Инструкция
Состав лекарственного средства
Действующие вещества: лопинавир, ритонавир;
1 мл раствора содержит 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира;
вспомогательные вещества: полиоксил 40 гидрогенизированного масла касторового, вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам, кислота лимонная безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор Магнасвит, масло мяты перечной, ароматизатор ванильный, ароматизатор хлопковый кондитерский.
Код классификации лекарственного средства
Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия для лечения ВИЧ инфекций, комбинации. Код АТС J05AR10.
Клинические характеристики
Показания к применению
Препарат Калетра показан для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами ВИЧ-1-инфицированных взрослых, подростков и детей в возрасте от 14 дней и старше.
Выбор препарата Калетра для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, имеющих опыт лечения ингибитором протеаз, должен быть основан на тестировании индивидуальной резистентности и истории болезни пациентов.
Противопоказания
Способ применения и дозировка
Калетру должны назначать врачи, которые имеют опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
Применение взрослым и подросткам
Рекомендованная доза составляет 5 мл перорального раствора (400/100 мг) дважды в день во время еды.
Применение в педиатрии
Раствор для перорального применения является предпочтительным в случаях необходимости точного дозирования у детей, исходя из площади поверхности тела или массы тела ребенка.
Однако, в случаях необходимости использования твердых лекарственных форм у детей с массой тела менее 40 кг или с площадью поверхности тела от 0,5 до 1,4 м2 и способных проглотить таблетку, может применяться таблетка 100 мг/25мг.
Доза для взрослых (400/100 мг дважды в день) может использоваться у детей с массой тела 40 кг и более, либо площадью поверхности тела более 1,4 м2.Таблетированные формы должны применяться перорально, их необходимо проглатывать целиком, не разжёвывать, не ломать и не измельчать (см. инструкцию по медицинскому применению соответствующих лекарственных форм).
Лопинавир/ритонавир не следует назначать один раз в сутки детям.
Предпочтительно, чтобы врач, который делает назначение, рассчитал дозу индивидуально в мг для каждого ребенка и определил соответствующий объем раствора. Дозу следует отсчитывать с помощью калиброванного дозирующего шприца. Необходимо учитывать общее количество алкоголя и пропиленгликоля во всех лекарственных формах, применяемых ребенком, включая Калетру (лопинавир/ритонавир), раствор для перорального применения, с тем, чтобы избежать токсических реакций этих вспомогательных веществ.
Доза, рекомендованная к применению для детей в возрасте от 14 дней до 6 месяцев
Рекомендованная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, составляет 16/4 мг/кг или 300/75 мг/м2 дважды в день одновременно с приемом пищи. Не рекомендован совместный прием в комбинации с ампренавиром, эфавирензом, невирапином или нелфинавиром у пациентов младше 6 лет.
*Площадь поверхности тела (ППТ) рассчитывается по следующей формуле:
ППТ (м2) = л/(Рост (см) × Вес (кг) / 3600)
Доза, рекомендованная к применению для детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет
Рекомендованная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, составляет от 230/57,5 мг/м2 дважды в день одновременно с приемом пищи до максимальной дозы 400/100 мг два раза в день. Доза 230/57,5 мг/м2 может оказаться недостаточной у некоторых детей при сопутствующем приёме невирапина, нелфинавира, ампренавира или эфавиренза. Для этих пациентов необходимо увеличение дозы до 300/75 мг/м2 .
Таблица 1 содержит правила дозирования Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, основанные на ППТ для детей от 6 месяцев до 18 лет:
Таблица 1
| Правила дозирования Калетра (лопинавир/ритонавир), раствор для перорального применения, основанный на ППТ без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира в возрасте от 6 месяцев до 18 лет | |
| Площадь поверхности тела (1П1Т) (м2)* | Количество раствора, дважды в день(230/57.5 мг/м2) |
| 0.25 | 0.7 мл (57.5/14.4 мг) |
| 0.50 | 1.4 мл (115/28.8 мг) |
| 0.75 | 2.2 мл (172.5/43.1 мг) |
| 1.00 | 2.9 мл (230/57.5 мг) |
| 1.25 | 3.6 мл (287.5/71.9 мг) |
| 1.50 | 4.3 мл (345/86.3 мг) |
| 1.70 | 5 мл (402.5/100.6 мг) |
| * Площадь поверхности тела можно рассчитать с помощью приведенного выше уравнения. | |
Рекомендованная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствор для перорального применения, 12/3 мг/кг для детей меньше 15 кг и 10/2,5 мг/кг для детей с весом большим или равным от 15 до 40 кг два раза в день совместно с приемом пищи до максимальной дозы 400/100 мг для детей весом более 40 кг (5 мл) два раза в день.
Таблица 2 содержит правила дозирования Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, основанные на массе тела для детей от 6 месяцев до 18 лет :
Таблица 2
| Правила дозирования Калетра (лопинавир/ритонавир), раствор для перорального применения, основанный на массе тела без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира от 6 месяцев до 18 лет | ||
| Масса тела (кг) | Доза (мг/кг)* | Объем раствора для перорального применения, два раза в день(80 мг лопинавира / 20 мг ритонавира на 1 мл) |
| менее 15 кг | 12 мг/кг два раза вдень | |
| от 7 кг до 10 кг | 1.25 мл | |
| более 10 кг до 15 кг | 1.75 мл | |
| от 15 кг до 40 кг | 10 мг/кг два раза в день | |
| от 15 кг до 20 кг | 2.25 мл | |
| более 20 кг и до 25 кг | 2.75 мл | |
| долее 25 кг и до 30 кг | 3.50 мл | |
| более 30 кг и до 35 кг | 4.00 мл | |
| более 35 кг до 40 кг | 4.75 мл | |
| Более чем 40 кг | Взрослая доза | 5.0 мл |
| * Дозирование Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, основано на содержании лопинавира. Примечание: для детей старше 12 лет следует использовать взрослую дозу | ||
Сопутствующая терапия
Эфавиренз, невирапин, ампренавир, или нелфинавир
При совместном применении с эфавирезом, невирапином, ампренавиром и нелфинавиром необходимо рассмотреть увеличение дозы Калетры (лопинавип/оитонавир), раствора для перорального применения, до 13/3,25 мг/кг для детей с массой тела менее 15 кг до 11/2,74 мг/кг для детей с массой тела от 15 до 45 кг два раза в день с приемом пищи, и до максимальной дозы 533/133 мг для детей с массой тела более чем 45 кг два раза в день.
Таблица 3 содержит правила дозирования Калетры (лопинавир/ритановир), раствор для перорального применения, основанные на массе тела для детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, при совместном применении с эфавирезом, невирапином, ампренавиром и нелфинавиром:
| Правила дозирования Калетра (лопинавир/ритонавир), раствор для перорального применения, основанный на массе тела при совместном приеме с эфавирензом, невирапином, нелфинавиром или ампренавиром в возрасте от 6 месяцев до 18 лет | ||
| Масса тела (кг) | Доза (мг/кг)* | Объем раствора для перорального применения, два раза в день(80 мг лопинавира / 20 мг ритонавира на 1 мл) |
| менее 15 кг | 13 мг/кг два раза в день | |
| от 7 кг до 10 кг | 1.50 мл | |
| Более чем 10 кг и менее чем 15 кг | 2.00 мл | |
| От 15 кг до 45 кг | 11 мг/кг два раза в день | |
| от 15 кг до 20 кг | 2.50 мл | |
| от 20 кг до 25 кг | 3.25 мл | |
| от 25 кг до 30 кг | 4.00 мл | |
| от 30 кг до 35 кг | 4.50 мл | |
| от 35 кг до 40 кг | 5.00 мл | |
| от 40 кг до 45 кг | 5.75 мл | |
| Более чем 45 кг | Взрослая доза | 6.5 мл |
| * Дозирование Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, основано на содержании лопинавира. Примечание: для детей старше 12 лет следует использовать взрослую дозу | ||
Таблица 3
Пациенты с нарушением функции печени
У ВИЧ-инфицированных пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает на 30 %, что не имеет клинического значения. Нет данных в отношении пациентов с тяжёлой степенью нарушений функций печени, Калетра не должна использоваться у данных пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек
С учётом низкого почечного клиренса лопинавира и ритонавира, увеличение концентрации в плазме у пациентов с почечной недостаточностью не предполагается. Ввиду высокой степени связывания с белками крови, маловероятно выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе.
Метод применения
Калетра применяется перорально и должна всегда приниматься совместно с приёмом пищи.
Пропущенный прием препарата
Если прием препарата пропущен с интервалом не более 6 часов, от назначенного времени приёма препарата, то пропущенную дозу следует принять как можно скорее и впоследствии продолжить лечение по назначенному врачом графику.
Не следует принимать пропущенную дозу препарата, если интервал более 6 часов от назначенного времени приема.
Следующий прием должен быть по назначенному врачом графику.
Не следует увеличивать назначенную дозу препарата вдвое из-за пропущенного приема.
Пациенты пожилого возраста
Клинические исследования лопинавир/ритонавира не включают достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить их реакцию по сравнению с пациентами молодого возраста. В общем, следует проявлять осторожность при применении лопинавир/ритонавира у пациентов пожилого возраста, поскольку у них чаще наблюдается снижение функции печени, почек или сердечной функции и сопутствующие болезни или другие лекарственные взаимодействия.
Применение Калетры, раствора для перорального применения через зонд для кормления
Предписанную дозу Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, можно вводить через зонд для кормления. Для введения лекарства через зонд для кормления, следуйте инструкции предназначенной для трубки. Не рекомендуется использовать продукты, которые содержат спирт, например Калетра, раствор для перорального применения, вместе с полиуретановым зондом для кормления из-за потенциальной несовместимости.
Побочное действие
Безопасность лопинавир/ритонавира изучалась у более чем 2600 пациентов во II-IV фазе клинических исследований, 700 из которых получали дозу 800/200 мг (6 капсул или 4 таблетки) один раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся совместно с эфавирензом или невирапином.
В ходе клинических исследований часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях, связанных с лечением лопинавир/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут возникнуть позже.
Среди тех, у кого наблюдалась гипертриглицеридемия на фоне приёма Калетары были зарегистрированы случаи панкреатита. Кроме этого, были отмечены редкие случаи удлинения интервала PR при терапии Калетрой.
Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у взрослыхпациентйов и детей
Следующие явления были расценены как нежелательные реакции. Частотные категории включают все сообщённые явления средней и тяжёлой степени тяжести, независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом индивидуальном случае. В пределах каждой частотной группы.
Нежелательные явления представлены в убывающем порядке: очень часто (свыше 10 %), часто (1- 10 %), нечасто (0,1-1 %), и с неустановленной частотой (частоту возникновения, на основании имеющихся данных, установить невозможно).
Реакции с неустановленной частотой были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения.
Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая целлюлит, фолликулит и фурункул.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфоаденопатия.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто - синдром иммунной реактивации.
Эндокринные нарушения: нечасто - гипогонадизм.
Нарушения метаболизма и обмена веществ: часто - нарушение содержания глюкозы крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение веса, снижение аппетита; редко - увеличение веса, увеличение аппетита.
Психические расстройства: часто - тревожность; нечасто - необычные сновидения, снижение либидо.
Неврологические расстройства: часто - головная боль (включая мигрень), невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, бессонница; нечасто - цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - звон в ушах, вертиго.
Кардиальные нарушения: нечасто - атеросклероз такой как инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана.
Сосудистые нарушения: часто - гипертензия; нечасто - тромбоз глубоких вен.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - диарея, тошнота; часто - панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлексная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм; нечасто - гастроинтестинальное кровотечение, включая гастроинтестинальные язвы, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и оральные язвы, недержание кала, запор, сухость во рту.
Расстройства гепатобилиарной системы: часто - гепатит, включая повышение ACT, АЛТ и ГГТП; нечасто - жировая дистрофия печени гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия; частота не установлена - желтуха.
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, включая макулопапулярную сыпь, дерматит/сыпь, включая экзему и себорейный дерматит, ночное потоотделение, зуд; нечасто - алопеция, капилярит, васкулит; частота не установлена - синдром Стивена-Джонсона, мультиформная эритема.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгии и боль в спине, мышечные нарушения, включая мышечную слабость и спазмы; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: нечасто - снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: часто - эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла - аменорея, меноррагия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - утомляемость, включая астению.
Лопинавир/ритонавир изучался в исследованиях с участием 100 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Профиль нежелательных реакций в клинических исследованиях у детей был аналогичен профилю нежелательных реакций в исследованиях у взрослых.
Согласно исследованию М98-940 у детей, получавших комбинированную терапию до 48 недель, в том числе лопинавир/ритонавиром, наблюдались следующие нежелательные явления различной степени тяжести: дисгевзия, рвота, диарея. У 8 детей наблюдались умеренно выраженные или серьезные нежелательные явления, что, возможно, было обусловлено применением лопинавир/ритонавира. При приеме лекарственного средства в ходе клинического испытания у детей (≥ 2%) наблюдалась сыпь различной степени тяжести (сообщаемая в 3% случаев).
Действие раствора для применения внутрь КАЛЕТРА в дозе 300/75 мг/м2 было изучено у 31 пациента детского возраста (от 14 дней до 6 месяцев). Профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании 1030 был сходным с таковым у взрослых и детей старшего возраста. Более чем у 10% испытуемых нежелательных явлений выявлено не было. У двух и более испытуемых наблюдались нежелательные явления различной степени тяжести: снижение числа нейтрофилов (N = 3), анемия (N = 2), повышение уровня калия (N = 2) и снижения уровня натрия (N = 2).
Согласно результатам клинического исследования Р1060, действие лекарственного препарата КАЛЕТРА было изучено у 222 испытуемых в возрасте от 2 до 36 месяцев, инфицированных ВИЧ-1, получавших (когорта 1) и не получавших (когорта 2) лечение невирапином с целью предупреждения передачи ВИЧ от матери к ребенку. Было изучено применение лопинавир/ритонавира в дозе 16/4,12/3 или 1 ,/0/2,5 мг/кг 2 раза в день (см. описание клинических исследований). На фоне приема лопинавир/ритонавира у когорты 1 были выявлены следующие нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести: диарея/жидкий стул, со стороны лабораторных показателей - снижение абсолютного числа нейтрофилов; у когорты 2 - жар и диарея/жидкий стул, со стороны лабораторных показателей - снижение абсолютного числа нейтрофилов и снижение гемоглобина.
В клиническом исследовании CHER приняло участие 90 испытуемых в возрасте от 6 до 12 недель, инфицированных ВИЧ-1, получающих антиретровирусную терапию, где на 48 неделе лечения был назначен препарат КАЛЕТРА (см. ниже описание клинических исследований). У испытуемых на фоне антиретровирусной терапии были выявлены следующие нежелательные явления: нейтропения, анемия и гастроэнтерит. Результаты клинического исследования CHER свидетельствуют о сходстве профиля безопасности препарата КАЛЕТРА у детей в возрасте от 6 недель с таковым у взрослых и детей старшего возраста.
Подводя итог, следует отметить, что профиль безопасности у детей в возрасте от 14 дней и старше был сходным с таковым у взрослых.
Отклонения лабораторных показателей от нормы
Процент отклонения лабораторных показателей от нормы в клиническом исследовании М98-940 у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, подвергшихся комбинированному лечению с использованием лопинавир/ритонавира, представлен в Таблице 4
Таблица 4
| Отклонения лабораторных показателей от нормы при различных степенях тяжести, сообщаемые у ≥ 2% детей | ||
| Переменная | Предельное содержание+ | Лопинавир/ритонавир 2 раза в день + ингибиторы обратной транскриптазы (N = 100) |
| Химическое св-во | Высшая точка | |
| Натрий | > 149 мэкв/л | 3.0% |
| Общий билирубин | > 2,9 х верхняя граница нормы | 3.0% |
| ACT | > 180 ед/л | 8.0% |
| АЛТ | > 215 ед/л | 7.0% |
| Общий холестерин | > 300 мг/дл или > 7,77 ммоль/л | 3.0% |
| Амилаза | > 2,5 х верхняя граница нормы | 7.0%++ |
| Химическое в-во | Низшая точка | |
| Натрий | < 130 мэкв/л | 3.0% |
| Общий анализ крови | Низшая точка | |
| Количество тромбоцитов | < 50 × 109/л | 4.0% |
| Содержание нейтрофилов | < 0,40 × 109/л | 2.0% |
| *Верхняя граница нормы.** Испытуемые с повышенным уровнем амилазы. | ||
Информирование о нежелательных реакциях.
Если у вас проявились какие-либо нежелательные реакции, даже не перечисленные в этой инструкции, сообщите об этом вашему лечащему врачу.
Передозировка
Сообщалось о передозировке Калетрой, раствором для перорального применения. Случаи, которые были зарегистрированы в связи с непреднамеренной передозировкой у недоношенных новорожденных: полная AV-блокада, кардиомиопатия, молочнокислый ацидоз и острая почечная недостаточность. Медицинские работники должны знать, что лопинавир/ритонавир, раствор, является высококонцентрированным и содержит этанол 42.4% и пропиленгликоль 15.3%, и поэтому следует обращать особое внимание на точный расчёт дозы Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, для того, чтобы минимизировать риск медицинских ошибок и передозировки. Это особенно важно для младенцев и маленьких детей.
До настоящего времени клинический опыт острой передозировки лопинавир/ритонавиром людей ограничен.
Лечение передозировки лопинавир/ритонавиром должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями и клиническим состоянием больного. Специфического антидота при передозировке лопинавир/ритонавиром не существует. При возможности следует удалить из желудка остатки не всосавшегося препарата путем стимуляции рвоты или промывания желудка. Для облегчения удаления остатков препарата можно использовать активированный уголь. Поскольку лопинавир/ритонавир активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному выведению препарата из организма. Тем не менее, диализ может удалить этанол и пропиленгликоль в случае передозировки препаратом Калетра, раствором для перорального применения.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность
Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин, должны быть учтены при оценке безопасности проводимого лечения для плода.
Комбинация лопинавир/ритонавир была изучена у более чем 3000 беременных, включая 1000 женщин в первом триместре беременности.
База данных «Antiretroviral Pregnancy Registry», которая ведется с 1989 года, не содержит сообщений о врождённых дефектах у детей, рожденных от более чем 1000 женщин, которые принимали лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Частота врожденных дефектов после приема лопинавира в любом триместре сопоставима с частотой в общей популяции. Не было обнаружено никаких типичных врожденных дефектов, которые имели бы общую этиологию. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основании вышеприведённых данных, можно сделать вывод о том, что риск развития дефектов у людей является маловероятным. При наличии показаний, препарат Калетра, может быть использован во время беременности.
Кормление грудью
Исследования у крыс показали, что лопинавир выделяется в грудное молоко. Неизвестно выделяется ли это лекарственное средство в грудное молоко у человека. Для ВИЧ- инфицированных матерей существует общая рекомендация ни при каких условиях не кормить детей грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
Фертильность
Исследования на животных не показали какого-либо влияния на фертильность. Данные про влияние Калетры на фертильность людей отсутствуют.
Дети. Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль препарата не были установлены у детей возрастом до 14 дней. Профиль побочных реакций во время клинических исследований для ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 14 дней и до 18 лет был сопоставим с профилем побочных реакций для взрослых пациентов.
Меры предосторожности
Выбор лопинавир/ритонавир при лечении ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали ингибиторы протеазы, должен основываться на результатах тестирования индивидуальной вирусной резистентности и предыдущей терапии.
Заболевания печени
У ВИЧ и ВГС-инфицированных пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени возрастает экспозиция лопинавира приблизительно на 30 %, что не имеет клинического значения. Данных по применению препарата пациентам с тяжёлой степенью печёночной недостаточности нет.
У пациентов с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжёлых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени.
У пациентов с существовавшим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышение частоты развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов есть симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.
Сообщалось о повышении трансаминаз с или без повышенного уровня билирубина у ВИЧ-1-моноинфицированных и неинфицированных пациентов уже в течение 7 дней после применения лопинавир/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях, нарушения функции печени были серьёзными, однако окончательной взаимосвязи с терапией лопинавир/ритонавиром не было установлено. Увеличение уровня AST/ALT нужно контролировать у таких больных, особенно в первые несколько месяцев лечения.
Заболевания почек
Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками плазмы, маловероятно, что они будут выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа.
Гемофилия
Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и В, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснён. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.
Удлинение интервала PR
Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых добровольцев. Имеют место редкие сообщения об атриовентрикулярной блокаде 2-й или 3-й степени у больных с заболеванием сердца в анамнезе и нарушением проводимости или у пациентов, которые получают лекарственные средства, удлиняющие интервал PR (например, верапамил или атазанавир), при одновременном применении лопинавир/ритонавира. Лопинавир/ритонавир необходимо применять с осторожностью таким пациентам.
Повышение уровня липидов
Лечение лопинавир/ритонавиром приводило к повышению, иногда существенному, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и с одинаковыми интервалами во время терапии лопинавир/ритонавиром. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с принятыми клиническими подходами.
Вес и параметры обмена веществ
Во время применения антиретровирусной терапии возможно увеличение веса и уровня липидов, а также глюкозы в крови. Подобные изменения могут быть частично связаны со степенью контроля над заболеванием и образом жизни. Если в случае с липидами есть на примере нескольких клинических случаев определённые доказательства, что их повышение связано с эффектом от лечения, то в случае с весом - нет никаких убедительных доказательств связи этих изменений с каким-либо лечением. Контроль уровня липидов в крови и глюкозы следует проводить в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с принятыми клиническими подходами.
Панкреатит
Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих лопинавир/ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов панкреатит был установлен ранее и/или они принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться.
Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). При наличии этих признаков или симптомов необходимо обследовать пациентов, а при установлении диагноза панкреатит терапию лопинавир/ритонавиром следует прекратить.
Сахарный диабет / Гипергликемия
У пациентов, которым назначали ингибиторы протеазы, впервые диагностированы проявления сахарного диабета, гипергликемии или обострения существующего сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжёлой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов были сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Следует рассмотреть мониторинг уровня глюкозы в крови.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались на протяжении первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (Cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci) или туберкулёз. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.
Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) проявляются в условиях восстановления иммунитета, тем не менее, время возникновения этих заболеваний вариабельно, поэтому они могут проявиться через много месяцев после начала лечения.
Особый риск токсичности, связанный с содержанием в лекарственном средстве спирта и пропиленгликоля
Медицинские работники должны знать, что препарат Калетра, раствор для перорального применения, является высококонцентрированным и содержит 42,4% алкоголя (о/о) и 15.3% пропиленгликоля (м/о). Каждый миллилитр раствора для перорального применения Калетра содержит 356,3 мг спирта и 152,7 мг пропиленгликоля.
Особое внимание следует уделить точности расчёта дозы препарата Калетра, выписке рецепта и информации по дозированию, чтобы минимизировать риск медицинской ошибки или передозировки. Это особенно важно для младенцев и детей младшего возраста.
Токсичность у недоношенных детей
Безопасная и эффективная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, для недоношенных новорождённых не была установлена. Калетра, раствор для перорального применения, содержит вспомогательные вещества этанол 42.4% и пропиленгликоль 15.3%. Препарат не следует применять недоношенным новорожденным в ближайшем послеродовом периоде из-за возможности токсических эффектов. При одновременном приёме пропиленгликоля и этанола ингибируется метаболизм пропиленгликоля, что может привести к повышению концентраций. Недоношенные младенцы могут быть склонны к повышенному риску пропиленгликольассоциированных нежелательных реакций вследствие снижения способности к метаболизму пропиленгликоля, что ведет к накоплению и потенцированию нежелательных эффектов. Количество этилена и пропиленгликоля всех лека