Состав
0,5 мл раствора содержит:
действующее вещество: интерферон бета-1b человеческий рекомбинантный (рчИФН-бета) - 8 млн ME;
вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 0,204 мг, уксусная кислота ледяная - до pH 4,0, декстран-50-70 тыс. - 7,5 мг, полисорбат-80 - 0,02 мг, маннитол - 25 мг, динатрия эдетата дигидрат - 0,02775 мг, вода для инъекций - до 0,5 мл.
Описание
Прозрачная, бесцветная или желтоватого оттенка жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Иммуностимуляторы. Интерфероны. Средство для лечения рассеянного склероза. Код ATX: L03AB08.
Фармакологические свойства
Рекомбинантный интерферон бета-1b выделяют из клеток Escherichia coli, в геном которых внедрен ген человеческого интерферона бета, кодирующий аминокислоту серин в 17-й позиции. Интерферон бета-1b представляет собой негликозилированный белок молекулярной массы 18500 дальтон, состоящий из 165 аминокислот.
Фармакодинамика
Интерфероны по своей структуре являются белками и принадлежат к семейству цитокинов. Молекулярная масса интерферонов находится в диапазоне от 15000 до 21000 Дальтон. Выделяют три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Интерфероны альфа, бета и гамма имеют схожий механизм действия, однако различные биологические эффекты. Активность интерферонов видоспецифична, и, следовательно, изучить их эффекты возможно только на культурах клеток человека или in vivo на человеке.
Интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностями. Механизм действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе до конца не установлен. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность рецептора интерферона гамма и повышает его интернализацию и деградацию. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.
Не проводилось целенаправленных исследований с целью определения воздействия интерферона бета-1b на функцию сердечно-сосудистой системы, дыхательной и эндокринной систем.
Результаты клинических исследований (приведена информация, полученная в ходе клинических исследований оригинального препарата интерферона бета-1b Бетаферон®)
Ремиттирующий рассеянный склероз:
В рамках контролируемого клинического исследования пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза, способных к самостоятельной ходьбе (EDSS от 0 до 5,5), получавших препарат интерферона бета-1b, получены данные, о том, что препарат снижает частоту обострений на 30%, уменьшает тяжесть обострений и число госпитализаций по причине основного заболевания. В дальнейшем были показаны увеличение интервала между обострениями и тенденция к замедлению прогрессирования ремиттирующего рассеянного склероза.
Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз:
Было проведено два контролируемых клинических исследования, включивших 1657 пациентов с вторично прогрессирующей формой рассеянного склероза. В исследованиях
приняли участие пациенты с исходным значением EDSS от 3 до 6,5 баллов, т.е. пациенты были способны самостоятельно ходить. При оценке главной конечной точки исследования “время до подтвержденной прогрессии”, т.е. способности замедлять прогрессирование заболевания в исследованиях, были получены противоречивые данные.
Одно из двух исследований показало статистически значимое замедление скорости прогрессирования инвалидизации (отношение рисков = 0.69 при 95% доверительном интервале (0.55, 0.86), р = 0.0010, снижение рисков составило 31% в группе терапии интерфероном бета-1b) и увеличение времени до момента утраты возможности передвигаться самостоятельно, т.е. использования инвалидного кресла или EDSS 7,0 (отношение рисков = 0.61 при 95% доверительном интервале (0.44, 0.85), р = 0.0036, снижение рисков составило 39% в группе терапии интерфероном бета-1b) среди пациентов, принимавших интерферон бета-1b. Терапевтический эффект препарата сохранялся и в последующем периоде наблюдения вне зависимости от частоты обострений.
Во втором исследовании препарата интерферона бета-1b у пациентов с вторично прогрессирующей формой рассеянного склероза не показано замедления скорости прогрессирования. Однако, пациенты, включенные в это исследование, имели меньшую активность заболевания, нежели пациенты в других исследованиях при вторичнопрогрессирующем течении рассеянного склероза. При проведении ретроспективного мета-анализа данных обоих исследований показан статистически значимый эффект (р=0,0076, при сравнении групп пациентов, получавших интерферон бета-1b 8 млн ME, и группы плацебо).
Ретроспективный анализ по субгруппам показал, что влияние на скорость прогрессирования более выражено в группе пациентов с высокой активностью заболевания до начала терапии (отношение рисков = 0.72 при 95% доверительном интервале (0.59, 0.88), р = 0.0011, снижение рисков составило 28% в группе пациентов с обострениями или быстрой прогрессией EDSS, получавших интерферон бета-1b, в сравнении с группой плацебо). По результатам проведенного анализа можно заключить, что анализ частоты рецидивов и быстрой прогрессии EDSS (EDSS > 1 балла или > 0,5 при базовой EDSS > 6 баллов за предшествующие терапии два года) может способствовать выявлению пациентов с активным течением заболевания. В данных исследованиях было также показано снижение частоты обострений (30%). Не было показано, что интерферон бета-1b оказывает влияние на продолжительность обострений.
Клинически-изолированный синдром:
Одно контролируемое клиническое исследование интерферона бета-1b провели у пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС). КИС предполагает наличие единственного клинического эпизода демиелинизации и/или, по крайней мере, двух клинически не проявляющих себя очагов на Т2-взвешенных изображениях МРТ, которых недостаточно для постановки диагноза клинически достоверного PC. Установлено, что КИС с большой вероятностью в дальнейшем приводит к развитию рассеянного склероза.
В исследование включались пациенты с одним клиническим очагом или двумя и более очагами на МРТ, при условии, что все альтернативные заболевания, которые могли бы служить наиболее вероятной причиной имеющихся симптомов, кроме рассеянного склероза, были исключены.
Это исследование состояло из двух фаз, плацебо-контролируемой фазы и фазы последующего наблюдения. Плацебо-контролируемая фаза имела продолжительность 2 года или до момента перехода пациента в клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС). После завершения плацебо-контролируемой фазы пациент переводился в фазу последующего наблюдения на фоне терапии интерфероном бета-1b. С целью оценки раннего и отсроченного эффекта назначения интерферона бета-1b сравнивались группы пациентов, первоначально рандомизированных на интерферон бета-1b (группа немедленного лечения) и плацебо (группа отсроченного лечения). В ходе исследования пациенты и исследователи оставались заслеплены относительно распределения пациентов в группы терапии.
Таблица 1. Эффективность интерферона бета-1b в рамках клинических исследований BENEFIT и продленного наблюдения пациентов исследования BENEFIT.
| Результаты 2 летней терапииПлацебоконтролируемая фаза | Результаты 3-го годатерапииПоследующая фаза открытой терапии | Результаты по итогам 5-го года наблюдения Последующая фаза открытой терапии | |||||||
| Интерферон бета-1b 8 млн MEn = 292 | Плацебоn = 176 | Группа немедленного лечения интерфероном бета- 1b8 млн ME n = 292 | Группа отсроченного лечения интерфероном бета-1b8 млн MEn = 176 | Группа немедленного лечения интерфероном бета-1b8 млн MEn = 292 | Группа отсроченного лечения интерфероном бета-1b8 млн MEn = 176 | ||||
| Число пациентов,завершивших данную фазу | 271 (93%) | 166 (94%) | 249 (85%) | 143 (81%) | 235 (80%) | 123 (70%) | |||
| Основные показатели эффективности | |||||||||
| Время до развития клинически достоверного рассеянного склероза (КДРС) | |||||||||
| По Каплан-Майеру | 28% | 45% | 37% | 51% | 46% | 57% | |||
| Уменьшениериска | 47% в сравнении с плацебо | 41% в сравнении с группой отсроченного лечения интерфероном бета-1b | 37% в сравнении с группой отсроченного лечения интерфероном бета-1b | ||||||
| Отношение рисков при 95% ДИ | HR = 0.53 [0.39,0.73] | HR = 0.59 [0.42,0.83] | HR = 0.63 [0.48,0.83] | ||||||
| Логранговый тест | р < 0.0001интерферон бета-1b продлил время до наступления КДРС на 363 дня, от 255 дней в группе плацебо (до 618 дней в группе интерферона бета-1b) | Р = 0.0011 | Р = 0.0027 | ||||||
| Время до трансформации в PC по критериям Мак-Дональда | |||||||||
| По Каплан-Майеру | 69% | 85% | Не являлся главной конечной точкой | Не являлся главной конечной точкой | |||||
| Уменьшение риска | 43% в сравнении с группой плацебо | ||||||||
| Отношение рисков при 95% ДИ | HR = 0.57 [0.46,0.71] | ||||||||
| Логранговый тест | р < 0.0001 | ||||||||
| Время до прогрессии EDSS | |||||||||
| По Каплан-Майеру | Не являлся главной конечной точкой | 16% | 24% | 25% | 29% | ||||
| Уменьшениериска | 40% в сравнении с группой отсроченного лечения интерфероном бета-1b | 24% в сравнений с группой отсроченного лечения интерфероном бета-1b | |||||||
| Отношение рисков при 95% ДИ | HR = 0.60[0.39,0.92] | HR = 0.76[0.52,l.l 1] | |||||||
| Логранговый тест | Р = 0.022 | Р = 0.177 | |||||||
В плацебо-контролируемой фазе исследования интерферон бета-1b статистически достоверно предотвращал переход КИС в КДРС. В группе пациентов, получавших интерферон бета-1b, показана задержка трансформации в достоверный рассеянный склероз по критериям Мак-Дональда (см. таблицу 1).
Анализ подгрупп в зависимости от исходных факторов продемонстрировал эффективность интерферона бета-1b в отношении предотвращения трансформации в КДРС во всех подгруппах. Риск трансформации в КДРС в течение 2 лет был выше в группе пациентов с монофокальным КИС с 9 и более очагами на Т2-взвешенных изображениях или с наличием очагов, накапливающих контраст, по данным МРТ в начале исследования. Эффективность интерферона бета-1b в группе пациентов с мультифокальными клиническими проявлениями не зависела от исходных показателей МРТ, что свидетельствует о высоком риске трансформации КИС в КДРС у пациентов данной группы.
В настоящее время нет общепринятого определения высокого риска, однако к группе высокого риска развития КДРС можно отнести пациентов с моноочаговым КИС (клиническим проявлением 1 очага в ЦНС) и по крайней мере 9 очагами на МРТ в Т2-режиме и/или накапливающим контрастное вещество. Пациенты с многоочаговым КИС (клиническими проявлениями > 1 очага в ЦНС) относятся к группе высокого риска развития КДРС независимо от количества очагов на МРТ. В любом случае, решение о назначении интерферона бета-1b должно быть принято, исходя из заключения о высоком риске развития КДРС у пациента.
Терапия с интерфероном бета-1b хорошо переносилась пациентами, на что указывает низкий процент выбывших пациентов (93% завершили исследование).
Для улучшения переносимости проводилось титрование интерферона бета-1b, применялись нестероидные противовоспалительные препараты в начале терапии. Кроме того, применялся автоинжектор у большинства пациентов на протяжении всего исследования.
В дальнейшем интерферон бета-1b сохранял высокую эффективность по способности предотвращать развитие КДРС после 3 и 5 лет наблюдения (табл. 1), несмотря на то, что большинство пациентов, получавших плацебо, начали терапию интерфероном бета-1b через два года после начала исследования. Подтвержденная прогрессия EDSS (увеличение EDSS, по крайней мере, на одном визите в сравнении с исходным значением) была ниже в группе немедленного лечения (табл. 1, значительный эффект выявлен на 3-м году терапии, но на 5-м эффект отсутствует). У большинства пациентов в обеих группах не было прогрессирования инвалидности за 5-летний период. Не получено убедительных доказательств в пользу влияния на данный исход немедленного назначения интерферона бета-1b. Не показано влияния немедленного лечения интерфероном бета-1b на качество жизни пациентов.
Ремиттирующий, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз и клинически-изолированный синдром
Эффективность интерферона бета-1b показана во всех клинических исследованиях по способности уменьшать активность заболевания (острое воспаление в ЦНС и стойкое повреждение ткани), оцененную по показателям магнитно-резонансной томографии (МРТ). Соотношение клинической активности рассеянного склероза и активности заболевания по МРТ - показателям в настоящее время до конца не установлено.
Фармакокинетика (самостоятельных исследований фармакокинетики Интерферон бета-1б ЗАО «БИОКАД» Россия не проводилось, приведены фармакокинетические характеристики по литературным данным)
После подкожного введения интерферона бета-1b в рекомендуемой дозе 8 млн ME его сывороточные концентрации низкие или вообще не определяются. В связи с этим, сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих интерферон бета-1b в рекомендуемой дозе, нет. После подкожного введения 16 млн ME интерферона бета-1b максимальные уровни в плазме составляют около 40 МЕ/мл через 1- 8 ч после инъекции.
По результатам многочисленных клинических исследований клиренс интерферона бета-1b и период полувыведения препарата из сыворотки составляет в среднем 30 мл/мин/кг и 5 часов соответственно. Абсолютная биодоступность интерферона бета-1b при подкожном введении равняется примерно 50%.
Введение интерферона бета-1b через день не приводит к повышению уровня препарата в плазме крови, а его фармакокинетика в течение курса терапии, по-видимому, не меняется. При подкожном применении интерферона бета-1b в дозе 0,25 мг через день уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета2-микроглобулин и иммуносупрессивный цитокин интерлейкин-10) значительно повышались по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч после введения первой дозы препарата. Они достигали пика через 40-124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования. Связь между уровнями в плазме интерферона бета-1b или уровнями индуцированных им маркеров и механизмом действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе не установлена.
Показания к применению
Общепринятого определения высокого риска нет. По данным исследования к группе высокого риска развития КДРС относятся пациенты с моноочаговым КИС (клиническими проявлениями 1 очага в ЦНС) и > Т2-очагами на МРТ и/или накапливающим контрастное вещество очагами. Пациенты с многоочаговым КИС (клиническими проявлениями > 1 очага в ЦНС) относятся к группе высокого риска развития КДРС независимо от количества очагов на МРТ;
Ремиттирующий рассеянный склероз - для уменьшения частоты и тяжести обострений рассеянного склероза у пациентов способных ходить без посторонней помощи, при наличии в анамнезе не менее 2-х обострений заболевания за последние 2 года с последующим полным или неполным восстановлением неврологического дефицита; Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующийся обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение последних двух лет - для уменьшения частоты и тяжести клинических обострений болезни, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания.Применять строго по назначению врача.
Противопоказания
С осторожностью
Пациентам, в анамнезе которых имеется указание на депрессию или судороги, а также пациентам, получающим противосудорожные средства, интерферон бета-1b следует применять с осторожностью. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью III—IV стадии по классификации NYHA и у больных с кардиомиопатией. Необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом интерферон бета-1b больных с нарушениями функции костного мозга, анемией или тромбоцитопенией.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Неизвестно, способен ли интерферон бета-1b вызывать повреждения плода при лечении беременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. В исследованиях у макак-резус человеческий интерферон бета-1b оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов. Следовательно, интерферон бета-1b противопоказан во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста при лечении этим препаратом следует пользоваться адекватными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения интерфероном бета-1b или планировании беременности, женщину следует информировать о потенциальном риске и рекомендовать прекращение лечения. Неизвестно, экскретируется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая потенциальную возможность развития серьезных нежелательных реакций на интерферон бета-1b у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом интерферона бета-1b следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.
Взрослые:
Рекомендуемую дозу интерферона бета-1b 8 млн ME вводят подкожно через день.
Дети:
Не проводилось формальных клинических и фармакокинетических исследований в детской и подростковой популяции. Ограниченные опубликованные данные свидетельствует о сопоставимом профиле безопасности препарата интерферона бета-1b в дозе 8 млн ME подкожно через день в группе пациентов от 12 до 16 лет, в сравнении с взрослой популяцией. Отсутствует информация о применении препарата интерферона бета-1b у лиц младше 12 лет, препарат не может применяться в указанной группе пациентов.
В начале лечения обычно рекомендуется провести титрование дозы. Лечение следует начинать с введения 2 млн ME подкожно через день, постепенно увеличивая дозу до 8 млн ME, вводимую также через день. Период титрования дозы может варьировать в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.
Таблица 2. Схема титрования дозы*
| День лечения | Доза, млн ME | Объем препарата, мл в зависимости от применяемой формы выпуска |
| 8 млн МЕ/0,5 мл | ||
| 1,3,5 | 2 | 0,125 |
| 7, 9,11 | 4 | 0,25 |
| 13, 15, 17 | 6 | 0,375 |
| ≥ 19 | 8 | 0,5 |
* Период титрования может быть увеличен при развитии нежелательных реакций.
Длительность лечения в настоящее время не установлена. Имеются результаты клинических исследований, в которых длительность лечения у больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 и 3 лет соответственно. В группе пациентов с рецидивирующим течением рассеянного склероза высокая эффективность показана в течение первых двух лет. Дальнейшее трехлетнее наблюдение показало сохранение показателей эффективности в течение всего периода лечения. У пациентов с клинически изолированным синдромом наблюдалась значительная задержка трансформации в достоверный рассеянный склероз на протяжении более чем пяти лет.
Терапия интерфероном бета-1b не показана пациентам с рецидивирующе-ремиттирующей формой рассеянного склероза, у которых за прошедшие 2 года произошло менее двух обострений, или пациентам с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом, у которых в течение прошедших двух лет не выявлено прогрессии.
Пациентам, у которых не наблюдается стабилизации течения заболевания (например, стойкое прогрессирование заболевания по шкале EDSS в течение 6 месяцев или необходимость проведения трех и более курсов терапии кортикотропином или глюкокортикостероидами) в течение 1 года, лечение препаратом интерферона бета-1b рекомендуется прекратить.
Рекомендации по применению для пациентов
Выберите удобное для Вас время проведения инъекции. Инъекции желательно делать вечером перед сном. Перед введением препарата тщательно вымойте руки водой с мылом. Возьмите одну контурную ячейковую упаковку с заполненным шприцем из картонной пачки, которая должна храниться в холодильнике, и выдержите ее при комнатной температуре в течение нескольких минут для того, чтобы температура препарата сравнялась с температурой окружающего воздуха. В случае появления конденсата на поверхности шприца подождите еще несколько минут до тех пор, пока конденсат не испарится. Перед использованием следует осмотреть раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора или повреждении шприца препарат не следует применять. Если появилась пена, что бывает, когда шприц встряхивают или сильно покачивают, подождите, пока осядет пена. Выберите область тела для инъекции. Интерферон бета-1b вводится в подкожную жировую клетчатку (жировой слой между кожей и мышечной тканью), поэтому используйте места с рыхлой клетчаткой вдали от мест растяжения кожи, нервов, суставов и сосудов (на рис. 1 и 2. указаны рекомендованные области для инъекций): Бедра (передняя поверхность бедер кроме паха и колена); Живот (кроме срединной линии и околопупочной области); Наружная поверхность плеч; Ягодицы (верхний наружный квадрант).
Рис.1 Схема расположения мест инъекций.
Рис. 2 Схема расположения мест инъекций в ягодичную область.
Не следует использовать для инъекции болезненные точки, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками.
Каждый раз выбирайте новое место для укола, так вы сможете уменьшить неприятные ощущения и боль на участке кожи в месте инъекции. Внутри каждой инъекционной области есть много точек для укола. Постоянно меняйте точки инъекций внутри конкретной области.
Подготовка к инъекции.Если пациент применяет препарат интерферона бета-1 b в шприцах
Возьмите подготовленный шприц в руку, которой вы пишете. Снимите защитный колпачок с иглы.
Количество раствора препарата интерферон бета-1b, которое нужно ввести при проведении инъекции, зависит от рекомендованной Вашим врачом дозы. Не храните остатки препарата, оставшиеся в шприце, для повторного использования.Если пациент применяет препарат интерферон бета-1b в шприцах
В зависимости от дозы, которую Вам прописал врач, Вам может потребоваться удалить лишний объем раствора препарата из шприца. В случае такой необходимости медленно и аккуратно нажимайте на поршень шприца для удаления лишнего количества раствора. Давите на поршень до тех пор, пока поршень не дойдет до необходимой метки на этикетке шприца.
Предварительно продезинфицируйте участок кожи, куда будет введен препарат интерферон бета-1b. Когда кожа обсохнет, слегка соберите кожу в складку большим и указательным пальцами (рис.З).
Располагая шприц перпендикулярно месту инъекции, введите иглу в кожу под углом 90° (рис. 4). Рекомендуемая глубина введения иглы составляет 6 мм от поверхности кожи. Глубина подбирается в зависимости от типа телосложения и толщины подкожной жировой клетчатки. Вводите препарат, равномерно нажимая на поршень шприца вниз до конца (до его полного опустошения).
