Инструкция по применению Левомицетина натрия сукцинат (порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

Фармакотерапевтическая группа: антибактериальные средства для системного применения. Амфениколы.

Код АТС: [J01BA01].

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Бактериостатический антибиотик широкого спектра действия, нарушает процесс синтез белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот т-РНК на рибосомы.

Эффективен в отношении штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину, тетрациклинам, сульфаниламидам.

Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Shigella dysenteria, Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei, Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi, Salmonella paratyphi), Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, ряда штаммов Proteus spp., Burkholderia pseudomallei, Rickettsia spp., Treponema spp., Leptospira spp., Chlamydia spp. (в т.ч. Chlamydia trachomatis), Coxiella bumetti, Ehrlichia canis, Bacteroides flagilis, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae.

He действует на кислотоустойчивые бактерии (в т.ч. Mycobacterium tuberculosis), анаэробы, устойчивые к метициллину штаммы стафилококков, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens, индолположительные штаммы Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa spp., простейшие грибы.

Устойчивость микроорганизмов развивается медленно.

Перекрестной устойчивости к другим химиотерапевтическим средствам не возникает.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается после внутримышечного введения; достигаемые концентрации в плазме крови сравнимы с таковыми после внутривенного введения. Абсорбция – 90 % (быстрая и почти полная). Биодоступность – 70 % после внутримышечного введения (в/м). Связывание с белками плазмы у взрослых умеренное (40–53 %), у недоношенных новорожденных – низкое (32 %).

Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) после внутривенного введения (в/в) – 1–1,5 ч. После однократной внутривенной инъекции 0,5 г препарата через 1–2 часа концентрация в плазме достигает 5–9 мг/л; через 5–7 часов концентрация в плазме сохраняется на уровне от 3 до 4 мг/л. Объем распределения – 0,6–1 л/кг.

Хорошо проникает в жидкости и ткани организма. Наиболее высокие его концентрации создаются в печени и почках. В желчи обнаруживается до 30 % от введенной дозы. Максимальная концентрация (Сmах) в спинномозговой жидкости (СМЖ) определяется через 4–5 ч после однократного введения внутрь и может достигать при отсутствии воспаления мозговых оболочек 21–50 % от Сmах в плазме и 45–89 % – при наличии воспаления мозговых оболочек. Кроме того, во внутриглазной жидкости и стекловидном теле глаза достигаются относительно высокие терапевтические концентрации хлорамфеникола. Проходит через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови плода могут составлять 30–80 % от таковой в крови матери. Проникает в грудное молоко.

Основное количество Хлорамфеникола метаболизируется в печени и таким образом инактивируется. Это достигается в первую очередь путем связывания с глюкуроновой кислотой, но в некоторых случаях также гидролизуется до свободного соединения и дальнейшим восстановлением нитрогруппы до амина в плазме крови, печени, легких и почках. В кишечнике под влиянием кишечных бактерий гидролизуется с образованием неактивных метаболитов. Выводится в течение 24 ч почками – 90 % (путем клубочковой фильтрации – 5–10 % в неизмененном виде, путем канальцевой секреции в виде неактивных метаболитов – 80 %), через кишечник – 1–3 %. С желчью и калом выводится только небольшая часть, концентрации в желчи могут быть примерно от 20 до 50 % от соответствующих концентраций в плазме.

Период полувыведения препарата из плазмы крови (Т1/2) у взрослых – 1,5–3,5 ч, при нарушении функции почек – 3–11 ч. Т1/2 у детей от 1 мес до 16 лет – 3–6,5 ч, у новорожденных от 1 до 2 дней – 24 ч и более (особенно варьирует у детей с малой массой тела при рождении), 10–16 дней – 10 ч. Слабо выводится в ходе гемодиализа, возможно снижение концентрации препарата в крови с помощью гемоперфузии через активированный уголь.

При тяжелых нарушениях функции печени период полураспада увеличивается, необходимо периодически определять концентрацию препарата в крови для возможности коррекции дозирования, а также необходимо проводить оценку функционального состояния печени и почек.

У плода и новорожденных печень недостаточно развита, чтобы связывать хлорамфинекол, и накапливаются токсические концентрации активной формы препарата, что может приводить к развитию «серого синдрома».

При почечной дисфункции уменьшение суточной дозы не требуется, но следует обратить внимание на побочные эффекты, которые могут быть вызваны повышенной концентрацией метаболитов, особенно у недоношенных и доношенных новорожденных в связи с недоразвитием механизмов канальцевой секреции.

Хлорамфеникол должен применяться только в редких, исключительных случаях, как антибиотик резерва для лечения тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными к нему возбудителями, при которых менее токсичные антибактериальные средства неэффективны или противопоказаны.

Чувствительность патогена, когда это возможно, должна быть обеспечена соответствующим способом обнаружения.

В этих условиях хлорамфеникол показан при следующих заболеваниях:

– Брюшной тиф (вызванный Salmonella typhi)

– Паратиф А и В

– Сепсис, вызванный сальмонеллами

– Менингит, вызванный сальмонеллами

– Менингит, вызванный гемофильной палочкой (особенно при резистентности к ампициллину)

– Гнойный бактериальный менингит

– Риккетсиозы.

Необходимо учитывать официальные местные руководства по надлежащему использованию антибактериальных средств.

Суточная доза хлорамфинекола зависит от возраста и веса пациента, а также от типа и тяжести инфекции. Суточную дозу вводят в 2–4 приема, во избежание высокого уровня пиковой концентрации препарата в плазме крови.

Левомицетин взрослым применяют внутривенно (в/в) струйно медленно или внутримышечно (в/м). Детям применяют внутримышечно.

Растворы препарата готовят ex tempore.

Перед введением необходимо провести пробу на переносимость препарата при условии отсутствия противопоказаний к проведению.

Для внутривенного струйного введения содержимое флакона по 0,5 г растворяют в 2,5 мл, содержимое флакона по 1 г в 5 мл 5 % и 40 % растворах глюкозы или воде для инъекций. Больным, страдающим диабетом, препарат вводят в растворе натрия хлорида 0,9 %. Вводят внутривенно медленно в течение 3–5 минут.

При внутримышечном введении объем растворителя обычно составляет 2–3 мг на 1 г антибиотика. В качестве растворителя препарата, применяемого внутримышечно, могут быть использованы 0,25–0,5 % растворы новокаина. Вводят глубоко внутримышечно.

Среднюю дозу у детей и взрослых рассчитывают на основе массы тела. При дозировании учитываются уровни хлорамфеникола в плазме.

Примечание:

Хлорамфеникол не должен быть введен внутриартериально, в противном случае существует риск развития необратимой ишемии и некроза тканей, что в редких случаях может привести к потере пораженной конечности.

Лечение брюшного тифа

При лечении брюшного тифа хлорамфеникол следует применять с осторожностью: терапию следует начинать с более низких доз с целью избегания внезапного высвобождения эндотоксина и риском развития синдрома Яриша–Герксхаймера. В ходе лечения рекомендуется постепенно повышать дозу до необходимого терапевтического уровня. При этом, например, у взрослых суточная доза в 1 день лечения не должна превышать 2 г. В дальнейшем в ходе лечения рекомендуется постепенно переходить на рассчитанную дозу.

Лечение менингита

Поскольку концентрация хлорамфеникола в спинномозговой жидкости ниже, чем в плазме, при лечении менингита дозировка должна быть выбрана достаточно высокой (средний уровень в плазме: около 20 мг/л). При дозировании хлорамфеникола необходимо учитывать его концентрацию в плазме крови.

Печеночная недостаточность

При нарушении функции печени период полураспада хлорамфеникола увеличивается, поэтому рекомендуется снижать суточную дозу. Уровень препарата в плазме крови не должен быть выше 20 мг/мл.

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности может повышаться концентрация хлорамфеникола в плазме крови, поэтому необходимо контролировать его уровень в плазме. Снижение суточной дозы обычно не требуется, но следует обратить пристальное внимание на побочные эффекты, которые могут быть вызваны повышенной концентрацией метаболитов.

Продолжительность лечения

Лечение не должно превышать 2 недели. Средняя продолжительность лечения – 8–10 дней.

После достижения кумулятивной обшей дозы от 25 г до 30 г хлорамфеникола (у детей до 700 мг/кг) лечение необходимо прекратить как можно раньше или продолжить путем назначения других лекарственных средств.

Регулярный мониторинг анализа крови (включая тромбоциты и ретикулоциты) проводить в возможно более короткие промежутки времени после достижения терапевтической дозы препарата. Контролировать возможное изменение гематокрита и увеличение концентрации сывороточного железа.

Примечание для контрацепции

Безопасность контрацептивного действия пероральных контрацептивов сохраняется при суточной дозировке хлорамфеникола до 1 г, при суточной дозировке 1 г и выше следует также применять другие меры контрацепции.

Длительное одновременное использование хлорамфеникола и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов может привести к снижению надежности контрацепции.

Мониторинг уровня хлорамфеникола в плазме крови

Из-за большой индивидуальной вариабельности фармакокинетики и узкого терапевтического диапазона хлорамфеникола уровни его в плазме должны быть проверены раз в неделю.

Дозировка препарата должна быть выбрана таким образом, чтобы уровни в плазме приблизительно соответствовали середине интервала дозирования между 10 и 20 мг хлорамфеникола на литр.

Более частые проверки должны проводиться у пациентов с печеночной или почечной дисфункцией, а также при сопутствующем приеме барбитуратов, фенитоина или парацетамола. Не менее важным является контроль уровня в плазме хлорамфеникола у младенцев и маленьких детей. Уровни в плазме необходимо осуществляться тем чаще, чем младше ребенок, у недоношенных детей по возможности проводить ежедневно.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: токсическое влияние на систему кроветворения и угнетение деятельности костного мозга (в т. ч. гранулоцитопения, панцитопения, эритроцитопения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, цитоплазматическая вакуолизация ранних эритроцитарных форм; редко, в тяжелых случаях, возможно развитие гипопластической анемии, гемолитической анемии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии, агранулоцитоза.

Нарушения со стороны крови были зарегистрированы в основном в результате супрессии костного мозга. Выделяют два типа нарушений, связанных с левомицетином:

а) Зависимое от дозы снижение эритропоэза, которое происходит в начале лечения и является обратимым. Оно проявляется уменьшением ретикулоцитов, лейкоцитов и гемоглобина. Снижение утилизации железа при синтезе гемоглобина приводит к увеличению концентрации сывороточного железа. Этот тип побочного эффекта встречается нечасто (≥0,1%–1%), когда концентрация в плазме хлорамфеникола превышает 25 мкг/мл, и суточная дозировка у взрослых превышает 4 г хлорамфеникола.

б) Дозо-независимая, необратимая панцитопения или апластическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения (изолированная или в сочетании). Необратимая форма, обычно происходит после короткого или более длительного латентного периода, через несколько недель или месяцев и, как правило, со смертельным исходом. Этот побочный эффект встречается редко (≥0,01%–<0,1%), и был отмечен предпочтительно при пероральном пути введения, но может быть и при внутривенном и местном введении хлорамфеникола.

Со стороны пищеварительного тракта: нарушение вкуса, стоматит, глоссит, раздражение слизистых оболочек рта и зева, тошнота, рвота, диарея, вздутие живота, дисбактериоз, энтероколит, нарушение функции печени с увеличением концентрации ферментов и желтухой.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: зрительные и слуховые галлюцинации, обратимые нарушения зрения, слуха, периферический неврит, неврит зрительного нерва, психомоторные расстройства, энцефалопатия со спутанностью сознания и делирием, головная боль, депрессия, бред, паралич глазных мышц, нарушение вкуса.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т. ч. крапивница), дерматиты (в т. ч. перианальный дерматит), дерматозы, лихорадка, очень редко – ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко, у детей до 1 года, возможно развитие кардиоваскулярного коллапса («серый» синдром). «Серый синдром» у недоношенных и новорожденных детей может возникать при высоких концентрациях хлорамфеникола (например, при дозах выше 25 мг/кг массы тела) и основан на недостаточной глюкуронидации хлорамфеникола в незрелой печени, его накоплении в крови и прямое токсическое действие на миокард. Клинические симптомы обычно появляются на 2–9 день после начала терапии в виде рвоты, метеоризма, респираторных заболеваний, серого цвета кожи и сердечно-сосудистой недостаточности. Летальный исход может наступить в течение нескольких часов от начала заболевания. Немедленное прекращение терапии хлорамфениколом, проведение ранней диагностики и необходимых мер лечения приводят к обратному развитию процесса до полного выздоровления.

Другие побочные эффекты: реакция бактериолиза при лечении брюшного тифа (синдром Яриша–Герксхаймера), очень редко после внутривенного введения препарата возможно развитие флебита, увеличение резистентных микроорганизмов, особенно бактерий на коже и слизистых оболочках и развитие вторичной инфекции, вторичная грибковая инфекция.

– Повышенная индивидуальная чувствительность к Левомицетину (хлорамфениколу) и другим амфениколам.

– Угнетение кроветворения, заболевания крови, острая интермиттирующая порфирия.

– Заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые поражения).

– Тяжёлые нарушения функции печени или почек.

– Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

– Беременность.

– Период лактации.

Не следует назначать хлорамфеникол для лечения и профилактики острых респираторных заболеваний, ангины.

Токсическими считаются уровни хлорамфеникола в плазме крови выше 25 мкг/мл.

При передозировке возможно усиление побочных эффектов.

При остром отравлении: должны быть приняты меры для предотвращения дальнейшей абсорбции препарата и снижения риска развития серьезных побочных реакций.

Лечение: энтеросорбенты, гемодиализ, обменное переливание крови у новорожденных.

Тяжелые, острые угрожающие жизни реакции гиперчувствительности: при первых признаках реакции гиперчувствительности лечение хлорамфениколом должно быть немедленно прекращено и в экстренном порядке проведено соответствующее симптоматическое лечение (например, назначение антигистаминных препаратов, кортикостероидов, симпатомиметиков и искусственной вентиляции).

«Серый» синдром. Симптомы: вздутие живота с рвотой или без, развитие дыхательного дистресс-синдрома с тяжелым метаболическим ацидозом, пониженная температура тела голубовато-серый цвет кожи, сердечно-сосудистый коллапс. Также возможно развитие других характерных для амфеникола побочных реакций (см. раздел «Побочное действие»).

Лечение: отмена препарата, промывание желудка, применение энтеросорбентов, симптоматическая терапия, обменное переливание крови.

Синдром Яриша–Герксхаймера. Симптомы: лихорадка, озноб, недомогание.

Лечение: симптоматическая терапия.

Угнетение функции костного мозга: в случае тяжелых нарушений кроветворной системы назначается специализированное гематологическое лечение.

Нейротоксические реакции: неврит, парестезии и периферический неврит.

Лечение: отмена препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью

Применение хлорамфеникола в период беременности или кормления грудью может вызвать серьезные патологические изменения у плода и новорожденного в виде развития «серого» синдрома, или патологических изменений со стороны крови. Поэтому в период беременности и лактации применение хлорамфеникола противопоказано.

Дети. Разрешено применение детям при условии соблюдения дозирования, указанного в разделе «Способ применения и дозы». Назначают с осторожностью и только при отсутствии альтернативной терапии.

Особенности применения. Лечение амфениколом следует проводить под контролем картины крови и функционального состояния печени и почек пациента. При появлении лейкопении, тромбоцитопении, анемии или других патологических изменений крови хлорамфеникол следует немедленно отменить. Из-за возможного развития угнетения костного мозга может развиться апластическая анемия, тромбоцитопения и гранулоцитопения, которые, обычно, проявляются после окончания терапии. Поэтому такие симптомы, как бледность кожи, боль в горле, повышенная температура тела, кровотечения, слабость (если они появляются через несколько недель или месяцев после отмены препарата), требуют неотложной помощи. При возникновении нейропатии периферических нервов или зрительного нерва терапию хлорамфениколом следует немедленно прекратить.

У недоношенных детей и новорожденных до 2-х недель жизни суточная доза не должна превышать 25 мг/кг массы тела из-за риска возникновения опасных для жизни состояний – «серого «синдрома.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами

Следует с осторожностью применять лекарственное средство лицам, управляющим автотранспортом или работающим с другими механизмами, в связи с риском развития возможных нежелательных реакций со стороны нервной системы.

С осторожностью

Ранний детский возраст, пациентам, получавшим ранее лечение цитостатическими препаратами или лучевую терапию.

Особые указания

Терапия хлорамфениколом должна проводиться только у госпитализированных пациентов, чтобы обеспечить необходимые исследования и клинические наблюдения во время лечения.

Недопустимо бесконтрольное назначение хлорамфеникола и применение его при лёгких формах инфекционных процессов, особенно в детской практике!

При одновременном приёме этанола возможно развитие дисульфирамовой реакции (гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови. Тяжёлые осложнения со стороны кроветворной системы, как правило, связаны с применением больших доз (более 4 г/сут) длительное время.

При возникновении нейропатии периферических нервов или зрительного нерва терапию хлорамфениколом следует немедленно прекратить.

Хлорамфеникол может независимо от дозы вызывать токсическое повреждение костного мозга (см. «Побочное действие»). Поэтому его можно использовать только в исключительных случаях, при тяжелых инфекциях, вызванных возбудителями, чувствительными к хлорамфениколу, если другие антибиотики не эффективны или противопоказаны.

Чтобы снизить риск опасных для жизни побочных эффектов, продолжительность лечения не должна превышать 2 недели, а общая кумулятивная доза хлорамфеникола не должна быть выше 25–30 г (у детей 700 мг/кг).

Анализ крови должен быть проверен непосредственно перед началом терапии хлорамфениколом и затем через день. Если общая суммарная доза превышает 25–30 г хлорамфеникола (у детей 700 мг/кг) в отдельных случаях можно продолжить лечение в течение наиболее короткого промежутка времени под контролем анализа крови. Это особенно касается пациентов, получающих сопутствующие потенциально гемотоксические средства, такие как барбитураты, фенитоин или парацетамол, а также пациентов с печеночной или почечной дисфункцией.

У недоношенных и новорожденных детей риск возникновения опасного для жизни «серого синдрома» возрастает при введении доз, превышающих 25 мг/кг массы тела.

Одновременное введение гемотоксических препаратов (например, сульфаниламиды, фенотиазин, фенилбутазон, дифенилгидантоин) усиливает токсическое действие хлорамфеникола на кроветворную систему.

Хлорамфеникол инактивируется в печени и взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются в печени, аткмми как кумарины, барбитураты, ацетаминофин, антикоагулянты (например, дикумарол и варфарин), противоэпилептические (например, фенитоин, дифенилгидантоин) и препараты сульфонилмочевины. Куммуляция этих веществ может привести к опасным для жизни токсическим эффектам.

Одновременно применение лекарственных средств, таких как рифампицин и фенобарбитал, которые вызывают индукцию ферментов печени, может ускорить метаболизм хлорамфеникола, и таким образом уменьшить концентрацию в плазме.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Хлорамфеникол ингибирует микросомальные ферменты системы цитохрома Р-450, поэтому при одновременном применении с барбитуратами, дифенином, бутамидом, фенитоином, непрямыми антикоагулянтами отмечается ослабление метаболизма этих лекарственных средств, замедление выведения и повышение их концентрации в плазме.

Снижает антибактериальный эффект пенициллинов и цефалоспоринов.

При одновременном применении с эритромицином, клиндамицином, линкомицином отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять эти лекарственные средства из связанного состояния или препятствовать их связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.

Одновременное назначение с лекарственными средствами, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, цитостатики), влияющими на обмен веществ в печени, с лучевой терапией увеличивает риск развития побочного действия.

При назначении с пероральными гипогликемическими лекарственными средствами отмечается усиление их действия (за счет подавления метаболизма в печени и повышения их концентрации в плазме).

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

При одновременном применении с парацетамолом может наблюдаться продление периода полувыведения хлорамфеникола.

Одновременное применение хлорамфеникола и метотрексата повышает токсичность метотрексата.

При одновременном использовании гормональных контрацептивов, снижается надежность контрацепции.

Условия и срок хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в местах недоступных для детей.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Для стационара.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 0,5 г, 1 г во флаконы вместимостью 10 мл.

По 50 флаконов с 1–5 инструкциями по применению в коробки из картона для поставки в стационары.

Информация о производителе

Открытое Акционерное Общество «Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий «Синтез» (ОАО «Синтез»)

640008, Россия, г. Курган, пр. Конституции, 7

Тел./факс: (3522) 48-16-89