 111 пациентов, ранее не получавших бортезомиб (n=63) либо после предшествующей терапии бортезомибом (n=48, получившие не менее двух циклов терапии бортезомибом). Медиана возраста составила 68 лет (от 40 до 84 лет), медиана времени с момента установления диагноза составила 42 месяца, медиана количества предшествующих линий терапии составляла 3 (от 1 до 5 линий), при этом 35% пациентов получили высокодозную химиотерапию, 43% получали терапию бортезомибом, 24% получали леналидомид и 11 % была проведена трансплантация стволовых клеток. На момент скрининга у 39% пациентов размер опухоли был ≥ 5 см (массивная опухоль), а 49% относились к группе высокого риска в соответствии с упрощенной международной прогностической шкалой для МКЛ (MIPI = международный прогностический индекс МКЛ), у 72% отмечалось распространенное заболевание (экстранодальное поражение и/или вовлечение костного мозга). Пациенты получали препарат Имбрувика один раз в день в дозе 560 мг до прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли оценивали в соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов (ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC) составила 69% (частота полных ответов — 21%, а частичных ответов — 48%). Медиана продолжительности ответа на терапию составила 19,6 месяца. Результаты приведены в таблице ниже.
Общий ответ на терапию препаратом Имбрувика не зависел от предыдущего лечения бортезомибом и леналидомидом, а также факторов риска, таких как большой объем опухоли, пол и возраст.
Кроме того, безопасность и эффективность препарата Имбрувика при рецидивирующей или рефрактерной МКЛ были продемонстрированы в открытом многоцентровом исследовании II фазы (MCL2001), в котором приняли участие 120 пациентов, получивших в прошлом минимум одну линию терапии ритуксимабом и как минимум два курса терапии бортезомибом, у которых было подтверждено прогрессирование заболевания. Медиана возраста составила 68 лет (от 35 до 85 лет), а среднее количество предыдущих линий терапии составляло 2 (от 1 до 8 линий), все пациенты ранее получали терапию ритуксимабом и бортезомибом, у 78% была IV стадия заболевания.
Пациенты получали 560 мг препарата Имбрувика в сутки до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли оценивали в соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов (ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC) составила 63% (частота полных ответов — 21%, а частичных ответов — 42%). Медиана продолжительности ответа на терапию по данным IRC составила 14,9 месяца.
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика при МКЛ изучались в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (MCL3001) у 280 пациентов, получивших по крайней мере одну линию терапии. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для терапии препаратом Имбрувика в дозе 560 мг перорально 1 раз в сутки циклами по 21 день либо темсиролимусом внутривенно. В обеих группах лечение проводилось до прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности. Медиана возраста пациентов составила 68 лет (от 34 до 88 лет), 74% пациентов были мужчинами, 84% — представителями европеоидной расы. Среднее время от постановки диагноза составляло 43 месяца, а среднее число полученных линий терапии в прошлом — 2 (от 1 до 9 линий терапии), в том числе 51% получили в прошлом высокодозную химиотерапию, 18% — терапию бортезомибом, 5% — терапию леналидомидом и 24% — трансплантацию стволовых клеток. При скрининге у 53% пациентов опухоль была ≥ 5 см (массивная опухоль), у 21% пациентов был высокий риск всоответствии с MIPI, у 60% имелись экстранодальные поражения и у 54% был затронут костный мозг.
По результатам оценки IRC в соответствии с пересмотренными критериями международной рабочей группы для неходжкинских лимфом (НХЛ) было показано, что Имбрувика влияет на выживаемость без прогрессирования и статистически значимо снижает риск смерти и прогрессирования на 57% по сравнению с темсиролимусом. Результаты оценки эффективности из исследования MCL3001 показаны в таблице 1.
Таблица 1. Результаты исследований MCL3001, MCL2001 и PCYC-1104-CA
| MCL3001 | MCL2001 | PCYC-1104-CA | |
| Ибрутиниб | Ибрутиниб | Ибрутиниб | |
| Выживаемость без прогрессирования по оценкам IRCа | |||
| Анализируемая группа: ITT/все участники | 139 | 120 | 111 |
| - события | 73 (52,5%) | 68 (56,7%) | 57 (51,4%) |
| - медиана (95% ДИ), в месяцах | 14,59 (от 10,41; верхняя граница не достигнута) | 10,48 (4,37, 14,98) | 13,90 (от 7,00; верхняя граница не достигнута) |
| Частота объективных ответов по оценкам IRC | |||
| Анализируемая группа: ITT/все пациенты, участвовавшие в исследовании и доступные анализу | 139 | 110 | 111 |
| - ЧОО по оценке ITT (ПО и ЧО) | 100 (71,9%) | 69 (62,7%) | 76 (68,5%) |
| Общая выживаемость | |||
| Анализируемая группа: ITT/все участники | 139 | 120 | 111 |
| - Смертность | 59 (42,4%) | 44 (36,7%) | 41 (36,9%) |
| - медиана (95% ДИ), в месяцах | Не рассчитана (от 18,63, верхняя граница не достигнута) | Не рассчитана (от 18,53, верхняя граница не достигнута) | Не рассчитана (от 13,24, верхняя граница не достигнута) |
| ДИ — доверительный интервал, ПО — полный ответ, IRC — независимая экспертная оценка, ITT — популяция «согласно назначенному лечению», ЧО — частичный ответ а — результаты исследования 1104 основаны на обзорах исследователей | |||
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) Монотерапия
Пациенты, ранее не получавшие терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ
Проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы (PCYC-1115-СА) препарата Имбрувика по сравнению с хлорамбуцилом у пациентов старше 65 лет, ранее не получавших терапию по поводу ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=269) были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу терапии препаратом Имбрувика в дозе 420 мг ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности либо в группу хлорамбуцила со стартовой дозой 0,5 мг/кг в дни 1 и 15 каждого 28-дневного цикла в течении максимум 12 циклов с возможностью увеличения дозы до 0,8 мг/кг в зависимости от переносимости. После подтверждения прогрессирования заболевания на фоне терапии хлорамбуцилом пациенты могли быть переведены в группу ибрутиниба.
Медиана возраста составила 73 года (от 65 до 90 лет), 63% были мужчинами, 91% — представителями европеоидной расы. У 91% пациентов статус ECOG на момент начала исследования составлял 0-1, у 9% статус ECOG составлял 2. В исследование были включены 269 пациентов с ХЛЛ (n=249) и ЛМЛ (n=20). На момент начала исследования у 45% пациентов была диагностирована распространенная клиническая стадия заболевания (III или IV стадия по классификации RAI), у 35% размер опухоли был ≥ 5 см, у 39% отмечалась исходная анемия, у 23% — исходная тромбоцитопения, у 65% уровень бета-2-микроглобулина был больше 3500 мкг/л, у 47% — клиренс креатинина менее 60 мл/мин, у 20% была выявлена делеция 11q.
Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на 84% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика. После наблюдения с медианой продолжительности 18 месяцев в группе препарата Имбрувика не удалось достичь медианы выживаемости без прогрессирования, в группе хлорамбуцила она составила 19 месяцев. В группе ибрутиниба наблюдалось значительное улучшение частоты объективных ответов, она составила 82% в сравнении с 35% в группе хлорамбуцила. При анализе общей выживаемости было выявлено статистически значимое снижение на 84% риска смерти в группе препарата Имбрувика. Результаты оценки эффективности в исследовании PCYC-1115-СА приведены в таблице 2.
В группе ибрутиниба в популяции ITT наблюдалось статистически значимое устойчивое увеличение количества тромбоцитов и уровня гемоглобина по сравнению с хлорамбуцилом. У пациентов с исходными цитопениями, получавшими ибрутиниб, наблюдалось улучшение гематологических показателей в сравнении с получавшими хлорамбуцил: тромбоциты 77% по сравнению с 43%, гемоглобин 84% по сравнению с 45%.
Таблица 2. Результаты исследования PCYC-1115-СА
| Конечная точка | ИмбрувикаN=136 | ХлорамбуцилN=133 |
| Выживаемость без прогрессирования | ||
| - количество событий (%) | 15 (11,0) | 64 (48,1) |
| - медиана (95% ДИ), месяцы | Не рассчитана | 18,9 (14,1; 22,0) |
| - HRb (95% ДИ) | 0,161 (0,091; 0,283) | |
| - Частота объективных ответов а (ПО + ЧО) | 82,4% | 35,3% |
| - Значение р | <0,0001 | |
| Общая выживаемость с | ||
| - смертность(%) | 3 (2,2) | 17 (12,8) |
| - HR (95% ДИ) | 0,163 (0,048; 0,558) | |
| - Значение р | <0,005 | |
| а — по данным IRC, b — отношение рисков, с — медиана общей выживаемости не была достигнута в обеих группах | ||
Пациенты с ХЛЛ/ЛМЛ, получившие минимум одну линию терапии
Было проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы с целью сравнения препарата Имбрувика с офатумумабом (PCYC-1112-СА) у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=391) были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии препаратом Имбрувика в дозе 420 мг ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности либо офатумумабом до 12 доз (по 300/2000 мг). Медиана возраста составила 67 лет (от 30 до 88 лет), 68% пациентов были мужчинами, 90% —представителями европеоидной расы. Исходный статус ECOG у всех пациентов составлял 0 или 1. Среднее время с момента постановки диагноза составило 91 месяц, а среднее количество предшествующих линий терапии — 2 (от 1 до 13). В начале исследования у 58% пациентов был хотя бы один очаг размерами ≥ 5 см. У 32% пациентов присутствовала делеция 17р, а у 31% — делеция 11q.
Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на 78% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика. При анализе общей выживаемости было выявлено статистически значимое снижение на 84% риска смерти в группе, получавшей препарат Имбрувика. Данные исследования PCYC-1112-СА представлены в таблице ниже.
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у пациентов после предшествующей терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ изучалась также в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы, проведенном для сравнения комбинации бендамустина + ритуксимаба (БР) и препарата Имбрувика с комбинацией БР с плацебо (исследование CLL3001). Пациенты (n=578) были рандомизированы для терапии препаратом Имбрувика 420 мг либо плацебо ежедневно в сочетании с БР до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Все пациенты получили максимум шесть 28-дневных циклов БР. Бендамустин вводился в дозе 70 мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии в дни 2 и 3 первого цикла и дни 1 и 2 циклов 2-6. Ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м2 в день 1 первого цикла и в дозе 500 мг/м2 в день 1 циклов 2-6. Девяносто пациентов, рандомизированных в группу плацебо + БР, были переведены в группу ибрутиниба после прогрессирования заболевания по оценке IRC. Медиана возраста составила 64 года (31 — 86 лет), 66% были мужчинами, 91% — представителями европеоидной расы. Среднее время с момента постановки диагноза составило 5,9 года, среднее число предыдущих линий терапии равнялось 2 (от 1 до 11). Перед началом исследования у 56% пациентов был минимум один очаг ≥ 5 см и у 26% была выявлена делеция 11q. Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на 80% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика. Результаты исследования CLL 3001 приведены в таблице 3.
Таблица 3. Оценка эффективности — исследования CLL3001 и PCYC-1112-СА
| Исследование CLL 3001 | Исследование PCYC-1112-СА | |||||
| Ибрутиниб + БР | Плацебо + БР | Ибрутиниб | Офатумумаб | |||
| Выживаемость без прогрессирования согласно оценке IRC | ||||||
| Анализируемая группа: ITT | 289 | 289 | 195 | 196 | ||
| - события | 56 (19,4%) | 183 (63,3%) | 35 (17,9%) | 111 (56,6%) | ||
| - медиана (95% ДИ), месяцы | не рассчитана (от 24,90, верхняя граница не достигнута) | 13,34 (11,30, 13,90) | не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута) | 8,08 (7,23, 8,28) | ||
| - значение р | <0,0001 | <0,0001 | ||||
| - отношение рисков (95% ДИ) | 0,203 (0,150, 0,276) | 0,215(0,146, 0,317) | ||||
| Частота объективных ответов согласно IRC | ||||||
| Анализируемая группа: ITT | 289 | 289 | 195 | 196 | ||
| Общее количество ответов (ПО+ПОбпк+нЧО+ЧО) | 239 (82,7%) | 196 (67,8%) | 83 (42,6%) | 8 (4,1%) | ||
| - относительный риск (ДИ) | 1,22 (1,11, 1,34) | 10,44 (5,19, 20,98) | ||||
| - значение р | <0,0001 | <0,0001 | ||||
| Общая выживаемость | ||||||
| Анализируемая группа: ITT | 289 | 289 | 195 | 196 | ||
| - смертность | 27 (9,3%) | 40 (13,8%) | 16 (8,2%) | 33 (16,8%) | ||
| - медиана (95% ДИ), месяцы | не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута) | не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута) | не рассчитана (нижняяграница не достигнута, верхняя граница не достигнута) | не рассчитана (нижняяграница не достигнута, верхняя граница не достигнута) | ||
| - значение р | 0,0598 | 0,0049 | ||||
| - отношение рисков (95% ДИ) | 0,628 (0,385, 1,024) | 0,434 (0,238, 0,789) | ||||
| БР — бендамустин + ритуксимаб, ПО — полный ответ, ПОбпк — полный ответ без восстановления показателей крови, нЧО — нодулярный частичный ответ, ЧО — частичный ответ | ||||||
В исследовании PCYC-1112-CA приняли участие 127 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р, средний возраст составил 67 лет (от 30 до 84 лет), 62% были мужчинами, 88% принадлежали к европеоидной расе. Статус ECOG на начало исследования составлял 0-1 у всех участников. Общая и бессобытийная выживаемость оценивались IRC. Эффективность была сопоставима во всех исследуемых группах независимо от наличия делеции 17р (заданный фактор стратификации). В исследовании PCYC-1117-СА приняли участие 144 пациента с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р. Медиана возраста составляла 64 года (от 36 до 89 лет), 67% были мужчинами, 91% — представителями европеоидной расы. Статус ECOG у всех участников, кроме одного, составлял 0-1. Общая и бессобытийная выживаемость оценивались IRC. В таблице 4 приведены результаты лечения пациентов ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р.
Таблица 4. Оценка эффективности - исследования PCYC-1112-CA (с del17p) и исследования PCYC-1117-СА
| PCYC-1112-CA | PCYC-1117-СА | ||
| Ибрутиниб | Офатумумаб | Ибрутиниб | |
| Выживаемость без прогрессирования согласно IRC | |||
| Анализируемая группа: ITT/все участники | 63 | 64 | 144 |
| - события | 16 (25,4%) | 38 (59,4%) | 52 (36,1%) |
| - медиана (95% ДИ), месяцы | не рассчитана (от 10,84, верхняя граница не достигнута) | 5,85 (5,26, 7,85) | 14,98 (13,77, n. a.) |
| - значение p | <0,0001 | ||
| - отношение рисков (95% ДИ) | 0,241 (0,132, 0,440) | ||
| Частота объективных ответов согласно IRC | |||
| Анализируемая группа: ITT/все участники | 63 | 64 | 144 |
| Общее количество ответов (ПО + ПОбпк + нЧО + ЧО) | 30 (47,6%) | 3 (4,7%) | 92 (63,9%) |
| - относительный риск (ДИ) | 10,16 (3,27, 31,61) | ||
| - значение р | 0,0001 | ||
| Общая выживаемость | |||
| Анализируемая группа: ITT/все участники | 63 | 64 | 144 |
| - смертность | 8 (12,7%) | 16 (25,0%) | 23 (16,0%) |
| - медиана (95% ДИ), месяцы | не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута | не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута | не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута |
| - значение р | 0,0584 | ||
| - относительные риски (95% ДИ) | 0,449 (0,191, 1,052) | ||
| ДИ — доверительный интервал, ПО — полный ответ, ПОбпк — полный ответ без восстановления показателей крови, нЧО — нодулярный частичный ответ, ЧО — частичный ответ | |||
Болезнь Вальденстрёма
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика при болезни Вальденстрёма (IgM секретирующая лимфоцитарная лимфома) исследовалась у 63 получавших предшествующую терапию пациентов в рандомизированном многоцентровом исследовании, проведенном в одной группе. Медиана возраста составила 63 года (диапазон 44-86 лет), 76% - мужчины, 95% — представители европеоидной расы. Исходный статус по шкале ECOG у всех пациентов составлял 0-1. Среднее время с момента постановки диагноза составило 74 месяца, среднее число предыдущих линий терапий — 2 (от 1 до 11). На начало исследования средний уровень IgM сыворотки равнялся 3,5 г/л, у 60% пациентов отмечалась анемия (уровень гемоглобина ≤ 11 г/дл).
Препарат Имбрувика применялся в дозе 420 мг один раз в день до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой исследования была частота объективных ответов. Частота объективных ответов и длительность ответа измерялись по критериям Третьей Международной рабочей группы по болезни Вальденстрёма. Данные исследования представлены в таблице 5.
Таблица 5. Частота объективных ответов и время до прогрессирования у пациентов с болезнью Вальденстрёма по результатам IRC
| Всего (N=63) | |
| ЧОО (%) | 82,5 |
| 95% ДИ | (70,9; 90,9) |
| ОХЧО | 11,1 |
| ЧО | 50,8 |
| СО | 20,6 |
| Медиана времени до прогрессирования, месяцы (диапазон) | НД (2,43+, 18,8+) |
| ДИ — доверительный интервал, НД — не достигнута, СО — слабый ответ, ОХЧО — очень хороший частичный ответ, ЧО — частичный ответ, ЧОО = частичный ответ + очень хороший частичный ответ + слабый ответ | |
Фармакокинетика
Всасывание
Препарат быстро всасывается после перорального приема, при этом среднее Tmax варьирует от 1 до 2 часов. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составила 2,9% (90% ДИ = 2,1-3,9), при приеме с пищей эта цифра удваивается. Фармакокинетика ибрутиниба существенно не различается у пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями. Системная экспозиция ибрутиниба увеличивается пропорционально дозе до 840 мг перорально. Значение AUC, измеренное в условиях равновесного состояния (среднее ± стандартное отклонение), составило 953 ± 705 нг*ч/мл для дозы 560 мг и 680 ± 517 нг*ч/мл для дозы 420 мг. При приеме ибрутиниба натощак отмечается увеличение системной экспозиции на 60% (AUClast) по сравнению с приемом через 30 минут после еды, за 30 минут до еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.
Распределение
Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило
%. Связывание в диапазоне 50-1000 нг/мл не зависело от концентрации. Объем распределения Vd,ss в равновесном состоянии составил 683 л, кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составил приблизительно 10000 л.Метаболизм
Ибрутиниб метаболизируется преимущественно ферментом цитохрома P450 CYP3A до дигидродиольного метаболита, чья способность ингибировать ВТК в 15 раз меньше, чем у ибрутиниба. Системная экспозиция дигидродиольного метаболита в равновесном состоянии сопоставима с системной экспозицией исходного вещества.
По результатам исследований in vitro было показано, что участие CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. В исследовании у людей, среди которых были участники с генотипически низкой метаболической активностью CYP2D6, фармакокинетический профиль был сопоставим с таковым у участников с высокой метаболической активностью CYP2D6. Из этого следует, что разные генотипы CYP2D6 не требуют дополнительных мер предосторожности.
Элиминация
Венозный клиренс при приеме натощак составил 62 л/ч, а в сочетании с пищей — 72 л/ч. В связи с выраженным эффектом «первого прохождения» кажущийся клиренс после перорального приема составил 2000 л/ч при применении натощак и 1000 л/ч при применении с пищей. Период полувыведения ибрутиниба составляет 4-6 часов.
После однократного перорального приема радиоактивного меченого [14С]-ибрутиниба здоровыми добровольцами приблизительно 90% радиоактивности было выведено в течение 168 часов. Большая часть (80%) выводилась с фекалиями, менее 10% выводилось с мочой. Неизменённый ибрутиниб составлял около 1% радиоактивного меченого продукта в фекалиях и не обнаруживался в моче. Остальные продукты экскреции представляли собой метаболиты.
Отдельные группы пациентов
Пожилые пациенты
По результатам популяционных фармакокинетических исследований было показано, что возраст не оказывает значимого влияния на клиренс ибрутиниба из крови.
Пациенты с почечной недостаточностью
Экскреция ибрутиниба почками минимальна. Экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10%. Однако отдельных клинических исследований препарата у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью либо находящихся на диализе отсутствуют.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ибрутиниб метаболизируется печенью. Было проведено исследование у неонкологических пациентов с дисфункцией печени, в котором они однократно получали 140 мг препарата Имбрувика натощак. Отмечалось увеличение площади под фармакокинетической кривой (AUClast) в 2,7 раза у пациентов с легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), в 8,2 раза с умеренной (n=10, класс В по Чайлд-Пью) и в 9,8 раза у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (n=8, класс С по Чайлд-Пью). Кроме того, пропорционально ухудшению печеночной функции отмечалось уменьшение свободной фракции ибрутиниба, которая составила 3,0%, 3,8% и 4,8% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Для сравнения: у здоровых людей в этом исследовании это значение в плазме составляло 3,3%. При легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточности отмечалось увеличение системной экспозиции (AUCнесвязанн., last) в 4,1, 9,8 и 13 раз по сравнению с контрольной группой здоровых участников.
Доклинические данные
Следующие нежелательные явления регистрировались в проведенных на крысах и собаках доклинических исследованиях продолжительностью до 13 недель. Ибрутиниб в человеческих эквивалентных дозах (ЭД) у крыс ≥16 мг/кг/день и у собак ≥32 мг/кг/день вызывал нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (жидкий стул/диарею и/или воспалительные процессы). Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥28 мг/кг/день, и у собак, получавших ЭД ≥32 мг/кг/день, отмечалась дисфункция лимфатической системы (лимфоидное истощение). При увеличении ЭД у крыс до ≥6 мг/кг/день наблюдалась атрофия ацинарных клеток поджелудочной железы. Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥16 мг/кг/день в течение 13 недель, наблюдалось уменьшение трабекулярной и кортикальной костной массы. Значение выявленного в двух исследованиях у собак повреждения роговицы (дистрофия с пороговым коэффициентом безопасности ≥12 на основании системной экспозиции AUC при дозе 560 мг/сут) для человека неизвестно. Все эти явления полностью либо частично исчезали после 6-13 недель восстановления.
Влияние на иммунную систему, отмеченное в исследовании токсичности при многократном введении, вероятно, обусловлено фармакологическим действием препарата. Отмечалось дозозависимое снижение иммуноглобулинового ответа (реакция антител на иммунную стимуляцию) (уровень с низким наблюдавшимся эффектом, LOEL, 10 мг/кг/день= ЭД 1,6 мг/кг/день). На системно-токсичных дозах более 100 мг/кг/день (ЭД 16 мг/кг/день) у крыс отмечалось снижение массы тела и клинические признаки стрессовой реакции и лимфоидного истощения. AUC для LOEL была такой же, как у пациентов, получавших 560 мг ибрутиниба в сутки.
Мутагенность/канцерогенность
Канцерогенность ибрутиниба не исследовалась. В тестах на бактериях, клетках млекопитающих и мышах генотоксичных свойств выявлено не было. Репродуктивная токсичность
Влияние ибрутиниба на развитие эмбриона и плода исследовалось при пероральном введении в дозе 10, 40 и 80 мг/кг/день беременным крысам. При применении ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/день (приблизительно 14-кратное превышение AUC для ибрутиниба и 9,5-кратное превышение AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой 560 мг в сутки) отмечалось увеличение количества выкидышей после имплантации и количества висцеральных пороков (сердца и крупных сосудов). Применение ибрутиниба в дозе 40 мг/кг/день (приблизительно 5,6-кратное превышение AUC ибрутиниба и 4,0-кратное превышение AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой 560 мг в сутки) вызывало уменьшение массы плодов. Кроме того, ибрутиниб в дозе 5,15 и 45 мг/кг/день применялся у беременных крольчих в фазу органогенеза. Применение в дозе 15 мг/кг/день и выше сопровождалось развитием скелетных аномалий (аномалии грудины). При применении ибрутиниба в дозе 45 мг/кг/день наблюдалось увеличение количества выкидышей после имплантации. При применении ибрутиниба в дозе 15 мг/кг/день (что примерно эквивалентно AUC у пациентов с МКЛ, принимающих по 560 мг/день, или в 2,8 раза выше, чем у пациентов с ХЛЛ и БВ, принимающих 420 мг/день) у кроликов отмечались пороки развития.
Фертильность
До достижения максимальной дозы 100 мг/кг/день у самцов и самок крыс не наблюдалось каких-либо нарушений фертильности и репродуктивной функции.
У самцов и самок крыс пороговый коэффициент экспозиции на этой дозировке в 6-22 раза превышал таковой у пациентов с МКЛ и в 8-30 раз — у пациентов с ХЛЛ и БВ (значения порогового коэффициента экспозиции получены на основании результатов 13-недельного исследования токсичности у крыс).
Показания к применению
Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)
Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)
Лечение взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом,
которые ранее не получали терапию и которым противопоказана химиоиммунотерапия флударабином в полных дозах, или у которых не удалось добиться ответа по крайней мере на одну линию терапии, или у которых выявлена делеция 17р или мутация в гене ТР53.
Болезнь Вальденстрема (БВ)
Лечение взрослых пациентов с болезнью Вальденстрема, уже получивших одну линию терапии либо в качестве первой линии у пациентов, которым не показана химиоиммунотерапия.
Способ применения и дозировка
Препарат Имбрувика следует принимать один раз в день перорально, запивая стаканом воды. Принимать следует примерно в одно и то же время, желательно не на пустой желудок. Капсулу следует проглатывать целиком, не разжевывать, не ломать, не вскрывать. При применении данного препарата не допускается употребление грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Лечение препаратом Имбрувика должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в терапии онкологических заболеваний.
В рамках клинических исследований пациенты получали препарат Имбрувика до прогрессирования заболевания либо до развития неприемлемой токсичности.
Дозировка
Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 560 мг один раз в сутки (четыре капсулы по 140 мг).
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и болезнь Вальденстрема (БВ)
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 420 мг один раз в сутки (три капсулы по 140 мг).
Коррекция дозировки
При одновременном применении с умеренными и сильными ингибиторами CYP3A требуется увеличение дозы, так как эти вещества способствуют снижению системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
При появлении или обострении негематологической токсичности ≥3 степени, нейтропении ≥3 степени, сопровождаемой инфекцией или лихорадкой, любой гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует отменить. После уменьшения симптоматики до 1 степени либо полного разрешения терапия может быть продолжена в полных дозах. При повторном эпизоде токсичности рекомендовано снижение суточной дозы на 1 капсулу (140 мг). При необходимости можно уменьшить дозу еще на 140 мг. При сохранении либо рецидиве токсичности после двух снижений дозы данный препарат следует отменить.
Таблица 6. Рекомендованная коррекция доз
| № эпизода токсичности | Модификация дозы после уменьшения токсичности для МКЛ | Модификация дозы после уменьшения токсичности для ХЛЛ/БВ |
| 1-й | Возобновить в дозе 560 мг в день | Возобновить в дозе 420 мг в день |
| 2-й | Возобновить в дозе 420 мг в день | Возобновить в дозе 280 мг в день |
| 3-й | Возобновить в дозе 280 мг в день | Возобновить в дозе 140 мг в день |
| 4-й | Прекратить прием препарата Имбрувика | |
Пропуск дозы
Если пациент пропустил прием препарата, необходимо принять его как можно скорее в тот же день. На следующий день можно продолжить прием в прежнем режиме. Пациент не должен принимать дополнительную капсулу для компенсации пропущенной дозы.
Специальные указания
Дети и подростки
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей и подростков не исследовались.
Пациенты с нарушением функции почек
В экскреции ибрутиниба почки принимают минимальное участие. Формально специального исследования ибрутиниба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с легкой и среднетяжелой почечной недостаточностью. Для пациентов с легкой и среднетяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо следить за адекватной гидратацией и периодически контролировать уровень креатинина сыворотки. Данных о применении ибрутиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью либо находящихся на диализе нет.
Пациенты с нарушением функции печени
Ибрутиниб метаболизируется в печени. По результатам исследований у пациентов с нарушением функции печени было показано увеличение системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг в день (две капсулы). У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 140 мг в день (одна капсула). При этом пациент должен следить за возможными признаками токсичности препарата Имбрувика, в зависимости от которых следует проводить коррекцию дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью прием препарата Имбрувика не рекомендуе