Инструкция по применению Летрозол-KGP (таблетки покрытые оболочкой): описание, состав, ФТГ, МНН

Светло-желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

1 таблетка содержит:
активное вещество: летрозол- 2,5 мг;
вспомогательные вещества:
ядро таблетки: лактоза моногидрат, натрия крахмалгликолят тип А, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль, желтый оксид железа ( Е 172), глицерин.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Гармональные средства. Антагонисты гормонов и родственные соединения. Ингибиторы ароматазы.
Код АТС L02B G04.

Фармакодинамика
Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевый препарат.
В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемых в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эсградиол. Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.
Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0.1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.
Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизолу,
17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.
У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андросгендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фоликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона Т4 и Т3.
Фармакокинетика
Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Еда незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t_max) составляет 1 час при приеме Летрозола-KGP натощак и 2 часа - при приеме с пищей, среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmах) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация - время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах почти 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг ¹⁴С- меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Предположительный объем распределения в период равновесного состояния составляет примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.
Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было обнаружено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P₄₅₀. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг ¹⁴С-меченного летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале - 3,8 ± 0,9%. Менее 75% радиоактивности, обнаруживается в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.
Предположительный конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. Время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Так как равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
В исследованиях, которые проводились у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатииина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация - время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t_1/2 на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

•Адъювантная терапия гормонположительного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
• Расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия гамоксифеном.
• Терапия гормонозависимого распространенного рака молочной железы первой степени у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с локализованным гормонположительным раком молочной железы, которая дает возможность дальнейшего хирургического лечения этих женщин, которым до проведения терапии препаратом Летрозол-KGP хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должна соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летрозола-KGP составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол-KGP должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адъювантной терапии тамоксифеном наблюдение за больными и лечения препаратом Летрозол-KGP должно продолжаться в течение 4 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию препаратом Летрозол-KGP следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. Во время предоперационной подготовки рекомендован регулярный надзор за больными. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Дети. Для лечения детей препарат не применяют.
Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени или почек (клиренс креатинина > 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Однако пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пыо) следует находиться под наблюдением врача.

Летрозол-KGP в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй степени при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, лечившихся препаратом Летрозол-KGP при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и препарат Летрозол-KGP, и тамоксифен), и почти 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и Летрозол-KGP, и плацебо) наблюдались побочные реакции. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, носили преимущественно слабый или умеренно выраженный характер, и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, аргралгии, тошноты и утомляемости.
При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто - > 10%, часто - от > 1% до <10%, иногда - от > 0,1% до <1%, редко - от > 0,01% до <0,1%, очень редко - < 0,01%, включая отдельные случаи.
Инфекции и инвазии: иногда - инфекции мочевыделительной системы.
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: иногда - боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами/неадъювантная терапия).
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: иногда - лейкопения, тромбоцитопения.
Метаболические нарушения: часто - анорексия, повышение аппетита, гиперхолесте-ринемия, иногда - генерализованный отек, нарушение метаболизма липидов. Психические нарушения: часто - депрессия, иногда - волнение (в том числе нервозность, раздражительность), тревожность.
Со стороны нервной системы, часто - головная боль, головокружение, иногда сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, острые цереброваскулярные нарушения.
Со стороны органа зрения: иногда - катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслаивания сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ощущение сердцебиения,
тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), артериальная гипертензия, случаи сердечной ишемии при адъювантной терапии, независимо от причинной связи, в группах, где пациенты принимали Летрозол-KGP и тамоксифен, наблюдались следующие побочные реакции: тромбоэмболические реакции (2,1% по сравнению с 3,6%), стенокардия (1,1% по сравнению с 1,0%), инфаркт миокарда (1,0% в сравнению с 0,5%) и сердечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,5%); при распространенной адъювантной терапии с медианой продолжительности лечения 60 месяцев для Летрозола-KGP и 37 месяцев для плацебо отмечали следующие побочные реакции: диагностирована впервые стенокардия или ухудшение ее течения (1,4% по сравнению с 1,0%), стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8% по сравнению с 0,6%), инфаркт миокарда (1,0% по сравнению с 0,7%), тромбоэмболические нарушения (0,9% по сравнению с 0,3%), ишемический инсульт / транзиторные нарушения мозгового кровообращения (1,5% по сравнению с 0,8%), редко - легочная эмболия, легочная гипертензия, артериальный тромбоз, инсульт, аритмия, перикардит, цереброваскулярный инфаркт.
Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, иногда - боль в животе, стоматит, сухость во рту.
Со стороны печени: иногда - повышение уровня печеночных ферментов, очень редко гепатит.
Со стороны кожи: часто - алопеция, усиленное потоотделение, сыпь (в том числе эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазоподобная и везикулярный сыпь), иногда зуд, сухость кожи, крапивница, очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия часто - миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей, иногда - артрит.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда - учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы, иногда - вагинальные кровотечения, выделения или сухость, боль в молочных железах.
Общие нарушения: очень часто - приливы крови, часто - утомляемость (в том числе астения и тревожность), периферический отек, иногда - повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда.
Исследование: часто - увеличение массы тела, иногда - уменьшение массы тела.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата. Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода. Беременность, период кормления грудью. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов отрицательный или неизвестен.

Некоторые случаи передозировки были зафиксированы. Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей. В клинических исследованиях высокая разовая и многоразовая дозы препарата, проверенная на здоровых добровольцах, составляла 30 мг и 5 мг соответственно, последняя была проверена также в постменопаузальном периоде у больных раком молочной железы. Каждая из этих доз хорошо переносилась. Нет никаких клинических подтверждений для индивидуальной дозы препарата Летрозол-KGP, которая приводила бы к опасным для жизни симптомам.

Нарушение функции почек
Нет данных относительно применения препарата Летрозол-KGP для лечения пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.
Нарушение функции печени
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола приблизительно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные требуют более внимательного наблюдения.
Влияние на кости
Существуют данные о возникновении остеопороза и/или переломов костей при применении препарата Летрозол-KGP. В связи с этим в течение терапии рекомендован мониторинг состояния костной ткани.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо- галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Беременность
Препарат Летрозол-KGP противопоказан для применения в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальный период или женщин, которые вступили в постменопаузального периода недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса.

Препарат не применяется в педиатрической практике.

Так как при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

В клинических исследованиях было показано, что при одновременном применении препарата Летрозол-KGP с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.
Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимого взаимодействия Летрозол-KGP с другими препаратами, которые часто применяются, отмечено не было (например, бензодиазепин, барбитураты, НСПВП, такие как диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол, фуросемид, омепразол).
Клинического опыта применения препарата Летрозол-KGP в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время нет.
По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 ~ CYP2A6 и CYP2C19 (причем последнего - умеренно). Изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Однако следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в защищенном от влаги, недоступном для детей месте.
Срок хранения 2 года.
Не применяйте препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

По 10 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере из фольги алюминиевой. По три блистеру вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Производитель
Юнайтед Биотек (П) Лтд.,
Вилледж Багбания, Бадди - Налагарх Роуд, Диет. Солан, Химакал Прадеш - 174 101. Индия
Упаковано ОАО "Несвижский завод медицинских препаратов"
Республика Беларусь
222603, Минская область, Несвижский район пос. Альба, ул. Заводская, 1.