Состав
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, 10 мг/10 мг содержится
Действующие вещества:
Эналаприла малеат 10 мг
Лерканидипина гидрохлорид 10 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), карбоксиметилкрахмал натрия, повидон-К 30 (Е1201), натрия гидрокарбонат (Е500), магния стеарат (Е470).
Состав оболочки (Opadry® 02F29056): гипромеллоза (Е464), тальк (Е553), титана диоксид (Е171), макрогол 6000 (Е1521).
Действующие вещества:
Эналаприла малеат 10 мг
Лерканидипина гидрохлорид 10 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), карбоксиметилкрахмал натрия, повидон-К 30 (Е1201), натрия гидрокарбонат (Е500), магния стеарат (Е470).
Состав оболочки (Opadry® 02F29056): гипромеллоза (Е464), тальк (Е553), титана диоксид (Е171), макрогол 6000 (Е1521).
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов.
Код ATX: С09ВВ02.
Код ATX: С09ВВ02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
КОРИПРЕН является комбинированным препаратом, содержащем в своем составе ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (эналаприл) и блокатор кальциевых каналов (лерканидипин).
Лерканидипин
Лерканидипин - производное дигидропиридинового ряда, ингибирует трансмембраннный поток кальция в сердечные клетки и клетки гладкой мускулатуры. Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате чего снижается ОПСС (общее периферическое сопротивление сосудов). Обладает пролонгированным антигипертензивным действием. Благодаря высокой селективности к гладкомышечным клеткам сосудов отрицательное инотропное действие отсутствует.
Как и в случае других ассиметричных 1,4-дигидропиридиновых средств, антигипертензивное действие лерканидипина обусловлено, главным образом, его (S)-энантиомером.
Эналаприл
Эналаприл - ингибитор АПФ, подавляет образование ангиотензина II и устраняет его сосудосуживающее действие. Снижает артериальное давление (АД), не вызывая увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и минутного объема. Снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку и преднагрузку на сердце. Снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения.
Не влияет на метаболизм глюкозы, липопротеинов, а также на функции половой системы.
Фармакокинетика
Фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении эналаприла и лерканидипина не наблюдалось.
Лерканидипин
Всасывание
Лерканидипин полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. Сmах в плазме крови достигается через 1,5-3 ч.
Два энантиомера лерканидипина имеют сходные профили плазменной концентрации: одинаковые кривые концентрация-время, а так же пик концентрации и AUC, которые в среднем в 1,2 раза выше для (S)-энантиомера. Период полувыведения для двух энантиомеров также одинаков. Взаимопревращение двух энантиомеров в исследованиях in vivo не наблюдалось.
В связи с интенсивным метаболизмом при "первом прохождении" через печень, абсолютная биодоступность лерканидипина при пероральном приеме после еды составляет около 10%, при приеме натощак - уменьшается до 1/3.
Биодоступность после применения лерканидипина увеличивается в 4 раза, если препарат принимается не позднее 2 ч после приема жирной пищи. Поэтому препарат следует принимать не менее чем за 15 минут до еды. Не кумулирует при повторном применении. Длительность терапевтического действия лерканидипина составляет 24 ч.
Распределение
Распределение лерканидипина из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и интенсивно. Связывание лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98%.
Метаболизм
Лерканидипин метаболизируется с помощью изофермента печени CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов.
Выведение
Препарат в неизменном виде практически не обнаруживается в моче и каловых массах. Около 50% принятой дозы лерканидипина выводится почками, среднее значение Т1/2 лерканидипина составляет 8-10 ч.
Линейность / нелинейность
Концентрация лерканидипина в плазме крови при приеме внутрь находится в нелинейной зависимости от дозы. При приеме 10 мг, 20 мг или 40 мг Сmах лерканидипина в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8, соответственно, и AUC - в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующую сатурацию при "первом прохождении" через печень. Соответственно, биодоступность увеличивается с увеличением дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста и пациентов с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью или с легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточностью фармакокинетические параметры лерканидипина такие же, как у общей группы пациентов.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, лерканидипин выводится почками в более высоком количестве (около 70%).
У пациентов с печеночной недостаточностью (от умеренной до тяжелой) системная биодоступность лерканидипина увеличена, т.к. препарат метаболизируется преимущественно в печени.
У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью содержание белков плазмы уменьшено, поэтому свободная фракция лерканидипина может быть увеличена.
Эналаприл
Всасывание
Процент всасывания эналаприла после приема внутрь около 60%. Сmах эналаприла в плазме крови наблюдается через 1 ч. Прием пищи не влияет на всасывание эналаприла.
Распределение
При приеме внутрь быстро гидролизуется до эналаприлата, который оказывает ингибирующее действие на АПФ. Сmах эналаприлата в сыворотке крови наблюдается через 3-4 часа после приема препарата. Связывание эналаприла с белками плазмы крови не превышает 60%.
Метаболизм
При приеме внутрь гидролизуется до основного метаболита - эналаприлата.
Выведение
Около 40% эналаприла в виде эналаприлата и около 20% неизмененного эналаприла выводится почками.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с почечной недостаточностью длительность воздействия эналаприла и эналаприлата увеличена.
У пациентов с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 40-60 мл/мин) при приеме 5 мг эналаприла 1 раз/сут, стадия плато AUC эналаприлата удвоена по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) AUC увеличивается примерно в 8 раз. В такой стадии почечной недостаточности Т1/2 эналаприлата увеличивается при многократном приеме эналаприла малеата и время достижения стадии плато AUC замедляется. Эналаприлат может быть удален из общего кровотока посредством гемодиализа. Диализный клиренс составляет 62 мл/мин.
КОРИПРЕН является комбинированным препаратом, содержащем в своем составе ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (эналаприл) и блокатор кальциевых каналов (лерканидипин).
Лерканидипин
Лерканидипин - производное дигидропиридинового ряда, ингибирует трансмембраннный поток кальция в сердечные клетки и клетки гладкой мускулатуры. Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате чего снижается ОПСС (общее периферическое сопротивление сосудов). Обладает пролонгированным антигипертензивным действием. Благодаря высокой селективности к гладкомышечным клеткам сосудов отрицательное инотропное действие отсутствует.
Как и в случае других ассиметричных 1,4-дигидропиридиновых средств, антигипертензивное действие лерканидипина обусловлено, главным образом, его (S)-энантиомером.
Эналаприл
Эналаприл - ингибитор АПФ, подавляет образование ангиотензина II и устраняет его сосудосуживающее действие. Снижает артериальное давление (АД), не вызывая увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и минутного объема. Снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку и преднагрузку на сердце. Снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения.
Не влияет на метаболизм глюкозы, липопротеинов, а также на функции половой системы.
Фармакокинетика
Фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении эналаприла и лерканидипина не наблюдалось.
Лерканидипин
Всасывание
Лерканидипин полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. Сmах в плазме крови достигается через 1,5-3 ч.
Два энантиомера лерканидипина имеют сходные профили плазменной концентрации: одинаковые кривые концентрация-время, а так же пик концентрации и AUC, которые в среднем в 1,2 раза выше для (S)-энантиомера. Период полувыведения для двух энантиомеров также одинаков. Взаимопревращение двух энантиомеров в исследованиях in vivo не наблюдалось.
В связи с интенсивным метаболизмом при "первом прохождении" через печень, абсолютная биодоступность лерканидипина при пероральном приеме после еды составляет около 10%, при приеме натощак - уменьшается до 1/3.
Биодоступность после применения лерканидипина увеличивается в 4 раза, если препарат принимается не позднее 2 ч после приема жирной пищи. Поэтому препарат следует принимать не менее чем за 15 минут до еды. Не кумулирует при повторном применении. Длительность терапевтического действия лерканидипина составляет 24 ч.
Распределение
Распределение лерканидипина из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и интенсивно. Связывание лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98%.
Метаболизм
Лерканидипин метаболизируется с помощью изофермента печени CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов.
Выведение
Препарат в неизменном виде практически не обнаруживается в моче и каловых массах. Около 50% принятой дозы лерканидипина выводится почками, среднее значение Т1/2 лерканидипина составляет 8-10 ч.
Линейность / нелинейность
Концентрация лерканидипина в плазме крови при приеме внутрь находится в нелинейной зависимости от дозы. При приеме 10 мг, 20 мг или 40 мг Сmах лерканидипина в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8, соответственно, и AUC - в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующую сатурацию при "первом прохождении" через печень. Соответственно, биодоступность увеличивается с увеличением дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста и пациентов с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью или с легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточностью фармакокинетические параметры лерканидипина такие же, как у общей группы пациентов.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, лерканидипин выводится почками в более высоком количестве (около 70%).
У пациентов с печеночной недостаточностью (от умеренной до тяжелой) системная биодоступность лерканидипина увеличена, т.к. препарат метаболизируется преимущественно в печени.
У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью содержание белков плазмы уменьшено, поэтому свободная фракция лерканидипина может быть увеличена.
Эналаприл
Всасывание
Процент всасывания эналаприла после приема внутрь около 60%. Сmах эналаприла в плазме крови наблюдается через 1 ч. Прием пищи не влияет на всасывание эналаприла.
Распределение
При приеме внутрь быстро гидролизуется до эналаприлата, который оказывает ингибирующее действие на АПФ. Сmах эналаприлата в сыворотке крови наблюдается через 3-4 часа после приема препарата. Связывание эналаприла с белками плазмы крови не превышает 60%.
Метаболизм
При приеме внутрь гидролизуется до основного метаболита - эналаприлата.
Выведение
Около 40% эналаприла в виде эналаприлата и около 20% неизмененного эналаприла выводится почками.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с почечной недостаточностью длительность воздействия эналаприла и эналаприлата увеличена.
У пациентов с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 40-60 мл/мин) при приеме 5 мг эналаприла 1 раз/сут, стадия плато AUC эналаприлата удвоена по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) AUC увеличивается примерно в 8 раз. В такой стадии почечной недостаточности Т1/2 эналаприлата увеличивается при многократном приеме эналаприла малеата и время достижения стадии плато AUC замедляется. Эналаприлат может быть удален из общего кровотока посредством гемодиализа. Диализный клиренс составляет 62 мл/мин.
Показания для применения
Лечение пациентов с первичной артериальной гипертензией легкой и умеренной степени тяжести, у которых не достигается удовлетворительный контроль АД при использовании монотерапии, в частности:
показан к применению у пациентов с неудовлетворительным контролем АД при использовании монотерапии лерканидипина 10 мг.
Данный препарат не следует применять в качестве начальной терапии артериальной гипертензии.
показан к применению у пациентов с неудовлетворительным контролем АД при использовании монотерапии лерканидипина 10 мг.
Данный препарат не следует применять в качестве начальной терапии артериальной гипертензии.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к любому из активных (эналаприл и лерканидипин) или вспомогательных компонентов препарата, ингибиторам АПФ и дигидропиридиновым блокаторам кальциевых каналов;
- Беременность и лактация;
- Обструкция оттока крови из левого желудочка, в том числе аортальный стеноз;
- Нелеченая застойная сердечная недостаточность;
- Нестабильная стенокардия;
- В первый месяц после инфаркта миокарда;
- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/минуту), включая пациентов на гемодиализе;
- Тяжелая печеночная недостаточность;
- Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4, циклоспорином или грейпфрутовым соком;
- Отек Квинке в анамнезе, вызванный лечением ингибиторами АПФ;
- Наследственный или идиопатический отек Квинке;
- Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов АТП с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2).
- Беременность и лактация;
- Обструкция оттока крови из левого желудочка, в том числе аортальный стеноз;
- Нелеченая застойная сердечная недостаточность;
- Нестабильная стенокардия;
- В первый месяц после инфаркта миокарда;
- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/минуту), включая пациентов на гемодиализе;
- Тяжелая печеночная недостаточность;
- Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4, циклоспорином или грейпфрутовым соком;
- Отек Квинке в анамнезе, вызванный лечением ингибиторами АПФ;
- Наследственный или идиопатический отек Квинке;
- Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов АТП с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2).
Способ применения и дозировка
Таблетки принимают внутрь, желательно утром, не менее чем за 15 минут до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Нельзя запивать грейпфрутовым соком.
Если Вы забыли принять препарат вовремя, сделайте это как можно скорее, кроме тех случаев, когда до следующего приема остается совсем немного времени. Затем принимаете препарат как предписано врачом. Не принимайте двойную дозу препарата в один и тот же день.
Препарат Корипрен не предназначен для начального лечения гипертензии.
У пациентов, чье артериальное давление не поддается удовлетворительному контролю монотерапией 10 мг лерканидипина, возможен перевод на дозировку 20 мг лерканидипина или на комбинацию двух компонентов, присутствующих в Корипрене 10 мг /10 мг (10 мг эналаприла + 10 мг лерканидипина).
Дозу препарата подбирает врач.
Пожилые пациент: доза зависит от состояния функции почек (см. «Применение при нарушении функции почек»).
Дети и подростки в возрасте до 18 лет: в настоящее время нет клинических данных по применению препарата у пациентов моложе 18 лет, поэтому применять его у детей и подростков не рекомендуется.
Применение при нарушении функции почек: Корипрен противопоказан у пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/минуту) и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Особую осторожность необходимо соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности.
Применение при недостаточности функции печени: Корипрен противопоказан пациентам с тяжелой степенью недостаточности функции печени. Особую осторожность следует соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с легкой и средней степенью выраженности недостаточности функции печени.
Если Вы забыли принять препарат вовремя, сделайте это как можно скорее, кроме тех случаев, когда до следующего приема остается совсем немного времени. Затем принимаете препарат как предписано врачом. Не принимайте двойную дозу препарата в один и тот же день.
Препарат Корипрен не предназначен для начального лечения гипертензии.
У пациентов, чье артериальное давление не поддается удовлетворительному контролю монотерапией 10 мг лерканидипина, возможен перевод на дозировку 20 мг лерканидипина или на комбинацию двух компонентов, присутствующих в Корипрене 10 мг /10 мг (10 мг эналаприла + 10 мг лерканидипина).
Дозу препарата подбирает врач.
Пожилые пациент: доза зависит от состояния функции почек (см. «Применение при нарушении функции почек»).
Дети и подростки в возрасте до 18 лет: в настоящее время нет клинических данных по применению препарата у пациентов моложе 18 лет, поэтому применять его у детей и подростков не рекомендуется.
Применение при нарушении функции почек: Корипрен противопоказан у пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/минуту) и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Особую осторожность необходимо соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности.
Применение при недостаточности функции печени: Корипрен противопоказан пациентам с тяжелой степенью недостаточности функции печени. Особую осторожность следует соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с легкой и средней степенью выраженности недостаточности функции печени.
Меры предосторожности
Особого внимания при лечении гипертонии эналаприлом требуют пациенты:
- с выраженной гипотонией с систолическим давлением менее 90 мм рт. ст.;
- с декомпенсированной сердечной недостаточностью.
Симптоматическая гипотония редко отмечается у пациентов с неосложненными формами артериальной гипертензии. У пациентов, страдающих артериальной гипертензией и получающих эналаприл, симптоматическая гипотония вероятнее всего может быть связана с уменьшением объема циркулирующей крови, обусловленным приемом диуретических препаратов, ограничение количества употребляемой соли, диализом, диареей или рвотой.
У пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, с или без недостаточности функции почек, тоже может наблюдаться гипотония. Причем наиболее часто она отмечается у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности , что связано с приемом больших доз петлевых диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов начинать терапию можно только под самым пристальным медицинским наблюдением, даже если дозировки эналаприла и диуретика были тщательно подобраны. Подобные изменения можно наблюдать и у пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными нарушениям, у которых слишком выраженное падение артериального давления могут привести к инфаркту миокарда или цереброваскулярному инсульту.
В случае возникновения гипотонии пациента необходимо положить на спину и, при необходимости, ввести внутривенно изотонический раствор натрия. Транзиторная гипотония не является противопоказанием к продолжению лечения, так как после восполнения объема циркулирующей крови можно ожидать адекватный ответ на прием препарата.
У пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или низким артериальным давлением эналаприл может вызвать еще более выраженное снижение давления. Это ожидаемый эффект и обычно он не приводит к прекращению лечения. Если же гипотензия сохраняется, необходимо либо уменьшить дозу эналаприла, либо прекратить прием одного из двух препаратов (эналаприла или диуретика).
Алкоголь
Следует избегать употребления алкоголя во время лечения, так как он вызывает потенцирование эффекта вазодилятаторов.
Пациенты с нарушением ритма синусового узла
С особой осторожностью нужно применять препарат у пациентов с нарушениями синусового ритма (без кардиостимулятора).
Левожелудочковая недостаточность и ишемическая болезнь сердца
Несмотря на то, что контролируемые исследования гемодинамики не выявили нарушений со стороны функции левого желудочка, лечение блокаторами кальциевых каналов пациентов с признаками левожелудочковой недостаточности должно осуществляться с особой осторожностью. Существует также мнение о том, что пациенты с ишемической болезнью сердца, получающие короткодействующие дигидропиридины, представляют собой группу высокого риска по заболеваниями кардиоваскулярной системы. И хотя лерканидипин является дигидропиридином длительного действия, у этих пациентов он должен применяться с предосторожностью. В редких случаях некоторые дигидропиридины могут вызывать боль за грудиной и стенокардию. В очень редких случаях пациенты, страдающие стенокардией, отмечают учащение, увеличение продолжительности и усиление болей. Отмечены отдельные случаи возникновения инфаркта миокарда.
Применение при почечной недостаточности
Особой осторожности требуют пациенты с легкой или средней степенью почечной недостаточности, начинающие лечение эналаприлом. Обычной практикой в этом случае является контроль содержания калия в сыворотке крови и уровня креатинина. Все случаи почечной недостаточности, возникшей при приеме эналаприла, были отмечены у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с предшествующими заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии. Вовремя выявленные и адекватно пролеченные признаки почечной недостаточности, возникшие при приеме эналаприла, обычно бывают обратимыми.
У некоторых пациентов, не страдающих заболеваниями почек, комбинация эналаприла и диуретиков может вызвать повышение содержания в крови мочевины и креатинина. В этих случаях может потребоваться уменьшение дозы эналаприла и или прекращение приема диуретиков. В этих случаях нужно иметь в виду возможность стеноза почечной артерии (Реноваскулярная гипертония).
Реноваскулярная гипертония
Пациенты с двухсторонним стенозом почечных артерий или со стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки представляют собой группу риска по возникновению гипотензии или почечной недостаточности под воздействием ингибиторов АПФ. Лечение таких пациентов необходимо начинать под медицинским контролем, с низких доз и с тщательным их подбором. Необходимо оценить функцию почек перед началом лечения и постоянно осуществлять мониторинг в процессе лечения.
Трансплантация почки
В настоящее время нет данных о применении эналаприла и лерканидипина у пациентов, в недавнем прошлом перенесших трансплантацию почки. Поэтом лечение таких больных Корипреном не рекомендуется.
Недостаточность функции печени
Антигипертензивный эффект лерканидипина может потенцироваться у пациентов, страдающих недостаточностью функции печени.
Редко при лечении ингибиторами АПФ отмечается синдром, начинающийся холестатической желтухой и заканчивающийся молниеносным некрозом гепатоцитов (иногда фатальным). Механизм возникновения этого синдрома не ясен. При возникновении желтухи и значительном повышении уровня печеночных ферментов необходимо срочно прекратить примем ингибиторов АПФ и назначить больному соответствующее лечение.
Нейтропения, агранулоцитоз
Есть сообщения о нейтропении, агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии, возникших у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Нейтропения возникает редко у пациентов с нормальной функцией почек и без сопутствующих факторов риска. Эналаприл нужно применять с осторожностью у пациентов с коллагенозами, принимающих иммунодепрессанты, аллопуринол, прокаинамид, особенно если эти факторы сочетаются с недостаточностью функции почек. Часто основное заболевание у этих пациентов осложняется инфекционными заболеваниями, в некоторых случаях не поддающимися антибиотикотерапии. Если у таких пациентов применяется эналаприл, необходимо контролировать уровень содержания лейкоцитов крови, а сами пациенты должны сообщать врачу обо всех случаях возникновения у них инфекционных заболеваний.
Гиперчувствительность, ангионевротический отек
У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая эналаприл, может наблюдаться ангионевротический отек, захватывающий лицо, губы, язык, глотку и/или гортань и конечности. Эти явления могут возникнуть на любом этапе лечения. В этом случае лечение эналаприлом нужно прекратить немедленно. Пациент требует тщательного наблюдения для того, чтобы убедиться, что к моменту выписки из стационара все явления полностью ликвидированы. Те случаи, когда припухлость ограничивается лицом и губами, лечения обычно не требуется, однако антигистаминные препараты могут быть полезными.
Ангионевротический отек гортани может привести к фатальному исходу. Отек языка, глотки и гортани вызывает обструкцию респираторного тракта и в этой ситуации медицинская помощь должна быть оказана немедленно (подкожно адреналин в разведении 1:1000) и или другие меры, восстанавливающие нормальный процесс дыхания. Более высокая частота ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ отмечается у чернокожих пациентов по сравнению с пациентами, принадлежащими к белой расе.
Пациенты с эпизодами ангионевротического отека в анамнезе, не связанного с применением ингибиторов АПФ, представляют собой группу высокого риска при лечении препаратами этого класса.
Анафилактоидные реакции в процессе десенсибилизирующей терапии с ядами насекомых
Изредка возникают угрожающие жизни анафилактоидные реакции при одновременном приеме ингибиторов АПФ и проведении десенсибилизирующей терапии с ядами насекомых. Подобных реакций можно избежать, прекращая прием ингибиторов АПФ перед каждым этапом десенсибилизирующей терапии.
Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛНП) с декстрана сульфатом, редко наблюдались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Этих реакций можно избежать, если временно прекратить применение ингибиторов АПФ перед сеансом афереза.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ассоциируется с повышенным риском развития гипотонии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с монотерапией. Двойная блокада РААС с применением иАПФ, БРАII или алискирена не может быть рекомендована любому пациенту, особенно пациентам с диабетической нефропатией.
В отдельных случаях, когда совместное применение иАПФ и БРАII абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитического баланса, артериального давления. Это относится к назначению кандесартана или валсартана в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при непереносимости антагонистов альдостерона (спиролактона), у которых наблюдается персистирование симптомов хронической сердечной недостаточности, несмотря на проведение иной адекватной терапии.
Сахарный диабет
В первые месяцы приема ингибиторов АПФ пациентам с сахарным диабетом, получающим оральные антидиабетические препараты или инсулин, необходим тщательный мониторинг содержания глюкозы в крови.
Кашель
Есть сообщения, что у некоторых пациентов при приеме ингибиторов АПФ возникал кашель. Обычно это кашель непродуктивный и исчезает при прекращении применения препарата. Однако возможность возникновения такого кашля нужно учитывать при проведении дифференциальной диагностики.
Оперативные вмешательства и анестезия
У пациентов, подвергающихся оперативному вмешательству и анестезии с применением препаратов, снижающих артериальное давление, эналаприл подавляет образование ангиотензина II, что является реакцией на компенсаторную выработку ренина. Если гипотензия обусловлена этим механизмом, она может быть восполнена увеличением объема циркулирующей крови.
Гиперкалиемия
У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая эналаприл, отмечалось увеличение содержания калия в сыворотке крови. Факторами риска возникновения гиперкалиемии являются: почечная недостаточность, сахарный диабет, сопутствующее лечение калийсберегающими диуретиками, содержащие калий пищевые добавки и продукты с высоким содержанием солей калия, а также прием любых медикаментов, приводящих к повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если одно из вышеупомянутых веществ применяется пациентом вместе с ингибиторами АПФ, необходим мониторинг содержания калия в крови.
Другие медикаменты, не рекомендуемые для совместного применения
Не рекомендуется применять вместе с солями лития, калийсберегающими диуретиками, эстрамустином и пищевыми добавками калия.
Этнические особенности
Как и все ингибиторы АПФ, эналаприл менее эффективен у чернокожих пациентов, чем у представителей белой расы, возможно потому, что у чернокожих пациентов, страдающих гипертонией, уровень ренина в крови обычно ниже, чем у белых.
Индукторы CYP3A4
Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные (например, фенитоин, карбамензин) и рифампицин, могут уменьшить концентрацию лерканидипина в сыворотке и, следовательно, его эффективность может быть меньше, чем ожидается.
Лактоза
Данный препарат не следует принимать пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Азокрасители
В состав препарата входит краситель Хинолиновый желтый (Е104), который может вызывать аллергические реакции.
- с выраженной гипотонией с систолическим давлением менее 90 мм рт. ст.;
- с декомпенсированной сердечной недостаточностью.
Симптоматическая гипотония редко отмечается у пациентов с неосложненными формами артериальной гипертензии. У пациентов, страдающих артериальной гипертензией и получающих эналаприл, симптоматическая гипотония вероятнее всего может быть связана с уменьшением объема циркулирующей крови, обусловленным приемом диуретических препаратов, ограничение количества употребляемой соли, диализом, диареей или рвотой.
У пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, с или без недостаточности функции почек, тоже может наблюдаться гипотония. Причем наиболее часто она отмечается у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности , что связано с приемом больших доз петлевых диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов начинать терапию можно только под самым пристальным медицинским наблюдением, даже если дозировки эналаприла и диуретика были тщательно подобраны. Подобные изменения можно наблюдать и у пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными нарушениям, у которых слишком выраженное падение артериального давления могут привести к инфаркту миокарда или цереброваскулярному инсульту.
В случае возникновения гипотонии пациента необходимо положить на спину и, при необходимости, ввести внутривенно изотонический раствор натрия. Транзиторная гипотония не является противопоказанием к продолжению лечения, так как после восполнения объема циркулирующей крови можно ожидать адекватный ответ на прием препарата.
У пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или низким артериальным давлением эналаприл может вызвать еще более выраженное снижение давления. Это ожидаемый эффект и обычно он не приводит к прекращению лечения. Если же гипотензия сохраняется, необходимо либо уменьшить дозу эналаприла, либо прекратить прием одного из двух препаратов (эналаприла или диуретика).
Алкоголь
Следует избегать употребления алкоголя во время лечения, так как он вызывает потенцирование эффекта вазодилятаторов.
Пациенты с нарушением ритма синусового узла
С особой осторожностью нужно применять препарат у пациентов с нарушениями синусового ритма (без кардиостимулятора).
Левожелудочковая недостаточность и ишемическая болезнь сердца
Несмотря на то, что контролируемые исследования гемодинамики не выявили нарушений со стороны функции левого желудочка, лечение блокаторами кальциевых каналов пациентов с признаками левожелудочковой недостаточности должно осуществляться с особой осторожностью. Существует также мнение о том, что пациенты с ишемической болезнью сердца, получающие короткодействующие дигидропиридины, представляют собой группу высокого риска по заболеваниями кардиоваскулярной системы. И хотя лерканидипин является дигидропиридином длительного действия, у этих пациентов он должен применяться с предосторожностью. В редких случаях некоторые дигидропиридины могут вызывать боль за грудиной и стенокардию. В очень редких случаях пациенты, страдающие стенокардией, отмечают учащение, увеличение продолжительности и усиление болей. Отмечены отдельные случаи возникновения инфаркта миокарда.
Применение при почечной недостаточности
Особой осторожности требуют пациенты с легкой или средней степенью почечной недостаточности, начинающие лечение эналаприлом. Обычной практикой в этом случае является контроль содержания калия в сыворотке крови и уровня креатинина. Все случаи почечной недостаточности, возникшей при приеме эналаприла, были отмечены у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с предшествующими заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии. Вовремя выявленные и адекватно пролеченные признаки почечной недостаточности, возникшие при приеме эналаприла, обычно бывают обратимыми.
У некоторых пациентов, не страдающих заболеваниями почек, комбинация эналаприла и диуретиков может вызвать повышение содержания в крови мочевины и креатинина. В этих случаях может потребоваться уменьшение дозы эналаприла и или прекращение приема диуретиков. В этих случаях нужно иметь в виду возможность стеноза почечной артерии (Реноваскулярная гипертония).
Реноваскулярная гипертония
Пациенты с двухсторонним стенозом почечных артерий или со стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки представляют собой группу риска по возникновению гипотензии или почечной недостаточности под воздействием ингибиторов АПФ. Лечение таких пациентов необходимо начинать под медицинским контролем, с низких доз и с тщательным их подбором. Необходимо оценить функцию почек перед началом лечения и постоянно осуществлять мониторинг в процессе лечения.
Трансплантация почки
В настоящее время нет данных о применении эналаприла и лерканидипина у пациентов, в недавнем прошлом перенесших трансплантацию почки. Поэтом лечение таких больных Корипреном не рекомендуется.
Недостаточность функции печени
Антигипертензивный эффект лерканидипина может потенцироваться у пациентов, страдающих недостаточностью функции печени.
Редко при лечении ингибиторами АПФ отмечается синдром, начинающийся холестатической желтухой и заканчивающийся молниеносным некрозом гепатоцитов (иногда фатальным). Механизм возникновения этого синдрома не ясен. При возникновении желтухи и значительном повышении уровня печеночных ферментов необходимо срочно прекратить примем ингибиторов АПФ и назначить больному соответствующее лечение.
Нейтропения, агранулоцитоз
Есть сообщения о нейтропении, агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии, возникших у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Нейтропения возникает редко у пациентов с нормальной функцией почек и без сопутствующих факторов риска. Эналаприл нужно применять с осторожностью у пациентов с коллагенозами, принимающих иммунодепрессанты, аллопуринол, прокаинамид, особенно если эти факторы сочетаются с недостаточностью функции почек. Часто основное заболевание у этих пациентов осложняется инфекционными заболеваниями, в некоторых случаях не поддающимися антибиотикотерапии. Если у таких пациентов применяется эналаприл, необходимо контролировать уровень содержания лейкоцитов крови, а сами пациенты должны сообщать врачу обо всех случаях возникновения у них инфекционных заболеваний.
Гиперчувствительность, ангионевротический отек
У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая эналаприл, может наблюдаться ангионевротический отек, захватывающий лицо, губы, язык, глотку и/или гортань и конечности. Эти явления могут возникнуть на любом этапе лечения. В этом случае лечение эналаприлом нужно прекратить немедленно. Пациент требует тщательного наблюдения для того, чтобы убедиться, что к моменту выписки из стационара все явления полностью ликвидированы. Те случаи, когда припухлость ограничивается лицом и губами, лечения обычно не требуется, однако антигистаминные препараты могут быть полезными.
Ангионевротический отек гортани может привести к фатальному исходу. Отек языка, глотки и гортани вызывает обструкцию респираторного тракта и в этой ситуации медицинская помощь должна быть оказана немедленно (подкожно адреналин в разведении 1:1000) и или другие меры, восстанавливающие нормальный процесс дыхания. Более высокая частота ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ отмечается у чернокожих пациентов по сравнению с пациентами, принадлежащими к белой расе.
Пациенты с эпизодами ангионевротического отека в анамнезе, не связанного с применением ингибиторов АПФ, представляют собой группу высокого риска при лечении препаратами этого класса.
Анафилактоидные реакции в процессе десенсибилизирующей терапии с ядами насекомых
Изредка возникают угрожающие жизни анафилактоидные реакции при одновременном приеме ингибиторов АПФ и проведении десенсибилизирующей терапии с ядами насекомых. Подобных реакций можно избежать, прекращая прием ингибиторов АПФ перед каждым этапом десенсибилизирующей терапии.
Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛНП) с декстрана сульфатом, редко наблюдались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Этих реакций можно избежать, если временно прекратить применение ингибиторов АПФ перед сеансом афереза.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ассоциируется с повышенным риском развития гипотонии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с монотерапией. Двойная блокада РААС с применением иАПФ, БРАII или алискирена не может быть рекомендована любому пациенту, особенно пациентам с диабетической нефропатией.
В отдельных случаях, когда совместное применение иАПФ и БРАII абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитического баланса, артериального давления. Это относится к назначению кандесартана или валсартана в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при непереносимости антагонистов альдостерона (спиролактона), у которых наблюдается персистирование симптомов хронической сердечной недостаточности, несмотря на проведение иной адекватной терапии.
Сахарный диабет
В первые месяцы приема ингибиторов АПФ пациентам с сахарным диабетом, получающим оральные антидиабетические препараты или инсулин, необходим тщательный мониторинг содержания глюкозы в крови.
Кашель
Есть сообщения, что у некоторых пациентов при приеме ингибиторов АПФ возникал кашель. Обычно это кашель непродуктивный и исчезает при прекращении применения препарата. Однако возможность возникновения такого кашля нужно учитывать при проведении дифференциальной диагностики.
Оперативные вмешательства и анестезия
У пациентов, подвергающихся оперативному вмешательству и анестезии с применением препаратов, снижающих артериальное давление, эналаприл подавляет образование ангиотензина II, что является реакцией на компенсаторную выработку ренина. Если гипотензия обусловлена этим механизмом, она может быть восполнена увеличением объема циркулирующей крови.
Гиперкалиемия
У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая эналаприл, отмечалось увеличение содержания калия в сыворотке крови. Факторами риска возникновения гиперкалиемии являются: почечная недостаточность, сахарный диабет, сопутствующее лечение калийсберегающими диуретиками, содержащие калий пищевые добавки и продукты с высоким содержанием солей калия, а также прием любых медикаментов, приводящих к повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если одно из вышеупомянутых веществ применяется пациентом вместе с ингибиторами АПФ, необходим мониторинг содержания калия в крови.
Другие медикаменты, не рекомендуемые для совместного применения
Не рекомендуется применять вместе с солями лития, калийсберегающими диуретиками, эстрамустином и пищевыми добавками калия.
Этнические особенности
Как и все ингибиторы АПФ, эналаприл менее эффективен у чернокожих пациентов, чем у представителей белой расы, возможно потому, что у чернокожих пациентов, страдающих гипертонией, уровень ренина в крови обычно ниже, чем у белых.
Индукторы CYP3A4
Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные (например, фенитоин, карбамензин) и рифампицин, могут уменьшить концентрацию лерканидипина в сыворотке и, следовательно, его эффективность может быть меньше, чем ожидается.
Лактоза
Данный препарат не следует принимать пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Азокрасители
В состав препарата входит краситель Хинолиновый желтый (Е104), который может вызывать аллергические реакции.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Антигипертензивный эффект Корипрена может потенцироваться другими препаратами, снижающими давление, такими как диуретики, бета-блокаторы, альфа-блокаторы и другие.
Кроме того, следующие взаимодействия наблюдались с одним или другим компонентами комбинированного препарата.
Эналаприла малеат
Многие препараты способствуют развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин, такролимус, триметоприм.
Гиперкалиемия может быть связана и с сопутствующими факторами повышенного риска. Комбинация эналаприла с вышеперечисленными препаратами увеличивает риск гиперкалиемии.
Не рекомендуемые сочетания
Калийсберегающие диуретики и калийсодержащие пищевые добавки.
Ингибиторы АПФ уменьшают потери калия, вызванные применением диуретиков. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащие пищевые добавки и продукты с высоким содержанием солей калия (чай, кофе в зернах, какао-порошок, отруби пшеничные, изюм, петрушка, арахис, курага, семена подсолнечника, горох, картофель в мундире, банан и др.) приводят к значительному повышению содержания калия в крови. Если какие-то препараты калия необходимо применять в связи с очевидной гипокалиемией, делать это нужно с осторожностью, постоянно контролируя уровень калия в сыворотке крови.
Литий
Обратимое повышение концентрации лития в крови и его токсические эффекты были отмечены при совместном применении ингибиторов АПФ и препаратов лития. Совместное применение ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков может привести к повышенному содержанию лития в сыворотке и его токсическим эффектам. Одновременное применение эналаприла и лития не рекомендуется, но если такая комбинация необходима, делать это нужно под постоянным контролем уровня лития в крови.
Эстрамустин
При совместном применении возрастает риск возникновения ангионевротического отека
Комбинации препаратов, требующие особой осторожности
Противодиабетические препараты
На основании проведенных эпидемиологических исследований можно предположить, что совместное применение противодиабетических средств (как пероральных, так и инсулинов) может вызвать усиленное снижение уровня глюкозы в крови, то есть вызвать гипогликемию. Наиболее вероятно проявление подобного эффекта на первой неделе лечения и у больных с почечной недостаточностью.
Диуретики (петлевые и тиазидные)
Предшествующее лечение большими дозами диуретиков может вызвать уменьшение объема циркулирующей крови и таким образом повысить риск гипотензии при лечении эналаприлом. Гипотензивный эффект может быть уменьшен прекращением применения диуретиков, регуляцией объема циркулирующей крови и применением солевых растворов. Начинать лечение в подобных случаях следует с низких доз эналаприла.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Длительное применение нестероидных противовоспалительных средств может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Как НПВС, так и ингибиторы АПФ способствуют повышению содержания калия в крови, что может привести к нарушению функции почек. Обычно эти изменения обратимы. В редких случаях может возникнуть острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, например у пожилых людей или при выраженной дегидратации.
Баклофен
Усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо корригировать дозу антигипертензивного препарата и осуществлять постоянный контроль артериального давления.
Циклоспорин
Циклоспорин увеличивает риск гиперкалиемии при применении вместе с ингибиторами АПФ.
Алкоголь
Алкоголь усиливает гипотензивный эффект
Комбинации, которые следует принимать во внимание
Амифостин
Усиливает антигипертензивный эффект.
Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики/наркотики
Совместное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему понижению артериального давления.
Кортикостероиды (кроме гидрокортизона в качестве заместительной терапии при болезни Аддисона), тетракозактид (системное применение)
Снижают антигипертензивный эффект (задержка жидкости с последующим увеличением объема циркулирующей крови).
Другие антигипертензивные средства
Совместное применение с другими антигипертензивными средствами может усилить гипотензивный эффект эналаприла. Совместное применение с тринитроглицерином и другими нитратами и вазодилятаторами приводит к еще более выраженному снижению давления.
Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессоры, системные кортикоиды и прокаинамид
Совместное применение с ингибиторами АПФ может привести к повышенному риску возникновения лейкопении.
Антациды
Антациды способствуют снижению биодоступности ингибиторов АПФ.
Симпатомиметики
Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Возможно снижение ответа на прессорные амины (например, адреналин), но этот фактор не является поводом для прекращения применения симпатомиметиков.
Ацетилсалициловая кислота и тромболитики
Эналаприл может применяться одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в профилактических дозах для профилактики кардиоваскулярных осложнений) и с тромболитиками.
Золото
Такие реакции как покраснение лица, тошнота, рвота и гипотензия могут отмечаться у пациентов, принимающих одновременно препараты золота в инъекционной форме (натрия ауротиомалат) и ингибиторы АПФ, включая эналаприл.
Лерканидипин
Противопоказанные комбинации
Ингибиторы CYP3A4
Поскольку лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, одновременное применение ингибиторов и индукторов CYP3A4 может влиять на метаболизм и выведение лерканидипина.
Комбинации лерканидипина и сильных ингибиторов CYP3А4 (например, кетоконазола, интаконазола, ритонавира, эритромицина, тролеандомицина) противопоказано.
Исследования по взаимодействию кетоконазола, сильного ингибитора CYP3А4 и лерканидипина, выявили увеличение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное увеличение площади под кривой концентрация-время, AUC и 8-кратное увеличение Сmах для эутомера S-лерканидипина).
Циклоспорин
Циклоспорин и лерканидипин не должны использоваться одновременно, поскольку в этом случае отмечается повышение концентрации в плазме обоих веществ. При исследовании на молодых здоровых добровольцах не было отмечено изменений в уровне содержания лерканидипина в крови при приеме циклоспорина через 3 часа после приема лерканидипина, однако AUC циклоспорина повышалось на 27%. Одновременный прием этих препаратов вызвал 3-кратное повышение уровня лерканидипина и увеличение AUC циклоспорина на 21%.
Грейпфрутовый сок.
Лерканидипин не должен применяться вместе с грейпфрутовым соком.
Метаболизм лерканидипина, как и для всех других дигидропиридинов, может подавляться грейпфрутовым соком, что приводит к увеличению концентрации препарата в системном кровотоке и повышению его гипотензивного эффекта.
Комбинации, требующие особой осторожности
Алкоголь
Следует избегать употребления алкоголя, так как он может потенцировать вазодилятирующий эффект антигипертензивных препаратов.
Субстраты CYP3A4
Следует соблюдать осторожность при совместном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3А4, такими как терфенадин, астемизол, и антиаритмиками класса III, например, амиодароном, хинидином.
Индукторы CYP3A4
Одновременное использование лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, должно применяться с осторожностью, так как возможно уменьшение антигипертензивного эффекта лерканидипина.
Дигоксин
Не было обнаружено явления лекарственного взаимодействия при применении 20 мг лерканидипина у пациентов, длительное время применявших бета-метилдигоксин. У здоровых добровольцев, принимавших дигоксин после приема 20 мг лерканидипина, было обнаружено среднее увеличение Сmах дигоксина на 33%, в то же время ни AUC,ни почечный клиренс не подверглись каким-либо изменениям. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов, применяющих одновременно эти препараты, на предмет токсического воздействия дигоксина.
Комбинации, которые необходимо учитывать
Мидазолам
У пожилых добровольцев совместное пероральное применение 20 мг мидазолама с лерканидипином усиливало абсорбцию последнего (около 40%) и снижало скорость абсорбции. Концентрация мидазолама не менялась.
Метопролол
Метопролол - бета-блокатор, в основном элиминируется через печень. При совместном применении метопролола с лерканидипином биодоступность первого не менялась, в то время как биодоступность лерканидипина уменьшалась на 50%. Этот эффект может быть обусловлен снижением печеночного кровотока, вызываемым бета-блокаторами. Тем не менее, лерканидипин может применяться одновременно с этой группой препаратов.
Циметидин
Совместное применение лерканидипина и циметидина в дозе 800 мг в день не приводило к значительным изменениям уровня содержания лерканидипина в сыворотке крови, однако при подобном сочетании требуется особая осторожность, так как при более высоких дозах циметидина биодоступность лерканидипина, а следовательно и его гипотензивный эффект, может возрастать.
Флуоксетин
Применение флуоксетина и лерканидипина у добровольцев в возрасте 65±7 лет продемонстрировало отсутствие какого-либо влияния на фармакокинетику лерканидипина.
Симвастатин
В тех случаях, когда лерканидипин в дозе 20 мг повторно применялся вместе с 40 мг симваститина, AUC лерканидипина не менялся, в то время как AUC симвастатина увеличивалось на 56%, а его основного активного метаболита бета-гидроксиацида - на 28%. Однако подобных эффектов можно избежать, если применять лерканидипин по утрам, а симвастатин по вечерам, как это и рекомендуется в инструкциях по применению данных препаратов.
Варфарин
Совместное применение лерканидипина с варфарином у молодых здоровых добровольцев не влияло на фармакокинетику варфарина.
Кроме того, следующие взаимодействия наблюдались с одним или другим компонентами комбинированного препарата.
Эналаприла малеат
Многие препараты способствуют развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин, такролимус, триметоприм.
Гиперкалиемия может быть связана и с сопутствующими факторами повышенного риска. Комбинация эналаприла с вышеперечисленными препаратами увеличивает риск гиперкалиемии.
Не рекомендуемые сочетания
Калийсберегающие диуретики и калийсодержащие пищевые добавки.
Ингибиторы АПФ уменьшают потери калия, вызванные применением диуретиков. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащие пищевые добавки и продукты с высоким содержанием солей калия (чай, кофе в зернах, какао-порошок, отруби пшеничные, изюм, петрушка, арахис, курага, семена подсолнечника, горох, картофель в мундире, банан и др.) приводят к значительному повышению содержания калия в крови. Если какие-то препараты калия необходимо применять в связи с очевидной гипокалиемией, делать это нужно с осторожностью, постоянно контролируя уровень калия в сыворотке крови.
Литий
Обратимое повышение концентрации лития в крови и его токсические эффекты были отмечены при совместном применении ингибиторов АПФ и препаратов лития. Совместное применение ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков может привести к повышенному содержанию лития в сыворотке и его токсическим эффектам. Одновременное применение эналаприла и лития не рекомендуется, но если такая комбинация необходима, делать это нужно под постоянным контролем уровня лития в крови.
Эстрамустин
При совместном применении возрастает риск возникновения ангионевротического отека
Комбинации препаратов, требующие особой осторожности
Противодиабетические препараты
На основании проведенных эпидемиологических исследований можно предположить, что совместное применение противодиабетических средств (как пероральных, так и инсулинов) может вызвать усиленное снижение уровня глюкозы в крови, то есть вызвать гипогликемию. Наиболее вероятно проявление подобного эффекта на первой неделе лечения и у больных с почечной недостаточностью.
Диуретики (петлевые и тиазидные)
Предшествующее лечение большими дозами диуретиков может вызвать уменьшение объема циркулирующей крови и таким образом повысить риск гипотензии при лечении эналаприлом. Гипотензивный эффект может быть уменьшен прекращением применения диуретиков, регуляцией объема циркулирующей крови и применением солевых растворов. Начинать лечение в подобных случаях следует с низких доз эналаприла.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Длительное применение нестероидных противовоспалительных средств может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Как НПВС, так и ингибиторы АПФ способствуют повышению содержания калия в крови, что может привести к нарушению функции почек. Обычно эти изменения обратимы. В редких случаях может возникнуть острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, например у пожилых людей или при выраженной дегидратации.
Баклофен
Усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо корригировать дозу антигипертензивного препарата и осуществлять постоянный контроль артериального давления.
Циклоспорин
Циклоспорин увеличивает риск гиперкалиемии при применении вместе с ингибиторами АПФ.
Алкоголь
Алкоголь усиливает гипотензивный эффект
Комбинации, которые следует принимать во внимание
Амифостин
Усиливает антигипертензивный эффект.
Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики/наркотики
Совместное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему понижению артериального давления.
Кортикостероиды (кроме гидрокортизона в качестве заместительной терапии при болезни Аддисона), тетракозактид (системное применение)
Снижают антигипертензивный эффект (задержка жидкости с последующим увеличением объема циркулирующей крови).
Другие антигипертензивные средства
Совместное применение с другими антигипертензивными средствами может усилить гипотензивный эффект эналаприла. Совместное применение с тринитроглицерином и другими нитратами и вазодилятаторами приводит к еще более выраженному снижению давления.
Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессоры, системные кортикоиды и прокаинамид
Совместное применение с ингибиторами АПФ может привести к повышенному риску возникновения лейкопении.
Антациды
Антациды способствуют снижению биодоступности ингибиторов АПФ.
Симпатомиметики
Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Возможно снижение ответа на прессорные амины (например, адреналин), но этот фактор не является поводом для прекращения применения симпатомиметиков.
Ацетилсалициловая кислота и тромболитики
Эналаприл может применяться одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в профилактических дозах для профилактики кардиоваскулярных осложнений) и с тромболитиками.
Золото
Такие реакции как покраснение лица, тошнота, рвота и гипотензия могут отмечаться у пациентов, принимающих одновременно препараты золота в инъекционной форме (натрия ауротиомалат) и ингибиторы АПФ, включая эналаприл.
Лерканидипин
Противопоказанные комбинации
Ингибиторы CYP3A4
Поскольку лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, одновременное применение ингибиторов и индукторов CYP3A4 может влиять на метаболизм и выведение лерканидипина.
Комбинации лерканидипина и сильных ингибиторов CYP3А4 (например, кетоконазола, интаконазола, ритонавира, эритромицина, тролеандомицина) противопоказано.
Исследования по взаимодействию кетоконазола, сильного ингибитора CYP3А4 и лерканидипина, выявили увеличение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное увеличение площади под кривой концентрация-время, AUC и 8-кратное увеличение Сmах для эутомера S-лерканидипина).
Циклоспорин
Циклоспорин и лерканидипин не должны использоваться одновременно, поскольку в этом случае отмечается повышение концентрации в плазме обоих веществ. При исследовании на молодых здоровых добровольцах не было отмечено изменений в уровне содержания лерканидипина в крови при приеме циклоспорина через 3 часа после приема лерканидипина, однако AUC циклоспорина повышалось на 27%. Одновременный прием этих препаратов вызвал 3-кратное повышение уровня лерканидипина и увеличение AUC циклоспорина на 21%.
Грейпфрутовый сок.
Лерканидипин не должен применяться вместе с грейпфрутовым соком.
Метаболизм лерканидипина, как и для всех других дигидропиридинов, может подавляться грейпфрутовым соком, что приводит к увеличению концентрации препарата в системном кровотоке и повышению его гипотензивного эффекта.
Комбинации, требующие особой осторожности
Алкоголь
Следует избегать употребления алкоголя, так как он может потенцировать вазодилятирующий эффект антигипертензивных препаратов.
Субстраты CYP3A4
Следует соблюдать осторожность при совместном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3А4, такими как терфенадин, астемизол, и антиаритмиками класса III, например, амиодароном, хинидином.
Индукторы CYP3A4
Одновременное использование лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, должно применяться с осторожностью, так как возможно уменьшение антигипертензивного эффекта лерканидипина.
Дигоксин
Не было обнаружено явления лекарственного взаимодействия при применении 20 мг лерканидипина у пациентов, длительное время применявших бета-метилдигоксин. У здоровых добровольцев, принимавших дигоксин после приема 20 мг лерканидипина, было обнаружено среднее увеличение Сmах дигоксина на 33%, в то же время ни AUC,ни почечный клиренс не подверглись каким-либо изменениям. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов, применяющих одновременно эти препараты, на предмет токсического воздействия дигоксина.
Комбинации, которые необходимо учитывать
Мидазолам
У пожилых добровольцев совместное пероральное применение 20 мг мидазолама с лерканидипином усиливало абсорбцию последнего (около 40%) и снижало скорость абсорбции. Концентрация мидазолама не менялась.
Метопролол
Метопролол - бета-блокатор, в основном элиминируется через печень. При совместном применении метопролола с лерканидипином биодоступность первого не менялась, в то время как биодоступность лерканидипина уменьшалась на 50%. Этот эффект может быть обусловлен снижением печеночного кровотока, вызываемым бета-блокаторами. Тем не менее, лерканидипин может применяться одновременно с этой группой препаратов.
Циметидин
Совместное применение лерканидипина и циметидина в дозе 800 мг в день не приводило к значительным изменениям уровня содержания лерканидипина в сыворотке крови, однако при подобном сочетании требуется особая осторожность, так как при более высоких дозах циметидина биодоступность лерканидипина, а следовательно и его гипотензивный эффект, может возрастать.
Флуоксетин
Применение флуоксетина и лерканидипина у добровольцев в возрасте 65±7 лет продемонстрировало отсутствие какого-либо влияния на фармакокинетику лерканидипина.
Симвастатин
В тех случаях, когда лерканидипин в дозе 20 мг повторно применялся вместе с 40 мг симваститина, AUC лерканидипина не менялся, в то время как AUC симвастатина увеличивалось на 56%, а его основного активного метаболита бета-гидроксиацида - на 28%. Однако подобных эффектов можно избежать, если применять лерканидипин по утрам, а симвастатин по вечерам, как это и рекомендуется в инструкциях по применению данных препаратов.
Варфарин
Совместное применение лерканидипина с варфарином у молодых здоровых добровольцев не влияло на фармакокинетику варфарина.
Беременность и грудное вскармливание
Беременность
Эналаприл
Противопоказано применять в период беременности.
Эпи
Эналаприл
Противопоказано применять в период беременности.
Эпи