Инструкция по применению Летроз (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: летрозол 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал, повидон (K 30), натрия крахмалгликолят (тип A), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: Опадрай II желтый 31G52301 (в состав которого входят: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, лактоза моногидрат, железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000, тальк, полиэтиленгликоль 400). 

Летрозол является противоопухолевым лекарственным средством. Оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5,0 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5,0 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% в группе плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск прогрессирования, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития опухоли другой молочной железы.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск прогрессирования на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность среди пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%. 

Всасывание

Быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (средняя биодоступность составляет 99,9%). Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение T_max летрозола в крови составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение C_max составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень абсорбции летрозола (при оценке по AUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости абсорбции расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60%

(55% - с альбумином). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. Кажущийся V_d в период равновесного состояния составляет около 1,87±0,47 л/кг. C_ss достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейная. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Метаболизм

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выведение

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный T_1/2 составляет 48 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс C по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и T_1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг в сутки) в этих случаях нет необходимости изменять дозу летрозола.

Показания к применению

-Ранние стадии гормонзависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период (терапия второй линии)

-Ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период после завершения стандартной терапии тамоксифеном (терапия второй линии)

-Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период (терапия первой линии)

- Распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию тамоксифеном или другими антиэстрогенами (терапия второй линии)

- Локализованные гормонзависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период с последующим проведением органосохраняющей операции в тех случаях, когда такая операция первоначально не считалась показанной (терапия первой линии).  

- Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата

- Предклимактерический период

- Беременность

- Период кормления грудью

- Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью)

- Предоперационное лечение летрозолом противопоказано при раке молочной железы,

клетки которого не имеют рецепторов к гормонам либо статус рецепторов не известен

- Возраст до 18 лет

Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки, ежедневно длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.

У пациенток пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

У пациенток с нарушениями функции печени и/или почек (КК ≥ 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Однако, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.

Побочное действие

Как правило, при приеме летрозола наблюдаемые побочные реакции являются слабо

или умеренно выраженными и в основном связаны с подавлением синтеза эстрогенов.

Частота возникновения побочных эффектов оценивается следующим образом: возникающие очень часто (≥10%), часто (≥1, <10%), иногда (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01, <0.1%), очень редко (<0.01%, включая отдельные сообщения).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, депрессия; иногда - тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение АД, ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Дерматологические реакции: часто - алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); иногда - кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей; иногда - артрит.

Со стороны органов чувств: иногда - катаракта, раздражение глаз, затуманивание зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боли в молочных железах.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара (приливы); часто - повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита; иногда - снижение массы тела, жажда, гипертермия (пирексия), сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах. 

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола.

Лечение: какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны.

При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

В настоящее время нет оснований считать возможным взаимодействие летрозола и часто назначаемых лекарственных средств, таких как бензодиазепины, барбитураты, нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол), фуросемида, омепразола.

Клинический опыт использования летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами отсутствует.

Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 - 2А6 и 2С19 (последнего – умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2С19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс. 

Данные об эффективности и безопасности использования летрозола у детей отсутствуют. Также нет подтвержденных данных об эффективности летрозола при лечении рака молочной железы у мужчин.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Нет данных о применении летрозола у пациенток с КК менее 10 мл/мин. Перед назначением летрозола таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Поскольку существует потенциальная опасность развития остеопороза на фоне приема летрозола, пациенткам с остеопорозом или риском развития остеопороза в начале лечения летрозолом необходимо пройти денситометрию. В случае выявления признаков остеопороза назначают соответствующее лечение. Пациентки с остеопорозом в процессе лечении летрозолом находятся под тщательным наблюдением врача.