Состав
Кипролис 30 мг лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Каждый флакон содержит 30 мг карфилзомиба.
Кипролис 60 мг лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Каждый флакон содержит 60 мг карфилзомиба.
Активное вещество: После восстановления 1 мл раствора содержит 2 мг карфилзомиба.
Вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекс натрия, безводная лимонная кислота (Е330), натрия гидроксид (для регулирования pH).
Вспомогательные вещества с известным эффектом:
Каждый мл восстановленного раствора содержит 7 мг натрия.
Каждый флакон содержит 30 мг карфилзомиба.
Кипролис 60 мг лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Каждый флакон содержит 60 мг карфилзомиба.
Активное вещество: После восстановления 1 мл раствора содержит 2 мг карфилзомиба.
Вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекс натрия, безводная лимонная кислота (Е330), натрия гидроксид (для регулирования pH).
Вспомогательные вещества с известным эффектом:
Каждый мл восстановленного раствора содержит 7 мг натрия.
Описание
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Лиофилизат или порошок от белого до желтоватого цвета.
Лиофилизат или порошок от белого до желтоватого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства.
Код ATX: L01XX45
Код ATX: L01XX45
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, который селективно и необратимо связывается с N-терминальным треонином, содержащимся в активном центре 20S протеосомы, которая является протеолитической центральной частицей в 26S-протеасоме, и оказывает незначительное влияние на протеазы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптический эффекты в доклинических моделях гематологических опухолей. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в клетках крови и тканях и замедлял рост опухоли в моделях множественной миеломы. In vitro карфилзомиб демонстрировал минимальную нейротоксичность и минимальную реактивность в отношении непротеасомных протеаз.
Фармакодинамические эффекты
Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы при измерении в крови через 1 час после введения первой дозы. Дозы ≥ 15 мг/м2 последовательно индуцировали (≥ 80%) ингибирование активности CT-L протеасомы. Кроме того, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка типа 2 (LMP2) и субъединиц, напоминающих мультикаталитический эндопептидазный комплекс типа 1 (МЕСL1) иммунопротеасомы в пределах от 26% до 32% и от 41% до 49%, соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось ≥ 48 часов после введения первой дозы карфилзомиба при его введении раз в неделю. Комбинированное применение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не влияло на ингибирование протеасомы.
При дозе более 56 мг/м2 наблюдалось не только увеличение ингибирования субъединиц CT-L (≥ 90%) по сравнению с таковым при введении дозы 15-20 мг/м2, но также увеличение ингибирования других субъединиц протеасомы (LMP7, МЕСL1 и LMP2). Наблюдалось увеличение ингибирования на 8%, 23% и 34% для субъединиц LMP7, МЕСL1 и LMP2, соответственно, в дозе 56 мг/м2 по сравнению с дозой 15-20 мг/м2. Схожее ингибирование протеасомы с помощью карфилзомиба было достигнуто с 2 до 10-минутными и 30-минутными инфузиями для двух протестированных доз препарата (20 и 36 мг/м2).
Клиническая эффективность и безопасность
Кипролис в комбинаиии с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой – исследование РХ-171-009 (ASPIRE)
Безопасность и эффективность Кипролиса оценивались в рандомизированном открытом, многоцентровом исследовании 792 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, которые были рандомизированы 1:1 для оценки комбинации Кипролиса с леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с леналидомидом и дексаметазоном.
В данном исследовании оценивали Кипролис в начальной дозе 20 мг/м2, которая была увеличена до 27 мг/м2 на 8-й день 1-го цикла, препарат вводился два раза в неделю в течение 3 недель из 4 в виде инфузии в течение 10 минут. Лечение Кипролисом проводилось в течение максимум 18 циклов, если не прекращалось раньше по причине прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Леналидомид и дексаметазон могли вводиться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Пациенты, у которых отмечались следующие состояния, исключались из исследования: скорость клиренса креатинина < 50 мл/мин, застойная сердечная недостаточность III-IV класса в соответствие с NYHA или инфаркт миокарда в течение последних 4 месяцев, прогрессирование заболевания во время лечения с применением схемы, содержащей бортезомиб, или прогрессирование заболевания в течение первых 3 месяцев после начала лечения с применением леналидомида и дексаметазона, или прогрессирование заболевания в любое время во время лечения леналидомидом и дексаметазоном, если это была последняя линия терапии. В соответствие с критериями включения в данное исследование было зарегистрировано небольшое количество пациентов с миеломой, рефрактерной к бортезомибу (n=118) или леналидомиду (n= 57). Зарегистрированные субъекты были определены как рефрактерные к терапии, если они соответствовали любому из следующих 3 критериев: отсутствие ответа (< минимального ответа) на любой режим; прогрессирование заболевания во время применения любого режима; или прогрессирование в течение 60 дней после завершения любого режима. В данном исследовании не оценивалось соотношение польза/риск в рефрактерной популяции.
Статус заболевания и другие исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя подгруппами, включая возраст (64 года, диапазон 31-91 год), пол (56% мужчин), общее состояние ECOG (48% с общим состоянием 1), генетические мутации с высоким риском, состоящие из генетических подтипов t (4; 14), t (14; 16) или делеции 17р в ≥ 60% плазматических клеток (13%), генетические мутации с неизвестным риском, включавшие субъектов с результатами, которые не были получены или не были проанализированы (47%) и исходной III стадией заболевания по ISS (20%). Субъекты получали от 1 до 3 предшествующих линий терапии (медиана 2), включая предварительное лечение с применением бортезомиба (66%), талидомида (44%) и леналидомида (20%).
Результаты исследования РХ-171-009 приведены в таблице 1 и на рисунке 1 и рисунке 2.
Таблица 1 Общие данные анализа эффективности для рецидивирующей множественной миеломы - исследование РХ-171-009
KRd = Кипролис, леналидомид и дексаметазон; Rd = леналидомид и дексаметазон; PFS = выживаемость без прогрессирования; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал; OS = общая выживаемость; ORR = частота общего ответа; NE = не оценивается; sCR = строгий полный ответ; CR = полный ответ; VGPR = очень хороший частичный ответ; PR = частичный ответ; IMWG = международная рабочая группа по миеломе; ЕВМТ = Европейское общество по трансплантации крови и костного мозга
а Как определено Независимым наблюдательным комитетом с использованием стандартных объективных критериев ответа IMWG / ЕВМТ
b Статистически значимое
с Промежуточный OS анализ не соответствует указанной в протоколе раннего досрочного завершения для OS (р = 0,0051); следовательно, из-за иерархичности конструкции исследования все последующие p-значения предоставляются только с целью описания
Пациенты в группе Кипролис, леналидомид и дексаметазон (KRd) продемонстрировали лучшую выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с таковыми в подгруппе леналидомида и дексаметазона (Rd), (HR = 0.69, с 1-сторонним р-значением < 0.0001, что представляет собой 45% улучшение PFS или 31% снижение риска случая, определяемое использованием стандартного критерия Международной рабочей группы по миеломе (IMWG)/Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ) по оценке Независимого наблюдательного комитета (IRC).
Преимущество PFS KRd отмечалось во всех подгруппах, включая пациентов в возрасте ≥ 75 лет (n = 96), пациентов с высоким риском (n = 100) или с неизвестными риском, связанным с генетическими мутациями (n = 375) и пациентов с исходным клиренсом креатинина 30-< 50 мл/мин (n = 56).
Рисунок 1 Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования для рецидивирующей множественной миеломыa
KRd = Кипролис, леналидомид и дексаметазон; Rd = леналидомид и дексаметазон; PFS = выживаемость без прогрессирования; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал; IMWG = международная рабочая группа по миеломе; ЕВМТ = Европейское общество по трансплантации крови и костного мозга
Примечание: Ответ и PD определялись с применением стандартных объективных критериев ответа IMWG/EBMT.
а Исследование РХ-171-009
Безсобытийная OS Каплана-Мейера в течение 24 месяцев составила 73.3% (95% ДИ: 68.6%-77.5%) в группе KRd и 65.0% (95% ДИ: 59.9%-69.5%) в группе Rd.
Рисунок 2 Кривая промежуточного анализа общей выживаемости Каплана-Мейера для рецидивирующей множественной миеломыa
KRd = Кипролис, леналидомид и дексаметазон; Rd = леналидомид и дексаметазон; OS = общая выживаемость; NE = не оценивается; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал
Примечание: Промежуточный OS анализ не соответствует указанным в протоколе критериям раннего досрочного завершения для OS (р = 0,0051).
а Исследование РХ-171-009
Пациенты, получавшие KRd, сообщали об улучшении состояния здоровья с более высокими показателями состояния здоровья/качества жизни (QoL) по сравнению с Rd за 18 циклов лечения (множественность нескорректированного 1-стороннего р-значения = 0.0001), которое оценивалось с помощью EORTC QLQ-C30 – инструмента, валидированного для множественной миеломы, p-значения для показателей ORR и Глобального состояния здоровья/качества жизни (QoL) являются описательными на основе заранее заданного плана корректировки множественности.
Кипролис в комбинации с дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой – исследование 2011-003 (ENDEAVOR)
Безопасность и эффективность Кипролиса оценивали в рандомизированном открытом, многоцентровом исследовании третьей фазы Кипролис плюс дексаметазон (Kd) по сравнению с бортезомибом и дексаметазоном (Vd). Всего было зарегистрировано и рандомизировано 929 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили от 1 до 3 предшествующих линий терапии (464 в группе Kd; 465 в группе Vd).
В данном исследовании Кипролис оценивался в начальной дозе 20 мг/м2, которая затем была увеличена до 56 мг/м2 на 8 день 1-го цикл, препарат вводился два раза в неделю в течение 3 недель из 4 в виде инфузии в течение 30 минут до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Пациенты, рандомизированные в группу Vd, могли получать бортезомиб либо внутривенно (n = 108), либо подкожно (n = 357). Пациенты, у которых отмечались следующие состояния, исключались из исследования: клиренс креатинина < 15 мл/мин, застойная сердечная недостаточность III-IV класса в соответствие с NYHA или инфаркт миокарда в течение последних 4 месяцев или фракция выброса левого желудочка (LVEF) < 40%. Критерии включения в исследование позволили пациентам, ранее получавшим лечение карфилзомибом (n = 3) или бортезомибом (n = 502), быть включенными в исследование, если пациенты демонстрировали по меньшей мере частичный ответ (PR) на предшествующую терапию ингибиторами протеасом, ингибиторы протеасом не отменялись из-за токсичности, и пациенты находились по меньшей мере 6 месяцев без лечения ингибиторами протеасом, начиная с периода введения последней дозы.
Демографические данные и базовые характеристики в исследовании 2011-003 были хорошо сбалансированы между двумя подгруппами, включая предшествующее лечение бортезомибом (54%), предшествующее лечение леналидомидом (38%), резистентность к лениладомиду (25%), возраст (65 лет, диапазон 30-89 лет), пол (51% мужчины), общее состояние ECOG (45% с общим состоянием 1), генетические мутации с высоким риском, состоящие из генетических подтипов t (4; 14), t (14; 16) или делеции 17р в ≥ 60% плазматических клеток (23%), генетические мутации с неизвестным риском, которые включали субъектов с результатами, которые не были получены или не были проанализированы (9%) и исходной III стадией заболевания по ISS (24%).
Результаты исследования 2011-003 приведены в таблице 2.
Таблица 2 Общие данные анализа эффективности для рецидивирующей множественной миеломы – исследование 2011-003
Kd = Кипролис и дексаметазон; Vd = бортезомиб и дексаметазон; CI = доверительный интервал; NE = не оценивается; HR = отношение рисков; ORR = частота общего ответа; CR = полный ответ; VGPR = очень хороший частичный ответ
а Эти конечные точки были определены Независимым наблюдательным комитетом
b Статистически значимое
с Общий ответ определяется как достижение наилучшего общего ответа для PR, VGPR, CR или sCR
d Статистически значимое 1-стороннее р-значение = 0.0005
е Статистически значимое 1-стороннее р-значение = 0.0001
Исследование показало значительное улучшение PFS для пациентов в группе Kd по сравнению с группой Vd (HR: 0.53, 95% ДИ: 0.44, 0.65 [р < 0.0001]) (смотрите Рисунок 3). Аналогичные результаты PFS наблюдались у пациентов, которые получали предшествующее лечение бортезомибом (HR 0.56, 95% ДИ: 0.44, 0.73) и у пациентов, которые ранее не получали лечение бортезомибом (HR 0.48, 95% ДИ: 0.36, 0.66).
Преимущества Kd для PFS наблюдались во всех подгруппах, включая пациентов в возрасте ≥ 75 лет (n = 143), пациентов с генетическими мутациями высокого риска (n = 210) и пациентов с исходным уровнем клиренса креатинина 30-< 50 мл/мин (n = 128).
У пациентов, которые ранее получали бортезомиб (54%), медиана PFS составила 15.6 месяца в группе Kd по сравнению с 8.1 месяцев в группе Vd (HR = 0.56, 95% ДИ: 0.44, 0.73), ORR – 71.2% против 60.3%.
У пациентов, получавших ранее леналидомид (38%), медиана PFS составила 12.9 месяцев в группе Kd против 7.3 месяцев в группе Vd (HR = 0.69, 95% ДИ: 0.52, 0.92), ORR – 70.1% против 59.3%. У пациентов, резистентных к леналидомиду (25%), медиана PFS составила 8.6 месяца в группе Kd против 6.6 месяцев в группе Vd (HR = 0.80, 95% ДИ: 0.57, 1.11), ORR – 61.9% против 54.9%.
Рисунок 3 Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (ПТ-популяция) – исследование 2011-003
Kd = Кипролис плюс дексаметазон; Vd = бортезомиб плюс дексаметазон; PFS = выживаемость без прогрессирования; то = месяцы; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал
По состоянию на дату промежуточного анализа 75 (16.2%) субъектов в группе Kd и 88 (18.9%) субъектов в группе Vd умерли, что соответствует 33% от общего количества 496 случаев, необходимых для окончательного анализа (HR = 0.786, 95% ДИ: 0.575, 1.075) (см. рисунок 4).
Рисунок 4 Кривая Каплана-Мейера промежуточного анализа общей выживаемости рецидивирующей множественной миеломы – исследование 2011-003
Kd = Кипролис плюс дексаметазон; Vd = бортезомиб плюс дексаметазон; OS = общая выживаемость; то = месяцы; NE = не оценивается; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал
Кипролис в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой
Дополнительный клинический опыт был получен по применению Кипролиса в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Исследование РХ-171-011 – открытое рандомизированное исследование третьей фазы (N = 315, применение ≥ 3 циклов предшествующей терапии). Пациенты, включенные в исследование РХ-171-011, получали предшествующую терапию, были более соматически ослаблены по сравнению с пациентами, включенными в исследовании РХ-171-009. В исследовании РХ-171-011 оценивали Кипролис в качестве монотерапии по сравнению с контролем (кортикостероиды и циклофосфамид). Исследование не достигло первичной конечной точке эффективности – превосходство Кипролиса в качестве монотерапии по сравнению с подгруппой активного контроля в общей выживаемости (HR = 0.975 [95% ДИ: 0.760-1.249]). РХ-171-003А1 – несравнительное исследование второй фазы (N = 266, ≥ 2 цикла предшествующей терапии) достигло первичной конечной точке эффективности IRC, оцененной для ORR (22.9%).
Электрофизиология сердца
Оценка возможных эффектов Карфилзомиба на сердечную функцию была выполнена путем анализа трехкратной ЭКГ у 154 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями, включая множественную миелому. Влияние Карфилзомиба на реполяризацию сердца с использованием интервала QT с коррекцией Фридерика (интервал QTcF) и анализа концентрации QTc не демонстрирует четкого сигнала для любого дозозависимого эффекта. Верхняя граница одностороннего доверительного интервала 95% (CI) для прогнозируемого эффекта на QTcF при Сmax составляла 4.8 мс. При коррекции Базетта (интервал QTcB) верхняя граница одностороннего доверительного интервала 95% (CI) для прогнозируемого эффекта на QTcB при Сmax составляла 5.9 мс.
Детская популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило на время обязательства представить результаты исследований Кипролиса во всех подгруппах детской популяции с множественной миеломой (см. Раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении в детской популяции).
Фармакокинетика
Всасывание
Сmax и AUC после 2-10 минут внутривенной инфузии дозы 27 мг/м2 составили 4,232 нг/мл и 379 нг∙ч/мл, соответственно. При многократном введении Кипролиса в дозах 15 и 20 мг/м2, значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения на день 1 и 15 или 16 первого цикла терапии были аналогичными, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 56 мг/м2 отмечалось дозозависимое увеличение экспозиции.
При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры периода полувыведения и AUC, однако, отмечалось 2-3-кратное снижение Сmax по сравнению с концентрацией, полученной при введении той же дозы в течение 2-10 минут инфузии. После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м2, отмечено 2,5-кратное превышение AUC (948 нг∙ч/мл) по сравнению с дозой 27 мг/м2, а Сmax (2,079 нг/мл) была ниже по сравнению с инфузией в течение 2-10 минут в дозе 27 мг/м2.
Распределение
Средний объем распределения карфилзомиба в равновесном состоянии в дозе 20 мг/м2 составил 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.
Биотрансформация
Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основные метаболиты, измеряемые в плазме крови человека и моче, образовывались также in vitro гепатоцитами человека и соответствовали пептидным фрагментам и диолу карфилзомиба, что свидетельствует о его расщеплении пептидазой и эпоксидном гидролизе, являющимися основными путями метаболизма. Опосредованные цитохромом Р450 механизмы играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.
Выведение
После внутривенного введения в дозе ≥ 15 мг/м2, карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции с периодом полувыведения ≤ 1 час в 1 день 1 цикла терапии. Системный клиренс варьирует от 151 до 263 л/час и превышает печеночный кровоток, что свидетельствует о том, что карфилзомиб преимущественно элиминируется непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением метаболитов с мочой.
Специальные популяции
Данные популяционного фармакокинетического анализа показывают, что возраст, пол или раса не влияют на фармакокинетику карфилзомиба.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика была оценена у 33 пациентов с рецидивирующими или прогрессирующими злокачественными новообразованиями (солидные опухоли, n = 31 или гематологические злокачественные опухоли, n = 2), у которых сохранялась нормальная функция печени (билирубин ≤ верхнего предела нормы [ULN], аспартат-аминотрансфераза [AST] ≤ ULN , n = 10), с легкой степенью печеночной недостаточности (билирубин > 1-1.5 × ULN или AST > ULN, но билирубин ≤ ULN, n = 14) или средней степенью печеночной недостаточности (билирубин > 1.5-3 × ULN, любой уровень AST, n = 9). Фармакокинетика карфилзомиба не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (билирубин > 3 × ULN и любой уровень AST). Кипролис вводили в качестве монотерапии внутривенно в течение 30 минут в дозе 20 мг/м2 в день 1 и 2 и в дозе 27 мг/м2 в день 8, 9, 15 и 16 цикла 1. Если данные дозы хорошо переносились, пациентам вводили дозу 56 мг/м2, начиная с цикла 2. Статус базовой печеночной функции не оказывал заметного влияния на общую системную экспозицию (AUClast) карфилзомиба после однократного или многократного введения дозы (среднее геометрическое соотношение AUClast для дозы 27 мг/м2 в цикле 1, день 16 для легкой и средней недостаточности по сравнению с нормальной функцией печени составило 144.4% и 126.1% соответственно; а при дозе 56 мг/м2 в цикле 2, день 1 составило 144.7% и 121.1%). Однако, у пациентов с солидными опухолями с исходной легкой или средней степенью печеночной недостаточности, наблюдалась более высокая степень нарушений функции печени, побочных эффектов ≥ 3- й степени и серьезных побочных эффектов по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика карфилзомиба изучалась в двух исследованиях у пациентов с почечной недостаточностью.
Первое исследование было проведено с участием 50 пациентов с множественной миеломой с нормальной почечной функцией (CrCL > 80 мл/мин, n = 12), легкой (CrCL 50-80 мл/мин, n = 12), средней (CrCL 30-49 мл/мин, n = 10) и тяжелой (CrCL < 30 мл/мин, n = 8) почечной недостаточностью и пациентов на хроническом диализе (n = 8). Кипролис вводили в качестве монотерапии внутривенно в течение 2-10 минут в дозе до 20 мг/м2. Фармакокинетические данные собирались у пациентов после дозы 15 мг/м2 в цикле 1 и дозе 20 мг/м2 в цикле 2. Второе исследование проводилось с участием 23 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой с клиренсом креатинина ≥ 75 мл/мин (n = 13) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), требующей диализа (n= 10). Фармакокинетические данные собирались у пациентов после введения дозы 27 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии в течение цикла 1, день 16 и в дозе 56 мг/м2 в цикле 2, день 1.
Результаты обоих исследований показывают, что статус функции почек не оказывал заметного влияния на экспозицию карфилзомиба после однократной или многократных инфузий. Среднее геометрическое соотношение AUClast в дозе 15 мг/м2, день 1 для легкой, средней, тяжелой почечной недостаточности и хронического диализа по сравнению с нормальной функцией почек составило 124.36%, 111.07%, 84.73% и 121.72% соответственно. Среднее геометрическое соотношение AUClast в дозе 27 мг/м2, цикл 1, день 16 и в дозе 56 мг/м2, цикл 2 день 1 для терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) по сравнению с нормальной функцией почек составило 139.72% и 132.75%, соответственно. В первом исследовании метаболиты М14, фрагменты пептида и наиболее распространенные циркулирующие метаболиты, увеличились в 2 и 3 раза у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно, и в 7 раз у пациентов, нуждающихся в диализе (на основании AUClast). Во втором исследовании экспозиция для была выше (примерно в 4 раза) у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Этот метаболит не имеет известных биологических активностей. Серьезные побочные эффекты, связанные с ухудшением функции почек, чаще встречались у пациентов с базовой почечной дисфункцией (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Доклинические данные по безопасности
В анализе хромосомной аберрации in vitro в лимфоцитах периферической крови карфилзомиб был кластогенным. Карфилзомиб не демонстрировал мутагенность в тесте бактериальной обратной мутации (Ames) in vitro и не был кластогенным в анализе микроядер мышиного костного мозга in vivo.
У обезьян, которым вводили однократно внутривенно болюсную дозу карфилзомиба 3 мг/кг (что соответствовало 36 мг/м2 и было аналогичным рекомендованной дозе для человека 27 мг/м2 на основе ППТ), наблюдалась гипотония, увеличение частоты сердечных сокращений и увеличение уровни тропонина Т в сыворотке. Повторное болюсное внутривенное введение карфилзомиба ≥ 2 мг/кг/доза для крыс и 2 мг/кг/доза для обезьян с использованием схем дозирования, аналогичных тем, которые применялись клинически, приводило к смертности, вызванной токсичностью, которая приводила к сердечно-сосудистым заболеваниям (сердечная недостаточность, сердечный фиброз, накопление перикардиальной жидкости, сердечно-сосудистые кровоизлияния/дегенерация), заболеваниям желудочно-кишечного тракта (некроз/кровоизлияние), заболеваниям почек (гломерулонефропатия, трубчатый некроз, дисфункция) и заболеваниям легких (кровоизлияния/воспаление). Доза 2 мг/кг/доза у крыс составляет приблизительно половину рекомендованной дозы для человека 27 мг/м2 на основе ППТ. Самая высокая нетоксичная доза 0.5 мг/кг у обезьян приводила к образованию интерстициального воспаления в почках наряду с легкой гломерулопатией и воспалением сердечной мышцы легкой степени. Эти данные были зарегистрированы для дозы 6 мг/м2, которая ниже, чем рекомендуемая доза для человека 27 мг/м2.
Исследования фертильности при применении карфилзомиба не проводились. Никаких эффектов на репродуктивные ткани не отмечалось при исследовании токсичности 28-дневных повторных доз у крыс и обезболивающих токсинов или при изучении хронической токсичности в течение 6 месяцев у крыс и 9 месяцев у обезьян. Карфилзомиб демонстрировал эмбриональную токсичность у беременных кроликов в дозах, которые были ниже, чем для пациентов, получавших рекомендованную дозу. Карфилзомиб, вводимый беременным крысам в период органогенеза, не демонстрировал тератогененность в дозе до 2 мг/кг/день, что составляет примерно половину рекомендованной дозы для человека 27 мг/м2 на основе ППТ.
Механизм действия
Карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, который селективно и необратимо связывается с N-терминальным треонином, содержащимся в активном центре 20S протеосомы, которая является протеолитической центральной частицей в 26S-протеасоме, и оказывает незначительное влияние на протеазы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптический эффекты в доклинических моделях гематологических опухолей. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в клетках крови и тканях и замедлял рост опухоли в моделях множественной миеломы. In vitro карфилзомиб демонстрировал минимальную нейротоксичность и минимальную реактивность в отношении непротеасомных протеаз.
Фармакодинамические эффекты
Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы при измерении в крови через 1 час после введения первой дозы. Дозы ≥ 15 мг/м2 последовательно индуцировали (≥ 80%) ингибирование активности CT-L протеасомы. Кроме того, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка типа 2 (LMP2) и субъединиц, напоминающих мультикаталитический эндопептидазный комплекс типа 1 (МЕСL1) иммунопротеасомы в пределах от 26% до 32% и от 41% до 49%, соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось ≥ 48 часов после введения первой дозы карфилзомиба при его введении раз в неделю. Комбинированное применение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не влияло на ингибирование протеасомы.
При дозе более 56 мг/м2 наблюдалось не только увеличение ингибирования субъединиц CT-L (≥ 90%) по сравнению с таковым при введении дозы 15-20 мг/м2, но также увеличение ингибирования других субъединиц протеасомы (LMP7, МЕСL1 и LMP2). Наблюдалось увеличение ингибирования на 8%, 23% и 34% для субъединиц LMP7, МЕСL1 и LMP2, соответственно, в дозе 56 мг/м2 по сравнению с дозой 15-20 мг/м2. Схожее ингибирование протеасомы с помощью карфилзомиба было достигнуто с 2 до 10-минутными и 30-минутными инфузиями для двух протестированных доз препарата (20 и 36 мг/м2).
Клиническая эффективность и безопасность
Кипролис в комбинаиии с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой – исследование РХ-171-009 (ASPIRE)
Безопасность и эффективность Кипролиса оценивались в рандомизированном открытом, многоцентровом исследовании 792 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, которые были рандомизированы 1:1 для оценки комбинации Кипролиса с леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с леналидомидом и дексаметазоном.
В данном исследовании оценивали Кипролис в начальной дозе 20 мг/м2, которая была увеличена до 27 мг/м2 на 8-й день 1-го цикла, препарат вводился два раза в неделю в течение 3 недель из 4 в виде инфузии в течение 10 минут. Лечение Кипролисом проводилось в течение максимум 18 циклов, если не прекращалось раньше по причине прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Леналидомид и дексаметазон могли вводиться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Пациенты, у которых отмечались следующие состояния, исключались из исследования: скорость клиренса креатинина < 50 мл/мин, застойная сердечная недостаточность III-IV класса в соответствие с NYHA или инфаркт миокарда в течение последних 4 месяцев, прогрессирование заболевания во время лечения с применением схемы, содержащей бортезомиб, или прогрессирование заболевания в течение первых 3 месяцев после начала лечения с применением леналидомида и дексаметазона, или прогрессирование заболевания в любое время во время лечения леналидомидом и дексаметазоном, если это была последняя линия терапии. В соответствие с критериями включения в данное исследование было зарегистрировано небольшое количество пациентов с миеломой, рефрактерной к бортезомибу (n=118) или леналидомиду (n= 57). Зарегистрированные субъекты были определены как рефрактерные к терапии, если они соответствовали любому из следующих 3 критериев: отсутствие ответа (< минимального ответа) на любой режим; прогрессирование заболевания во время применения любого режима; или прогрессирование в течение 60 дней после завершения любого режима. В данном исследовании не оценивалось соотношение польза/риск в рефрактерной популяции.
Статус заболевания и другие исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя подгруппами, включая возраст (64 года, диапазон 31-91 год), пол (56% мужчин), общее состояние ECOG (48% с общим состоянием 1), генетические мутации с высоким риском, состоящие из генетических подтипов t (4; 14), t (14; 16) или делеции 17р в ≥ 60% плазматических клеток (13%), генетические мутации с неизвестным риском, включавшие субъектов с результатами, которые не были получены или не были проанализированы (47%) и исходной III стадией заболевания по ISS (20%). Субъекты получали от 1 до 3 предшествующих линий терапии (медиана 2), включая предварительное лечение с применением бортезомиба (66%), талидомида (44%) и леналидомида (20%).
Результаты исследования РХ-171-009 приведены в таблице 1 и на рисунке 1 и рисунке 2.
Таблица 1 Общие данные анализа эффективности для рецидивирующей множественной миеломы - исследование РХ-171-009
| KRd комбинированная терапия | ||
|
KRd
подгруппаa (N = 396) |
RD
подгруппаa (N = 396) |
|
| PFS месяцы медиана (95% CI) | 26.3 (23.3, 30.5) | 17.6 (15.0, 20.6) |
| HR (95% CI); 1-стороннее р-значениеb | 0.69 (0.57, 0.83); < 0.0001 | |
| OS месяцы медиана (95% CI) | NE (NE, NE) | NE (32.1, NE) |
| HR (95% CI); 1-стороннее р-значениес | 0.79 (0.63, 0.99); 0.0182 | |
| ORR n (%) | 345 (87.1) | 264 (66.7) |
| sCR | 56 (14.1) | 17 (4.3) |
| CR | 70 (17.7) | 20 (5.1) |
| VGPR | 151 (38.1) | 123 (31.1) |
| PR | 68 (17.2) | 104 (26.3) |
| 95% ДИ ORR | 83.4, 90.3 | 61.8, 71.3 |
| 1-стороннее р-значениес | < 0.0001 | |
а Как определено Независимым наблюдательным комитетом с использованием стандартных объективных критериев ответа IMWG / ЕВМТ
b Статистически значимое
с Промежуточный OS анализ не соответствует указанной в протоколе раннего досрочного завершения для OS (р = 0,0051); следовательно, из-за иерархичности конструкции исследования все последующие p-значения предоставляются только с целью описания
Пациенты в группе Кипролис, леналидомид и дексаметазон (KRd) продемонстрировали лучшую выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с таковыми в подгруппе леналидомида и дексаметазона (Rd), (HR = 0.69, с 1-сторонним р-значением < 0.0001, что представляет собой 45% улучшение PFS или 31% снижение риска случая, определяемое использованием стандартного критерия Международной рабочей группы по миеломе (IMWG)/Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ) по оценке Независимого наблюдательного комитета (IRC).
Преимущество PFS KRd отмечалось во всех подгруппах, включая пациентов в возрасте ≥ 75 лет (n = 96), пациентов с высоким риском (n = 100) или с неизвестными риском, связанным с генетическими мутациями (n = 375) и пациентов с исходным клиренсом креатинина 30-< 50 мл/мин (n = 56).
Рисунок 1 Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования для рецидивирующей множественной миеломыa
KRd = Кипролис, леналидомид и дексаметазон; Rd = леналидомид и дексаметазон; PFS = выживаемость без прогрессирования; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал; IMWG = международная рабочая группа по миеломе; ЕВМТ = Европейское общество по трансплантации крови и костного мозга
Примечание: Ответ и PD определялись с применением стандартных объективных критериев ответа IMWG/EBMT.
а Исследование РХ-171-009
Безсобытийная OS Каплана-Мейера в течение 24 месяцев составила 73.3% (95% ДИ: 68.6%-77.5%) в группе KRd и 65.0% (95% ДИ: 59.9%-69.5%) в группе Rd.
Рисунок 2 Кривая промежуточного анализа общей выживаемости Каплана-Мейера для рецидивирующей множественной миеломыa
KRd = Кипролис, леналидомид и дексаметазон; Rd = леналидомид и дексаметазон; OS = общая выживаемость; NE = не оценивается; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал
Примечание: Промежуточный OS анализ не соответствует указанным в протоколе критериям раннего досрочного завершения для OS (р = 0,0051).
а Исследование РХ-171-009
Пациенты, получавшие KRd, сообщали об улучшении состояния здоровья с более высокими показателями состояния здоровья/качества жизни (QoL) по сравнению с Rd за 18 циклов лечения (множественность нескорректированного 1-стороннего р-значения = 0.0001), которое оценивалось с помощью EORTC QLQ-C30 – инструмента, валидированного для множественной миеломы, p-значения для показателей ORR и Глобального состояния здоровья/качества жизни (QoL) являются описательными на основе заранее заданного плана корректировки множественности.
Кипролис в комбинации с дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой – исследование 2011-003 (ENDEAVOR)
Безопасность и эффективность Кипролиса оценивали в рандомизированном открытом, многоцентровом исследовании третьей фазы Кипролис плюс дексаметазон (Kd) по сравнению с бортезомибом и дексаметазоном (Vd). Всего было зарегистрировано и рандомизировано 929 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили от 1 до 3 предшествующих линий терапии (464 в группе Kd; 465 в группе Vd).
В данном исследовании Кипролис оценивался в начальной дозе 20 мг/м2, которая затем была увеличена до 56 мг/м2 на 8 день 1-го цикл, препарат вводился два раза в неделю в течение 3 недель из 4 в виде инфузии в течение 30 минут до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Пациенты, рандомизированные в группу Vd, могли получать бортезомиб либо внутривенно (n = 108), либо подкожно (n = 357). Пациенты, у которых отмечались следующие состояния, исключались из исследования: клиренс креатинина < 15 мл/мин, застойная сердечная недостаточность III-IV класса в соответствие с NYHA или инфаркт миокарда в течение последних 4 месяцев или фракция выброса левого желудочка (LVEF) < 40%. Критерии включения в исследование позволили пациентам, ранее получавшим лечение карфилзомибом (n = 3) или бортезомибом (n = 502), быть включенными в исследование, если пациенты демонстрировали по меньшей мере частичный ответ (PR) на предшествующую терапию ингибиторами протеасом, ингибиторы протеасом не отменялись из-за токсичности, и пациенты находились по меньшей мере 6 месяцев без лечения ингибиторами протеасом, начиная с периода введения последней дозы.
Демографические данные и базовые характеристики в исследовании 2011-003 были хорошо сбалансированы между двумя подгруппами, включая предшествующее лечение бортезомибом (54%), предшествующее лечение леналидомидом (38%), резистентность к лениладомиду (25%), возраст (65 лет, диапазон 30-89 лет), пол (51% мужчины), общее состояние ECOG (45% с общим состоянием 1), генетические мутации с высоким риском, состоящие из генетических подтипов t (4; 14), t (14; 16) или делеции 17р в ≥ 60% плазматических клеток (23%), генетические мутации с неизвестным риском, которые включали субъектов с результатами, которые не были получены или не были проанализированы (9%) и исходной III стадией заболевания по ISS (24%).
Результаты исследования 2011-003 приведены в таблице 2.
Таблица 2 Общие данные анализа эффективности для рецидивирующей множественной миеломы – исследование 2011-003
|
Kd
подгруппа
(N = 464) |
Vd
подгруппа
(N = 465) |
|
| PFS месяцы медиана (95% СI)а | 18.7 (15.6, NE) | 9.4 (8.4, 10.4) |
| HR (95% CI); 1-стороннее р-значениеb | 0.533 (0.44, 0.65); < 0.0001 | |
| ORR n (%)a,c | 357 (76.9) | 291 (62.6) |
| ≥ CRd | 58 (12.5) | 29 (6.2) |
| ≥ VGPRe | 252 (54.3) | 133 (28.6) |
| 95% ДИ ORR | 72.8, 80.7 | 58.0, 67.0 |
| 1-стороннее р-значениеb | < 0.0001 | |
а Эти конечные точки были определены Независимым наблюдательным комитетом
b Статистически значимое
с Общий ответ определяется как достижение наилучшего общего ответа для PR, VGPR, CR или sCR
d Статистически значимое 1-стороннее р-значение = 0.0005
е Статистически значимое 1-стороннее р-значение = 0.0001
Исследование показало значительное улучшение PFS для пациентов в группе Kd по сравнению с группой Vd (HR: 0.53, 95% ДИ: 0.44, 0.65 [р < 0.0001]) (смотрите Рисунок 3). Аналогичные результаты PFS наблюдались у пациентов, которые получали предшествующее лечение бортезомибом (HR 0.56, 95% ДИ: 0.44, 0.73) и у пациентов, которые ранее не получали лечение бортезомибом (HR 0.48, 95% ДИ: 0.36, 0.66).
Преимущества Kd для PFS наблюдались во всех подгруппах, включая пациентов в возрасте ≥ 75 лет (n = 143), пациентов с генетическими мутациями высокого риска (n = 210) и пациентов с исходным уровнем клиренса креатинина 30-< 50 мл/мин (n = 128).
У пациентов, которые ранее получали бортезомиб (54%), медиана PFS составила 15.6 месяца в группе Kd по сравнению с 8.1 месяцев в группе Vd (HR = 0.56, 95% ДИ: 0.44, 0.73), ORR – 71.2% против 60.3%.
У пациентов, получавших ранее леналидомид (38%), медиана PFS составила 12.9 месяцев в группе Kd против 7.3 месяцев в группе Vd (HR = 0.69, 95% ДИ: 0.52, 0.92), ORR – 70.1% против 59.3%. У пациентов, резистентных к леналидомиду (25%), медиана PFS составила 8.6 месяца в группе Kd против 6.6 месяцев в группе Vd (HR = 0.80, 95% ДИ: 0.57, 1.11), ORR – 61.9% против 54.9%.
Рисунок 3 Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (ПТ-популяция) – исследование 2011-003
Kd = Кипролис плюс дексаметазон; Vd = бортезомиб плюс дексаметазон; PFS = выживаемость без прогрессирования; то = месяцы; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал
По состоянию на дату промежуточного анализа 75 (16.2%) субъектов в группе Kd и 88 (18.9%) субъектов в группе Vd умерли, что соответствует 33% от общего количества 496 случаев, необходимых для окончательного анализа (HR = 0.786, 95% ДИ: 0.575, 1.075) (см. рисунок 4).
Рисунок 4 Кривая Каплана-Мейера промежуточного анализа общей выживаемости рецидивирующей множественной миеломы – исследование 2011-003
Kd = Кипролис плюс дексаметазон; Vd = бортезомиб плюс дексаметазон; OS = общая выживаемость; то = месяцы; NE = не оценивается; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал
Кипролис в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой
Дополнительный клинический опыт был получен по применению Кипролиса в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Исследование РХ-171-011 – открытое рандомизированное исследование третьей фазы (N = 315, применение ≥ 3 циклов предшествующей терапии). Пациенты, включенные в исследование РХ-171-011, получали предшествующую терапию, были более соматически ослаблены по сравнению с пациентами, включенными в исследовании РХ-171-009. В исследовании РХ-171-011 оценивали Кипролис в качестве монотерапии по сравнению с контролем (кортикостероиды и циклофосфамид). Исследование не достигло первичной конечной точке эффективности – превосходство Кипролиса в качестве монотерапии по сравнению с подгруппой активного контроля в общей выживаемости (HR = 0.975 [95% ДИ: 0.760-1.249]). РХ-171-003А1 – несравнительное исследование второй фазы (N = 266, ≥ 2 цикла предшествующей терапии) достигло первичной конечной точке эффективности IRC, оцененной для ORR (22.9%).
Электрофизиология сердца
Оценка возможных эффектов Карфилзомиба на сердечную функцию была выполнена путем анализа трехкратной ЭКГ у 154 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями, включая множественную миелому. Влияние Карфилзомиба на реполяризацию сердца с использованием интервала QT с коррекцией Фридерика (интервал QTcF) и анализа концентрации QTc не демонстрирует четкого сигнала для любого дозозависимого эффекта. Верхняя граница одностороннего доверительного интервала 95% (CI) для прогнозируемого эффекта на QTcF при Сmax составляла 4.8 мс. При коррекции Базетта (интервал QTcB) верхняя граница одностороннего доверительного интервала 95% (CI) для прогнозируемого эффекта на QTcB при Сmax составляла 5.9 мс.
Детская популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило на время обязательства представить результаты исследований Кипролиса во всех подгруппах детской популяции с множественной миеломой (см. Раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении в детской популяции).
Фармакокинетика
Всасывание
Сmax и AUC после 2-10 минут внутривенной инфузии дозы 27 мг/м2 составили 4,232 нг/мл и 379 нг∙ч/мл, соответственно. При многократном введении Кипролиса в дозах 15 и 20 мг/м2, значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения на день 1 и 15 или 16 первого цикла терапии были аналогичными, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 56 мг/м2 отмечалось дозозависимое увеличение экспозиции.
При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры периода полувыведения и AUC, однако, отмечалось 2-3-кратное снижение Сmax по сравнению с концентрацией, полученной при введении той же дозы в течение 2-10 минут инфузии. После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м2, отмечено 2,5-кратное превышение AUC (948 нг∙ч/мл) по сравнению с дозой 27 мг/м2, а Сmax (2,079 нг/мл) была ниже по сравнению с инфузией в течение 2-10 минут в дозе 27 мг/м2.
Распределение
Средний объем распределения карфилзомиба в равновесном состоянии в дозе 20 мг/м2 составил 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.
Биотрансформация
Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основные метаболиты, измеряемые в плазме крови человека и моче, образовывались также in vitro гепатоцитами человека и соответствовали пептидным фрагментам и диолу карфилзомиба, что свидетельствует о его расщеплении пептидазой и эпоксидном гидролизе, являющимися основными путями метаболизма. Опосредованные цитохромом Р450 механизмы играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.
Выведение
После внутривенного введения в дозе ≥ 15 мг/м2, карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции с периодом полувыведения ≤ 1 час в 1 день 1 цикла терапии. Системный клиренс варьирует от 151 до 263 л/час и превышает печеночный кровоток, что свидетельствует о том, что карфилзомиб преимущественно элиминируется непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением метаболитов с мочой.
Специальные популяции
Данные популяционного фармакокинетического анализа показывают, что возраст, пол или раса не влияют на фармакокинетику карфилзомиба.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика была оценена у 33 пациентов с рецидивирующими или прогрессирующими злокачественными новообразованиями (солидные опухоли, n = 31 или гематологические злокачественные опухоли, n = 2), у которых сохранялась нормальная функция печени (билирубин ≤ верхнего предела нормы [ULN], аспартат-аминотрансфераза [AST] ≤ ULN , n = 10), с легкой степенью печеночной недостаточности (билирубин > 1-1.5 × ULN или AST > ULN, но билирубин ≤ ULN, n = 14) или средней степенью печеночной недостаточности (билирубин > 1.5-3 × ULN, любой уровень AST, n = 9). Фармакокинетика карфилзомиба не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (билирубин > 3 × ULN и любой уровень AST). Кипролис вводили в качестве монотерапии внутривенно в течение 30 минут в дозе 20 мг/м2 в день 1 и 2 и в дозе 27 мг/м2 в день 8, 9, 15 и 16 цикла 1. Если данные дозы хорошо переносились, пациентам вводили дозу 56 мг/м2, начиная с цикла 2. Статус базовой печеночной функции не оказывал заметного влияния на общую системную экспозицию (AUClast) карфилзомиба после однократного или многократного введения дозы (среднее геометрическое соотношение AUClast для дозы 27 мг/м2 в цикле 1, день 16 для легкой и средней недостаточности по сравнению с нормальной функцией печени составило 144.4% и 126.1% соответственно; а при дозе 56 мг/м2 в цикле 2, день 1 составило 144.7% и 121.1%). Однако, у пациентов с солидными опухолями с исходной легкой или средней степенью печеночной недостаточности, наблюдалась более высокая степень нарушений функции печени, побочных эффектов ≥ 3- й степени и серьезных побочных эффектов по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика карфилзомиба изучалась в двух исследованиях у пациентов с почечной недостаточностью.
Первое исследование было проведено с участием 50 пациентов с множественной миеломой с нормальной почечной функцией (CrCL > 80 мл/мин, n = 12), легкой (CrCL 50-80 мл/мин, n = 12), средней (CrCL 30-49 мл/мин, n = 10) и тяжелой (CrCL < 30 мл/мин, n = 8) почечной недостаточностью и пациентов на хроническом диализе (n = 8). Кипролис вводили в качестве монотерапии внутривенно в течение 2-10 минут в дозе до 20 мг/м2. Фармакокинетические данные собирались у пациентов после дозы 15 мг/м2 в цикле 1 и дозе 20 мг/м2 в цикле 2. Второе исследование проводилось с участием 23 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой с клиренсом креатинина ≥ 75 мл/мин (n = 13) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), требующей диализа (n= 10). Фармакокинетические данные собирались у пациентов после введения дозы 27 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии в течение цикла 1, день 16 и в дозе 56 мг/м2 в цикле 2, день 1.
Результаты обоих исследований показывают, что статус функции почек не оказывал заметного влияния на экспозицию карфилзомиба после однократной или многократных инфузий. Среднее геометрическое соотношение AUClast в дозе 15 мг/м2, день 1 для легкой, средней, тяжелой почечной недостаточности и хронического диализа по сравнению с нормальной функцией почек составило 124.36%, 111.07%, 84.73% и 121.72% соответственно. Среднее геометрическое соотношение AUClast в дозе 27 мг/м2, цикл 1, день 16 и в дозе 56 мг/м2, цикл 2 день 1 для терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) по сравнению с нормальной функцией почек составило 139.72% и 132.75%, соответственно. В первом исследовании метаболиты М14, фрагменты пептида и наиболее распространенные циркулирующие метаболиты, увеличились в 2 и 3 раза у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно, и в 7 раз у пациентов, нуждающихся в диализе (на основании AUClast). Во втором исследовании экспозиция для была выше (примерно в 4 раза) у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Этот метаболит не имеет известных биологических активностей. Серьезные побочные эффекты, связанные с ухудшением функции почек, чаще встречались у пациентов с базовой почечной дисфункцией (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Доклинические данные по безопасности
В анализе хромосомной аберрации in vitro в лимфоцитах периферической крови карфилзомиб был кластогенным. Карфилзомиб не демонстрировал мутагенность в тесте бактериальной обратной мутации (Ames) in vitro и не был кластогенным в анализе микроядер мышиного костного мозга in vivo.
У обезьян, которым вводили однократно внутривенно болюсную дозу карфилзомиба 3 мг/кг (что соответствовало 36 мг/м2 и было аналогичным рекомендованной дозе для человека 27 мг/м2 на основе ППТ), наблюдалась гипотония, увеличение частоты сердечных сокращений и увеличение уровни тропонина Т в сыворотке. Повторное болюсное внутривенное введение карфилзомиба ≥ 2 мг/кг/доза для крыс и 2 мг/кг/доза для обезьян с использованием схем дозирования, аналогичных тем, которые применялись клинически, приводило к смертности, вызванной токсичностью, которая приводила к сердечно-сосудистым заболеваниям (сердечная недостаточность, сердечный фиброз, накопление перикардиальной жидкости, сердечно-сосудистые кровоизлияния/дегенерация), заболеваниям желудочно-кишечного тракта (некроз/кровоизлияние), заболеваниям почек (гломерулонефропатия, трубчатый некроз, дисфункция) и заболеваниям легких (кровоизлияния/воспаление). Доза 2 мг/кг/доза у крыс составляет приблизительно половину рекомендованной дозы для человека 27 мг/м2 на основе ППТ. Самая высокая нетоксичная доза 0.5 мг/кг у обезьян приводила к образованию интерстициального воспаления в почках наряду с легкой гломерулопатией и воспалением сердечной мышцы легкой степени. Эти данные были зарегистрированы для дозы 6 мг/м2, которая ниже, чем рекомендуемая доза для человека 27 мг/м2.
Исследования фертильности при применении карфилзомиба не проводились. Никаких эффектов на репродуктивные ткани не отмечалось при исследовании токсичности 28-дневных повторных доз у крыс и обезболивающих токсинов или при изучении хронической токсичности в течение 6 месяцев у крыс и 9 месяцев у обезьян. Карфилзомиб демонстрировал эмбриональную токсичность у беременных кроликов в дозах, которые были ниже, чем для пациентов, получавших рекомендованную дозу. Карфилзомиб, вводимый беременным крысам в период органогенеза, не демонстрировал тератогененность в дозе до 2 мг/кг/день, что составляет примерно половину рекомендованной дозы для человека 27 мг/м2 на основе ППТ.
Показания
Кипролис показан для лечения рецидивирующей множественной миеломы у взрослых пациентов в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном или только с дексаметазоном, которые получили минимум одну линию предшествующей терапии (смотрите раздел «Фармакодинамика»).
Противопоказания
• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанным в разделе «Состав».
• Женщины в период грудного вскармливания (смотрите раздел «Применение в Период беременности и грудного вскармливания»).
Так как Кипролис применяется в комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, обратитесь к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств за дополнительной информацией по противопоказаниям.
• Женщины в период грудного вскармливания (смотрите раздел «Применение в Период беременности и грудного вскармливания»).
Так как Кипролис применяется в комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, обратитесь к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств за дополнительной информацией по противопоказаниям.
Применение в период беременности и грудного вскармливания
Женщины детородного периода/Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины детородного периода (и/или их партнеры), должны использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение одного месяца после лечения.
Не исключено, что эффективность оральных контрацептивов может быть снижена при лечении карфилзомибом (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Кроме того, из-за повышенного риска развития случаев венозных тромбоэмболий, связанных с карфилзомибом, женщинам следует избегать использования гормональных контрацептивов, которые ассоциированы с риском тромбоза во время лечения карфилзомибом (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочное действие»). Если пациент в настоящее время использует оральные контрацептивы или гормональные методы контрацепции, которые ассоциированы с риском тромбоза, пациент должен переключиться на альтернативный метод эффективной контрацепции.
Пациенты-мужчины должны использовать эффективные меры контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения, если их партнерша беременна или имеет потенциал для деторождения и не использует эффективную контрацепцию.
Беременность
Отсутствуют данные о применении карфилзомиба у беременных женщин.
Исследования на животных демонстрировали репродуктивную токсичность (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Основываясь на механизме действия и данных, полученных в исследованях на животных, Кипролис может оказать влияние на плод при введении беременной женщине. Кипролис не следует применять во время беременности, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода. Если Кипролис применяется во время беременности, или если пациентка забеременела во время применения данного лекарственного средства, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Леналидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид является известным активным тератогенным веществом для человека, которое вызывает тяжелые опасные для жизни врожденные дефекты. Если во время беременности принимается леналидомид, ожидается тератогенный эффект леналидомида на человека. Условия Программы профилактики во время беременности для леналидомида должны выполняться для всех пациенток, если нет достоверных доказательств того, что у пациентки нет потенциала к деторождению. Пожалуйста, обратитесь к действующей инструкции по применению для ленолидомида.
Кормление грудью
Неизвестно, выводится ли карфилзомиб или его метаболиты с материнским молоком. Основываясь на его фармакологических свойствах, нельзя исключить риск для ребенка во время грудного вскармливания. Следовательно, в качестве меры предосторожности грудное вскармливание противопоказано во время и в течение как минимум 2 дней после лечения Кипролисом.
Фертильность
Не проводилось исследование фертильности у животных (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Женщины детородного периода (и/или их партнеры), должны использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение одного месяца после лечения.
Не исключено, что эффективность оральных контрацептивов может быть снижена при лечении карфилзомибом (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Кроме того, из-за повышенного риска развития случаев венозных тромбоэмболий, связанных с карфилзомибом, женщинам следует избегать использования гормональных контрацептивов, которые ассоциированы с риском тромбоза во время лечения карфилзомибом (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочное действие»). Если пациент в настоящее время использует оральные контрацептивы или гормональные методы контрацепции, которые ассоциированы с риском тромбоза, пациент должен переключиться на альтернативный метод эффективной контрацепции.
Пациенты-мужчины должны использовать эффективные меры контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения, если их партнерша беременна или имеет потенциал для деторождения и не использует эффективную контрацепцию.
Беременность
Отсутствуют данные о применении карфилзомиба у беременных женщин.
Исследования на животных демонстрировали репродуктивную токсичность (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Основываясь на механизме действия и данных, полученных в исследованях на животных, Кипролис может оказать влияние на плод при введении беременной женщине. Кипролис не следует применять во время беременности, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода. Если Кипролис применяется во время беременности, или если пациентка забеременела во время применения данного лекарственного средства, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Леналидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид является известным активным тератогенным веществом для человека, которое вызывает тяжелые опасные для жизни врожденные дефекты. Если во время беременности принимается леналидомид, ожидается тератогенный эффект леналидомида на человека. Условия Программы профилактики во время беременности для леналидомида должны выполняться для всех пациенток, если нет достоверных доказательств того, что у пациентки нет потенциала к деторождению. Пожалуйста, обратитесь к действующей инструкции по применению для ленолидомида.
Кормление грудью
Неизвестно, выводится ли карфилзомиб или его метаболиты с материнским молоком. Основываясь на его фармакологических свойствах, нельзя исключить риск для ребенка во время грудного вскармливания. Следовательно, в качестве меры предосторожности грудное вскармливание противопоказано во время и в течение как минимум 2 дней после лечения Кипролисом.
Фертильность
Не проводилось исследование фертильности у животных (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Способ применения и дозы
Лечение Кипролисом должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Дозировка
Доза рассчитывается с использованием базовой площади поверхности тела пациента (ППТ). Пациенты с ППТ более 2.2 м2 должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2.2 м2. Корректировка дозы не требуется при изменении массы тела менее или равное 20%.
Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
При комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном, Кипролис вводится в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение трех недель (день 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (день 17-28) как показано в таблице 3. Каждый 28-дневный период расценивается как один цикл терапии.
Кипролис вводится в начальной дозе 20 мг/м2 (максимальная доза 44 мг) в 1 и 2 дни цикла 1. При переносимости данной дозы, доза должна быть увеличена до 27 мг/м2 на 8 день цикла 1 (максимальная доза 60 мг). Начиная с цикла 13, дозы Кипролиса в день 8 и 9 пропускают.
Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Применение Кипролиса в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном более 18 циклов должно основываться на оценке индивидуального риска, поскольку данные о переносимости и токсичности карфил
Дозировка
Доза рассчитывается с использованием базовой площади поверхности тела пациента (ППТ). Пациенты с ППТ более 2.2 м2 должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2.2 м2. Корректировка дозы не требуется при изменении массы тела менее или равное 20%.
Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
При комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном, Кипролис вводится в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение трех недель (день 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (день 17-28) как показано в таблице 3. Каждый 28-дневный период расценивается как один цикл терапии.
Кипролис вводится в начальной дозе 20 мг/м2 (максимальная доза 44 мг) в 1 и 2 дни цикла 1. При переносимости данной дозы, доза должна быть увеличена до 27 мг/м2 на 8 день цикла 1 (максимальная доза 60 мг). Начиная с цикла 13, дозы Кипролиса в день 8 и 9 пропускают.
Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Применение Кипролиса в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном более 18 циклов должно основываться на оценке индивидуального риска, поскольку данные о переносимости и токсичности карфил