Инструкция по применению Кадсила (лиофилизат): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав лекарственного средства

1 флакон (100 мг) содержит:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин - 100 мг. После восстановления лиофилизата 5.0 мл стерильной водой для инъекций 1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина;

вспомогательные вещества: сахароза - 318.0 мг, янтарная кислота - 6.3 мг, натрия гидроксид - 2.4 мг, полисорбат 20 - 1.1 мг.

1 флакон (160 мг) содержит:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин - 160 мг. После восстановления лиофилизата 8.0 мл стерильной водой для инъекций 1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина;

вспомогательные вещества: сахароза - 514.0 мг, янтарная кислота - 10.1 мг, натрия гидроксид - 3.9 мг, полисорбат 20 - 1.7 мг.

Лиофилизат от белого до почти белого цвета.

Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, от бесцветного до слегка коричневатого цвета.

Препарат Кадсила® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным местно-распространенным неоперабельным или метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали трастузумаб и таксан по отдельности или в комбинации. Пациенты должны отвечать следующим условиям:

Ранее получали терапию местно-распространенной или метастатической болезни или

Развился рецидив заболевания в течение или в пределах шести месяцев от момента завершения адъювантной терапии.

Способ применения и дозировка

Препарат Кадсила® должен назначаться исключительно врачом и вводится под контролем специалиста здравоохранения, обладающего опытом лечения пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями.

Пациенты, получающие трастузумаб эмтанзин, должны иметь HER2-позитивный статус опухоли, установленный иммуногистохимическим методом (ИГХ) с оценкой окрашивания 3+, или методом гибридизации in situ (ISH) с отношением сигналов ≥ 2.0, оцененным с помощью медицинского оборудования для in vitro диагностики (IVD), соответствующего основным требованиям директив ЕС. Если такое оборудование не доступно, HER2-статус следует оценить альтернативным валидированным тестом.

В целях предотвращения ошибки лечения очень важно перед приготовлением раствора для введения тщательно проверить этикетку флакона и убедиться в том, что приготовленный и вводимый препарат является препаратом Кадсила® (трастузумаб эмтанзин), а не Герцептин (трастузумаб).

Режим дозирования

Рекомендованная доза трастузумаба эмтанзина составляет 3.6 мг/кг массы тела, которая вводится внутривенно каждые 3 недели (21-дневный цикл). Пациенты должны получать лечение вплоть до прогрессирования заболевания либо до развития неприемлемой токсичности.

Начальная доза должна вводиться путем 90-минутной инфузии. Пациенты подлежат наблюдению в течение инфузии и, как минимум, последующих 90 минут на предмет появления лихорадки, озноба, либо иных инфузионных реакций. Во время введения препарата следует тщательно мониторировать место введения на предмет возможного образования подкожного инфильтрата (см. раздел «Побочное действие»).

В случае хорошей переносимости первого введения, последующие дозы трастузумаба эмтанзина могут вводиться путем 30 минутной инфузии. Пациенты подлежат наблюдению во время инфузии и, как минимум, в последующие 30 минут после введения.

Если у пациента развиваются симптомы инфузионной реакции (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»), то скорость введения трастузумаба эмтанзина должна быть снижена, либо введение временно остановлено. В случае развития жизнеугрожающих инфузионных реакций трастузумаб эмтанзин следует отменить.

Лекарственные средства для лечения аллергических/анафилактических реакций на инфузию, равно как и оборудование для экстренной помощи, должны быть доступны для немедленного применения (см. раздел «Меры предосторожности»).

Отсроченное или пропущенное введение

Если запланированное введение пропущено, оно должно быть осуществлено как можно скорее; не ожидайте следующего запланированного цикла. График введения должен быть скорректирован, чтобы поддерживать 3-недельный интервал между введениями. Следующая инфузия должна проводиться согласно рекомендациям по дозированию (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Изменение дозы

Контроль над симптомами побочных реакций может потребовать временной остановки введения, снижения дозы или отмены лечения препаратом Кадсила®, согласно указаниям, приводимым в тексте и Таблицах 1-5.

Дозу препарата Кадсила® не следует повторно увеличивать после того, как было осуществлено ее снижение.

Таблица 1. Схема снижения дозы

Схема снижения дозы (начальная доза составляет 3.6 мг/кг)	Рекомендуемая доза
1 снижение дозы	3 мг/кг
2 снижение дозы	2.4 мг/кг
Необходимость дальнейшего снижения дозы	Прекратить лечение

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при повышении уровня трансаминаз (АСТ/АЛТ)

Степень 2 (> 2.5 до ≤ 5 × ВГН)	Степень 3 (> 2.5 до ≤ 5 × ВГН)	Степень 4 (> 20 × ВГН)
Коррекция дозы не требуется.	Прервать терапию препаратом трастузумаб эмтанзин, пока уровень АСТ/АЛТ не восстановится до ≤ 2 степени (> 2.5 до ≤ 5 × ВГН), и затем снизить дозу на один уровень (см. Таблицу 1).	Прекратить лечение препаратом трастузумаб эмтанзин.

АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормы.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при развитии гипербилирубинемии

Степень 2 (> 1.5 до ≤ З × ВГН)	Степень 3 (> 3 до ≤ 10 × ВГН)	Степень 4 (> 10 × ВГН)
Прервать терапию препаратом трастузумаб эмтанзин, пока уровень общего билирубина не восстановится до ≤ 1 степени (> ВГН до 1.5 × ВГН), затем возобновить лечение в той же дозе.	Прервать терапию препаратом эмтанзин, пока уровень общего билирубина не восстановится до ≤ 1 степени, и затем снизить дозу (см. Таблицу 1).	Прекратить лечение препаратом транстузумаб эмтанзин.

ВГН = верхняя граница нормы.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы при развитии тромбоцитопении

Степень 3 (Тромбоциты: 25000 до <50000/мм3)	Степень 4 (Тромбоциты: < 25000/мм3)
Прервать терапию препаратом трастузумаб эмтанзин, пока количество тромбоцитов не восстановится до ≤ 1 степени (т.е. тромбоциты ≥ 75000/мм3), затем возобновить лечение в той же дозе.	Прервать терапию препаратом трастузумаб эмтанзин, пока количество тромбоцитов не восстановится до ≤ 1 степени (т.е. тромбоциты ≥ 75000/мм3), затем снизить дозу (см. Таблицу 1).

Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы при дисфункции левого желудочка

ФВЛЖ < 40%	ФВЛЖ > 45%	ФВЛЖ 40%-45%, снижение составляет < 10% от исходного уровня	ФВЛЖ 40%-45%, снижение ≥ 10% от исходного уровня	ХСН с клиническими проявлениями
Прервать терапию препаратом трастузумаб эмтанзин.Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели.При повторном определении ФВЛЖ < 40% полностью прекратить терапию.	Продолжить лечение трастузумабом эмтанзином.	Продолжить лечение трастузумабом эмтанзином.Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели.	Прервать терапию препаратом трастузумаб эмтанзин.Если ФВЛЖ не восстановилась до значений в пределах 10% по сравнению с исходным значением, следует полностью прекратить лечение препаратом трастузумаб эмтанзин.	Отменить трастузумаб эмтанзин.

ФВЛЖ = Фракция выброса левого желудочка.

Периферическая нейропатия

Следует временно прекратить лечение трастузумабом эмтанзином пациентов с периферической нейропатией 3 или 4 степени до снижения ≤ 2 степени. При повторном курсе лечения может быть рассмотрено снижение дозы в соответствии с графиком снижения дозы (см. Таблицу 1).

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет коррекции дозы не требуется. На данный момент имеется недостаточно информации, чтобы установить безопасность и эффективность препарата у пациентов ≥ 75 лет вследствие ограниченности данных в этой подгруппе. Популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует о том, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Целесообразность корректировки дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не может быть определена вследствие недостаточности сведений, таким образом, пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности подлежат тщательному наблюдению.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью корректировки стартовой дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью трастузумаб-эмтанзин не изучался. Лечение пациентов с печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью вследствие известной гепатотоксичности, наблюдавшейся при применении трастузумаба эмтанзина (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Кадсила® у детей и подростков до 18 лет не установлены, поскольку не было соответствующего использования препарата по показанию метастатический рак молочной железы (мРМЖ) в педиатрической популяции.

Способ введения

Восстановление и разведение трастузумаба эмтанзина проводится специалистами здравоохранения, и препарат вводится посредством внутривенной инфузии. Не вводить внутривенно струйно или болюсно.

За руководством по восстановлению и разведению лекарственного средства перед применением препарата см. раздел «Предосторожность при утилизации и обращении».

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из перечисленных в разделе «Состав лекарственного средства» вспомогательных веществ.

Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов, в документации пациента должны быть четко указаны торговое наименование и номер серии применяемого препарата. В целях предотвращения ошибки лечения очень важно перед приготовлением раствора для введения тщательно проверить этикетку флакона и убедиться в том, что приготовленный и вводимый препарат является препаратом Кадсила® (трастузумаб эмтанзин), а не Герцептин® (трастузумаб).

Легочная токсичность

В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), включая пневмонит, приводящих иногда к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) или летальному исходу (см. раздел «Побочное действие»). Признаки и симптомы ОРДС включают затруднение дыхания, кашель, утомляемость и легочный инфильтрат.

Рекомендуется навсегда отменить лечение трастузумабом эмтанзином у пациентов с диагностированными ИЗЛ или пневмонитом.

Пациенты с одышкой в состоянии покоя как осложнения прогрессирующего злокачественного процесса и сопутствующих патологий могут иметь повышенный риск событий легочной токсичности. Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, преимущественно в форме бессимптомного повышения концентраций трансаминаз в сыворотке крови (трансаминит 1-4 степени), наблюдалась в клинических испытаниях во время лечения трастузумабом эмтанзином (см. раздел «Побочное действие»). Повышение уровня трансаминаз, в основном, было преходящим с пиком роста на 8-й день после введения и последующим восстановлением до степени 1 или ниже к следующему циклу. Также наблюдался кумулятивный эффект в отношении трансаминаз (доля пациентов с увеличением АЛТ/АСТ 1-2 степени возрастает с последующими циклами).

В большинстве случаев у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз наблюдалось их восстановление до 1 степени или до нормального уровня в течение 30 дней после последнего введения трастузумаба эмтанзина (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, наблюдались серьезные гепатобилиарные нарушения, включая узловую регенеративную гиперплазию (УРГ) печени, некоторые из них с летальным исходом вследствие препарат-индуцированного повреждения печени. Полученные данные могли быть искажены сопутствующими заболеваниями и/или лекарственными средствами с установленным гепатотоксичекским потенциалом.

Функция печени подлежит контролю перед началом лечения и каждым введением препарата. Пациенты с исходно повышенным уровнем АЛТ (например, из-за метастазов в печень) могут быть предрасположены к поражению печени с большим риском осложнений 3-5 степени или повышением уровней функциональных проб печени. Снижений дозы или прекращение лечения при повышении сывороточных трансаминаз и общего билирубина приводятся в разделе «Способ применения и дозировка».

Случаи узловой регенеративной гиперплазии (УРГ) печени были определены посредством биопсии печени пациентов, получавших лечение трастузумабом эмтанзином. УРГ является редким заболеванием печени, которое характеризуется распространенной доброкачественной трансформацией паренхимы печени в небольшие регенеративные узлы; УРГ может приводить к нецирротической портальной гипертензии. Диагноз УРГ может быть подтвержден только посредством патогистологического исследования. УРГ следует заподозрить у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или с картиной, напоминающей цирроз, наблюдаемой при компьютерной томографии (КТ), но с нормальным уровнем трансаминаз и отсутствием других проявлений цирроза. При диагностировании УРГ, лечение трастузумабом эмтанзином следует отменить навсегда.

Применение трастузумаба эмтанзина не исследовалось у пациентов с уровнем трансаминаз сыворотки крови > 2.5 × ВГН или общим билирубином > 1.5 × ВГН перед началом лечения. Следует навсегда отменить лечение у пациентов с уровнем трансаминаз сыворотки крови > 3 × ВГН и сопутствующим общим билирубином > 2 × ВГН. Лечение пациентов с печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакокинетика»).

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие лечение трастузумабом эмтанзином, подвержены повышенному риску развития дисфункции левого желудочка. У получавших лечение трастузумабом эмтанзином пациентов наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до < 40% и поэтому имеется потенциальный риск появления симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (см. раздел «Побочное действие»). Основными факторами риска кардиальных осложнений, в том числе описанных в клинических исследованиях терапии трастузумабом при раке молочной железы, являются зрелый возраст (> 50 лет), низкие значения ФВЛЖ (< 55%), низкие уровни ФВЛЖ перед или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествовавшее или совместное применение антигипертензивных лекарственных средств, предшествовавшая терапия антрациклином и высокий ИМТ (> 25 кг/м2).

Стандартное исследование сердечной функции (эхокардиограмма или радиоизотопная вентрикулография (MUGA) следует проводить до начала лечения, а также регулярно (напр., каждые три месяца) в течение всего лечения. В клинических исследованиях пациенты исходно имели ФВЛЖ > 50%. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) в анамнезе, требующими лечения нарушениями сердечного ритма, с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в анамнезе в течение 6 месяцев от момента рандомизации или с сохраняющейся одышкой в покое вследствие злокачественного образования, были исключены из клинических исследований. В случае дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата или, при необходимости, отменить лечение (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Инфузионные реакции

Лечение трастузумабом эмтанзином у пациентов, полностью прекративших прием трастузумаба вследствие развития инфузионных реакций (ИР), не изучалось; лечение таких пациентов трастузумабом эмтанзином не рекомендуется. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет ИР, особенно при проведении первой инфузии. Сообщалось об инфузионных реакциях (вследствие высвобождения цитокинов), характеризующихся одним или более из следующих симптомов: покраснением, ознобом, лихорадкой, одышкой, гипотензией, свистящим дыханием, бронхоспазмом и тахикардией. В основном, данные симптомы не проявлялись в тяжелой форме (см. раздел «Побочное действие»). У большинства пациентов указанные реакции разрешились в течение от нескольких часов до 1 дня после прекращения инфузии. У пациентов с тяжелыми формами ИР лечение следует прервать до тех пор, пока признаки и симптомы не разрешатся. Решение о возобновлении лечения должно основываться на клинической оценке степени тяжести реакции. Лечение должно быть отменено навсегда в случае развития жизнеугрожающих ИР (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Реакции гиперчувствительности

Лечение трастузумабом эмтанзином пациентов, полностью прекративших прием трастузумаба вследствие реакций гиперчувствительности, не изучалось; лечение трастузумабом эмтанзином данных пациентов не рекомендуется.

Пациенты подлежат пристальному наблюдению на предмет реакций гиперчувствительности / аллергических реакций, которые могут иметь те же клинические проявления, что и ИР. В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина наблюдались серьезные анафилактические реакции. Лекарственные средства для лечения данных реакций, равно как и оборудование для экстренной помощи, должны быть доступны для немедленного применения. В случае истинной реакции гиперчувствительности (при которой тяжесть возрастает с последующими инфузиями), лечение трастузумабом эмтанзином должно быть отменено навсегда.

Кровотечение

Зарегистрированы случаи геморрагических осложнений на фоне терапии препаратом Кадсила®, включая кровотечения в центральной нервной системе, органах дыхания и желудочно-кишечном тракте. Некоторые из этих кровотечений привели к летальному исходу. В некоторых из наблюдаемых случаев пациенты получали также антикоагулянтную терапию, антитромбоцитарную терапию или имели тромбоцитопению, в остальных случаях дополнительные факторы риска неизвестны. Следует соблюдать осторожность при использовании данных лекарственных средств и предусмотреть дополнительный контроль, если применение такой комбинации необходимо по медицинским показаниям.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения, или уменьшение количества тромбоцитов, часто встречалась при лечении трастузумабом эмтанзином и являлась наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения (см. раздел «Побочное действие»). В клинических испытаниях частота возникновения и тяжесть тромбоцитопении была выше у азиатских пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Рекомендуется контроль числа тромбоцитов перед каждым введением трастузумаба эмтанзина. Пациенты с тромбоцитопенией (≤ 100000/мм3) и пациенты, получающие антикоагулянтную терапию (напр., варфарин, гепарин, низкомолекулярные гепарины) подлежат пристальному контролю в период лечения трастузумабом эмтанзином. Трастузумаб эмтанзин не изучался у пациентов с исходным количеством тромбоцитов ≤ 100000/мм3. В случае падения количества тромбоцитов до степени 3 или более (≤ 50000/мм3), не следует вводить трастузумаб эмтанзин до восстановления до степени 1 (≥ 75000/мм3) (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Нейротоксичность

В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина сообщалось о периферической нейропатии, в основном степени 1 и преимущественно сенсорной. Пациенты с исходной периферической нейропатией степени ≥ 3 были исключены из клинических исследований. Применение трастузумаба эмтанзина должно быть временно приостановлено у пациентов с периферической нейропатией степени 3 или 4 до разрешения симптомов или до снижения проявлений ≤ 2 степени. Пациенты подлежат клиническому наблюдению на предмет возникновения признаков и симптомов нейротоксичности.

Содержание натрия во вспомогательных веществах

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, т.е., по сути, «не содержит натрия».

Официальных испытаний по взаимодействию не проводилось.

Исследования in vitro метаболизма в микросомах печени человека указывают на то, что DM1, компонент трастузумаба эмтанзина, метаболизируется преимущественно CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP3A5. Совместного применения сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) с трастузумабом эмтанзином следует избегать из-за возможного увеличения концентрации DM1 и его токсичности. Следует рассмотреть альтернативное лекарственное средство с отсутствием или минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4. Если совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, по возможности следует прекратить лечение трастузумабом эмтанзином до выведения ингибиторов CYP3A4 из кровотока (примерно 3 периода полувыведения ингибиторов). Если одновременно применяется сильный ингибитор CYP3A4 и лечение трастузумабом эмтанзином не может быть отложено, следует пристально следить за пациентами в отношении развития у них побочных реакций.

Фертильность, беременность и лактация

Мужская и женская контрацепция

Женщинам детородного возраста во время лечения трастузумабом эмтанзином и в течение 7 месяцев после введения последней дозы препарата надлежит применять эффективную контрацепцию. Пациентам мужского пола или их партнершам следует также использовать эффективную контрацепцию.

Беременность

Сведения о применении трастузумаба эмтанзина у беременных отсутствуют. Применение у беременной женщины трастузумаба, компонента трастузумаба эмтанзина, может наносить вред плоду и приводить к его гибели. В постмаркетинговом периоде использования трастузумаба сообщалось о случаях олигогидрамниона, иногда сопряженных с летальной гипоплазией легких. Испытания на животных майтанзина, химически близкого вещества того же майтанзиноидного класса, что и DM1, указывают на то, что DM1, ингибирующий микротрубочки цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, может быть тератогенным и потенциально эмбриотоксичным (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Введение трастузумаба эмтанзина беременным женщинам не рекомендовано, женщины также должны быть информированы до начала беременности о возможном вреде для плода. Забеременевшим женщинам следует незамедлительно связаться со своим доктором. Если беременная женщина получает лечение трастузумабом эмтанзином, рекомендуется осуществлять тщательное наблюдение за ней многопрофильной бригадой.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли трастузумаб эмтанзин с грудным молоком человека. Поскольку многие препараты выводятся с грудным молоком, существует большая вероятность серьезных побочных реакций у грудных детей, женщинам следует прекратить грудное вскармливание до начала лечения трастузумабом эмтанзином. Женщины могут начать грудное вскармливание через 7 месяцев после завершения лечения.

Фертильность

Исследований с трастузумабом эмтанзином по репродуктивной токсикологии и тератогенезу не проводилось.

Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами

Трастузумаб эмтанзин не оказывает влияния или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Значимость таких указанных побочных реакций как утомляемость, головная боль, головокружение и нечеткость зрения для способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестна. Пациентам с инфузионными реакциями следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до утихания симптомов.

Общие сведения о профиле безопасности

Безопасность трастузумаба эмтанзина оценивалась в клинических исследованиях 1871 пациен

тов, страдающих раком молочной железы. В данной группе пациентов:

самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (> 0.5% пациентов) были кровотечение, лихорадка, одышка, мышечно-скелетная боль, тромбоцитопения, абдоминальная боль и рвота.

самыми частыми нежелательными реакциями (HP) (≥ 25%) при применении трастузумаба эмтанзина были тошнота, утомляемость и головная боль. Большинство наблюдаемых HP были 1 или 2 степени тяжести.

самыми частыми HP степени ≥ 3 (> 2%) согласно общим терминологическим критериям побочных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) были тромбоцитопения, повышение трансаминаз, анемия, нейтропения, утомляемость, гипокалиемия, мышечно-скелетная боль и кровотечение.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата трастузумаб эмтанзин у 1871 пациента, представлены в Таблице 6. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с системно-органной классификацией (СОК) медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения. Частота возникновения классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нежелательные реакции внутри каждого СОК расположены в порядке уменьшения степени их серьезности. О побочных реакциях сообщалось с использованием шкалы Национального института рака (NCI СТСАЕ) для оценки токсичности.

Таблица 6. Перечень нежелательных реакций зарегистрированных при применении трастузумаба эмтанзина у пациентов

Системно-органныйкласс	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Тромбоцитопения, анемия	Нейтропения, Лейкопения
Нарушения со стороны иммунной системы		Гиперчувствительность к препарату
Нарушения обмена веществ и питания	Гипокалиемия
Нарушения психики	Нарушение сна
Нарушения со стороны нервной системы	Периферическая нейропатия, головная боль	Головокружение, извращение вкуса, нарушение памяти
Нарушения со стороны органа зрения		Сухость глаз, конъюнктивит, размытость зрения, увеличение слезоотделения
Нарушения со стороны сердца		Дисфункция левого желудочка
Нарушения со стороны сосудов	Геморрагия	Гипертензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Носовое кровотечение, кашель, одышка		Пневмонит (ИЗЛ)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Стоматит, диарея, рвота, тошнота, копростаз, сухость во рту, абдоминальная боль	Диспепсия, кровоточивость десен
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Гепатотоксичность, печеночная недостаточность, УРГ, портальная гипертензия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь	Зуд, алопеция, поражение ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, уртикарная сыпь
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Скелетно-мышечная боль, боль в суставах, миалгия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Утомляемость, лихорадка, астения, озноб	Периферический отек	Экстравазация в месте введения
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований	Повышение трансаминаз	Повышение щелочной фосфатазы крови
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций		Инфузионные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Повышение уровня трансаминаз (АСТ/АЛТ)

В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином наблюдалось повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (Степень 1-4) (см. раздел «Меры предосторожности»). Повышение уровня трансаминаз было преимущественно временным. Наблюдался кумулятивный эффект трастузумаба эмтанзина на трансаминазы и, как правило, нивелирующийся после прекращения лечения. В клинических исследованиях сообщалось о повышении уровня трансаминаз у 24.2% пациентов. Увеличение ACT и АЛТ до степени 3 или 4 наблюдалось у 4.2% и 2.7% пациентов и, как правило, происходило вначале терапии (на 1-6 цикле). Осложнения со стороны печени степени ≥ 3, в основном, не были связаны с неблагоприятным клиническим исходом; последующие оценки выявили тенденцию к улучшению значений, позволяющих пациентам остаться в исследовании и продолжать получать исследуемый препарат в прежней или сниженной дозе. Не было получено взаимосвязи между концентрацией трастузумаба эмтанзина (AUC), максимальной концентрацией трастузумаба эмтанзина в сыворотке (Сmax), общей концентрацией трастузумаба (AUC), или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Сведения по изменению дозы в случае повышения уровня трансаминаз см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности».

Дисфункция левого желудочка

В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином сообщалось о дисфункции левого желудочка у 2.2% пациентов. Большинство случаев представляли собой бессимптомное снижение ФВЛЖ степени 1 или 2. Степени 3 или 4 наблюдались у 0.4% пациентов. Для пациентов с ФВЛЖ ≤ 45% рекомендуется дополнительный мониторинг ФВЛЖ (см. таблицу 5 в разделе «Способ применения и дозировка» для определенных изменений дозировки).

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции характеризуются одним или более из следующих симптомов: покраснение, озноб, лихорадка, одышка, гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином сообщалось об инфузионных реакциях у 4.0% пациентов, о шести случаях степени 3 и отсутствии реакций степени 4. Инфузионные реакции разрешались через несколько часов - день после прекращения введения. В клинических исследованиях взаимосвязи с дозой не наблюдалось. Сведения по изменению дозы в случае инфузионных реакций см. в разделах «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности».

Реакции гиперчувствителъности

В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином сообщалось о гиперчувствительности у 2.6% пациентов, об одном случае степени 3 и 4. В целом, большинство реакций гиперчувствительности имели легкую или среднюю степень тяжести и разрешались сразу после лечения. Сведения по изменению дозы в случае реакций гиперчувствительности см. в разделах «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности».

Кровоизлияние

Частота случаев кровотечения >3-й степени тяжести составила 2.2% у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, в клинических исследованиях. В некоторых из наблюдаемых случаев пациенты получали также антикоагулянтную терапию, антитромбоцитарную терапию или имели тромбоцитопению, в остальных случаях дополнительные факторы риска неизвестны. Зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином сообщалось о тромбоцитопении или снижении количества тромбоцитов у 24.9% пациентов, что являлось наиболее частой побочной

реакцией, приводящей к прекращению лечения (2.6%). У большинства пациентов имела место степень 1 или 2 (≥ 50000/мм3), с самым низким уровнем на 8-ой день и, обычно, с возвратом до степени 0 или 1 (≥ 75000/мм3) к следующему запланированному введению. В клинических испытаниях частота возникновения и тяжесть тромбоцитопении была выше у азиатских пациентов. Независимо от расовой принадлежности, частота возникновения случаев степени 3 или 4 (≤ 50000/мм3) составляла 8.7% пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин. Частота тяжелых геморрагических случаев (степень ≥ 3) наблюдалась у 2.2% от общего числа пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, и у 1.8% азиатских пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин. В некоторых из данных случаев пациенты также получали антикоагулянтную терапию. Наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Сведения по изменению дозы в случае тромбоцитопении, см. в разделах «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности».

Иммуногенность

Как и для всех белковых препаратов, существует вероятность иммунной реакции на трастузумаб эмтанзин. 836 пациентов в шести клинических исследованиях подвергались тестированию в различных временных точках на предмет выработки антитерапевтических антител (АТА) на применение трастузумаба эмтанзина. 5,3% (44/836) пациентов показали положительный результат на антитела к трастузумабу эмтанзину в одной или более временных точках после введения. Клиническая значимость антител к трастузумабу эмтанзину пока не определена.

Экстравазация

В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином наблюдались вторичные проявления экстравазации. Данные реакции прот