Инструкция по применению Летрозак таблетки (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Летрозол – 2,5 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, прежелатинизированный крахмал, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай желтый код 03F2619: гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), макрогол 8000, тальк.

Желтые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с вытисненной надписью «N» на одной стороне и «L» – на другой.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Гормональные средства. Антагонисты гормонов и родственные соединения. Ингибиторы ароматазы.

Код АТС: L02BG 04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованных ими стимулирующих воздействий является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома Р450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1; 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного уровня у всех пациенток, которым проводилось лечение. При использовании препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток. Летрозол – высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1; 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, Т4 и ТЗ.

Фармакокинетика

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови /tmax/ составляет 1 час при приеме Летрозака натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови /Сmах/ составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой "концентрация–время") не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3А4 и 2А6 цитохрома Р450. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2-х недель, прошедших после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченного летрозола, в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, а в кале – 3,8 ± 0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживающейся в моче за период до 216 ч (84,7 ± 7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% – на два других неидентифицированных метаболита и 6% – на неизмененный летрозол.

Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет слегка нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что продолжающегося накопления летрозола не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. В сходном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печении средние величины площади под кривой "концентрация–время" (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме у 347 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Адъювантная терапия гормон-позитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде.

Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

Терапия у женщин с первой степенью гормонозависимого распространенного рака молочной железы в постменопаузе.

Лечение распространенных форм рака молочной железы после рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), ранее получавших терапию антиэстрогенами.

Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормон-позитивным, HER-2 негативным раком молочной железы в тех случаях, когда химиотерапия не применяется, а срочное хирургическое вмешательство не показано.

Летрозак не показан для применения при гормон-негативном статусе заболевания.

Взрослые и пациентки пожилого возраста.

Позология

Рекомендуемая доза Летрозак составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Летрозак.

У пациенток с метастазами, терапию Летрозак следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными.

В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение Летрозак должно длиться на протяжении 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания.

В адъювантной терапии, также может рассматриваться последовательная схема терапии (летрозак в течение 2 лет с последующей терапией тамоксифеном в течение 3 лет).

В условиях неоадьювантной (предоперационной) подготовки для достижения оптимального уменьшения размеров опухоли, лечение Летрозак следует продолжать на протяжении 4–8 месяцев для определения. При отсутствии адекватного ответа, лечение препаратом Летрозак необходимо прекратить, спланировать хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой дальнейшие варианты лечения.

Особые группы пациентов

Дети.

Летрозак не рекомендуется к применению у детей и подростков. Безопасность и эффективность препарата Летрозак у детей и подростков в возрасте до 17 лет не установлена. Данные ограничены, и невозможно установить рекомендуемую дозу.

Нарушение функции почек

У пациенток с поражением почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Нет данных о применении препарата Летрозак у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин.

Нарушение функции печени

Для пациенток с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (Child-Pugh класс А или В) коррекции дозы препарата Летрозак не требуется.

Данные у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени являются недостаточными, поэтому пациенткам с тяжелой почечной недостаточностью (Child-Pugh класс С) следует находиться под тщательным наблюдением врача.

Способ применения

Препарат Летрозак следует принимать внутрь независимо от приема пищи.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому ингредиенту препарата.

Эндокринный статус, характерный для предменопаузного периода.

Беременность. Лактация.

Детский и подростковый возраст до 18 лет.

Выраженные нарушения функции почек (С1 креатинина < 10 мл/мин).

Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh класс С).

Дооперабельное применение летрозола при неизвестном или отрицательном статусе эстроген-рецепторов.

Нет данных о применении Летрозак у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением Летрозак таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Беременность и лактация

Препарат Летрозак противопоказан в периоды беременности и лактации.

Женщины детородного возраста

Врачу необходимо обсудить соответствующий способ предохранения с пациентками, которые способны забеременеть, включая пациенток в предменопаузном периоде или тех пациенток, которые недавно достигли постменопаузного периода, но этот их статус еще окончательно не установлен.

В экспериментальных исследования на крысах наблюдались тератогенные и эмбриотоксические эффекты, приводящие к увеличению количества пороков в развитии плода. Тем не менее, нет данных, что это являлось побочным следствием фармакологической активности летрозола или непосредственным воздействием препарата.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Маловероятно, что применение Летрозак нарушит способность пациенток водить автомобиль или управлять механизмами. Однако, поскольку при лечении препаратом наблюдались общая слабость и головокружения, следует предупреждать пациенток о том. что их физические и/или психические способности, требующиеся для вождения автомобиля или управления механизмами, могут нарушаться.

При одновременном назначении Летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

При одновременном применении Летрозола и тамоксифена в ежедневной дозе 20 мг было отмечено снижение концентрации летрозола в плазме в среднем на 38%, однако клиническое значение этого факта еще не изучено. Летрозол не влияет на концентрацию тамоксифена в плазме.

Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимых взаимодействий Летрозола с другими часто применяемыми препаратами отмечено не было.

Клинического опыта по применению Летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 – 2А6 и 2С19 (причем последнего – умеренно). Изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2CI9). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2CI9 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеуказанных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

Нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях, были в основном слабо или умеренно выраженными. Нежелательные явления значительной степени выраженности, требующие прекращения лечения, были зарегистрированы лишь в редких случаях. Многие нежелательные явления могут быть обусловлены как основным заболеванием, так и естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, истончение волос). Ниже приведены нежелательные явления, зарегистрированные в контролируемом клиническом исследовании препарата Летрозол, который назначали 174 больным в суточной дозе 2.5 мг в течение периода до 33 месяцев. Связь данных нежелательных явлений с применением Летрозола была расценена исследователями как возможная.

Головная боль 6,9%; тошнота 6,3%; периферические отеки 6,3%; общая слабость 5,2%; приливы 5,2%; истончение волос 3,4%; сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную) 3,4%; рвота 2,9%; диспепсия 2,9%; увеличение массы тела 2,3%; мышечноскелетные боли (включая боли в руках, боли в спине, боли в ногах и боли в скелете) 2,3%; анорексия 2,3%; вагинальные кровотечения 1,7%; лейкорея 1,7%; запор 1,7%; головокружение 1,1%; повышение аппетита 1,1%; повышенное потоотделение 1,1%; одышка 0,6%; тромбофлебит 0,6%; кровянистые выделения из влагалища 0,6%.

Сведений о передозировке Летрозак к настоящему времени не имеется.

Лечение: какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны.

Показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованы в контурные ячейковые упаковки № 10. Одну или три контурные ячейковые упаковки помещают в картонные пачки.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованы в контейнер из полиэтилена высокой плотности. Один контейнер помещают в картонную пачку.

По 400 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованы в контейнер из полиэтилена высокой плотности. Один контейнер помещают в картонную пачку.

В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

«Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ», Республика Беларусь, ул. Академика Купревича, д. 5, к. 3, г. Минск, 220141, тел./факс:+ 375 17 268 6364

Произведено по заказу СООО «НАТИВИТА», Республика Беларусь