Инструкция по применению Лейковир (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Общая характеристика

Двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой белого цвета.

активное вещество: лейкладин (кладрибин) – 1 мг, рибавирин – 100 мг; вспомогательные вещества (ядро): лактоза моногидрат, сахар белый, повидон, магния стеарат, кукурузный крахмал; вспомогательные вещества (оболочка): метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер, пропиленгликоль, титана диоксид, тальк.

Фармакотерапевтическая группа:

Комбинированное лекарственное средство, оказывающее иммуномодулирующее и противовирусное действие.

Код ATX: L01BB04 (кладрибин), J05AB04 (рибавирин).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иммуномодулирующее и противовирусное действие лекарственного средства Лейковир обусловлено входящими в его состав активными компонентами – кладрибином и рибавирином. Данные вещества определяют фармакодинамические свойства препарата.

Кладрибин. Кладрибин (2-хлор-2-дезоксиаденозин) является аналогом 2-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Фосфорилирование кладрибина с образованием активного метаболита 5трифосфата 2-хлор-2-дезоксиаденозина протекает преимущественно в лимфоцитах, которые характеризуются высоким уровнем активности дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности 5-нуклеотидазы. Таким образом, обеспечивается специфическое действие кладрибина в отношении делящихся и неделящихся Т- и В-клеток.

Цитотоксическое действие кладрибина обусловлено прямыми и опосредованными эффектами в отношении синтеза ДНК и митохондриальной функции. В делящихся клетках активный метаболит влияет на синтез ДНК посредством ингибирования рибонуклеотидредуктазы и конкурирует с дезоксиаденозинтрифосфатом за включение в ДНК с помощью ДНК-полимераз. В неделящихся клетках кладрибин вызывает однонитевые разрывы ДНК путем активации специфической эндонуклеазы, быстрый расход никотинамидадениндинуклеотида (НАД+), истощение запасов АТФ и гибель клеток. Показано, что в цитозоле неделящихся клеток кладрибин может вызывать апоптоз по зависимому или независимому от каспаз пути посредством влияния на цитохром С и фактор инициации апоптоза.

В патогенезе рассеянного склероза (PC) ключевую роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Терапевтические эффекты кладрибина при PC могут объясняться его цитотоксичностью в отношении В- и Т-лимфоцитов, что прерывает каскад иммунных реакций, вовлеченных в патогенез PC.

В большинстве случаев лимфопения 3–4 степени наблюдается спустя 2 месяца после начала лечения кладрибином. Прием кладрибина внутрь приводит к быстрому снижению количества циркулирующих CD4+и CD8+ Т-клеток, при этом эффект в отношении CD 8+ Т-клеток менее выражен и восстановление их количества происходит быстрее, чем CD4+ Т-клеток, что приводит к временному снижению соотношения CD4/CD8. Кроме того, кладрибин снижает количество CD19+ В-клеток и CD16+/CD56+ натуральных киллеров (NK), которые также восстанавливаются быстрее, чем CD4+ Т-клетки.

Рибавирин представляет собой синтетический аналог нуклеозидов, активных в условиях in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм фармакологического действия рибавирина обусловлен его способностью ингибировать инозинмонофосфат-дегидрогеназу и полимеразную активность, а также иммуномодулирующими свойствами и влиянием на образование кэп-структуры вирусной РНК. При лечении PC терапевтические эффекты рибавирина в составе комбинации с лейкладином могут быть обусловлены его иммуносупрессивным действием в отношении Т-лимфоцитов, а также способностью угнетать пролиферацию и дифференциацию Т-клеток.

Фармакокинетика

Кладрибин. Фармакокинетика кладрибина изучена в условиях перорального и внутривенного введения пациентам с PC или со злокачественными заболеваниями, а также в условиях in vitro.

Абсорбция. После приема внутрь кладрибин быстро абсорбируется. При введении 10 мг кладрибина Значения Сmах и AUC находятся в пределах 22–29 нг/мл и 80–101 нг∙ч/мл. При приеме кладрибина натощак медиана Тmах соответствует 0,5 ч (в пределах 0,5–1,5 ч). У пациентов, находящихся на диете с высоким содержанием жиров, абсорбция кладрибина замедляется (медиана Тmах 1,5 ч, в пределах 1–3 ч) и Сmах снижается на 29%, a AUC остается неизменным. Биодоступность кладрибина при введении в дозе 10 мг составляет около 40%.

Распределение. Кладрибин имеет большой объем распределения, свидетельствующий о его широком распределении по тканям и поглощении клетками. Объём распределения кладрибина варьирует в диапазоне 480–490 л, связывание с белками плазмы составляет 20% и не зависит от концентрации кладрибина в плазме.

Перенос кладрибина через биологические мембраны облегчен за счет различных переносчиков (в том числе ENT1, CNT3 и BCRP). В in vitro исследованиях транспорт кладрибина не зависел значительно от переносчика Р-гликопротеина (P-gp), клинически значимых взаимодействий кладрибина с ингибиторами P-gp также не выявлено. Влияние индукции P-gp на биодоступность кладрибина не изучено.

Кладрибин обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (у онкобольных соотношение концентрации в цереброспинальной жидкости и концентрации в плазме составило около 0,25). В исследованиях in vitro показано незначительное поступление кладрибина в гепатоциты человека с помощью транспортных систем.

Большая часть кладрибина и/или его фосфорилированных метаболитов накапливается в лимфоцитах человека. В условиях in vitro соотношение их внутриклеточной и внеклеточной концентрации достигает значений 30–40 уже спустя 1 час после экспозиции кладрибина.

Метаболизм кладрибина изучен у пациентов с PC после однократного приема таблетки в дозе 10 мг и внутривенного введения 3 мг. В обоих случаях основным компонентом, определяемым в плазме и моче, являлось исходное действующее вещество. Метаболит 2-хлор-аденин является минорным и определяется в плазме и моче (после перорального введения в плазме только ≤3%), кроме того в них могут обнаруживаться следы других метаболитов. По данным in vitro исследований метаболизм кладрибина в печени незначительный.

В метаболизме кладрибина не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450. Ингибирование ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 или генетический полиморфизм (например, CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19) клинически незначимы при терапии кладрибином и не влияют на его фармакокинетику. Кладрибин не обладает свойствами индуктора ферментов CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4.

После попадания в клетки-мишени кладрибин фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до 5-монофосфата (дезоксигуанозинкиназой – в митохондриях), далее – до 5трифосфата 2-хлор-2-дезоксиаденозина.

Элиминация. Почечный клиренс кладрибина составляет 22,2 л/ч, внепочечный – 23,4 л/ч. Почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную канальцевую секрецию кладрибина.

Внепочечная экскреция кладрибина (около 50%) включает незначительный метаболизм в печени, внутриклеточное распределение внутри клеток-мишеней (лимфоцитов) и последующее выведение активного метаболита из клетки в соответствии с жизненным циклом этих клеток.

Период полувыведения (t1/2) составляет около 1 суток. После ежедневного введения не происходит аккумуляции, поскольку t1/2 составляет лишь небольшую часть AUC.

Рибавирин. Фармакокинетика рибавирина изучена при пероральном введении здоровым добровольцам.

Абсорбция. Рибавирин быстро абсорбируется после приема внутрь разовой дозы (Tmax – 1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение рибавирина из организма происходит медленно (величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы соответствуют 0,05; 3,73 и 79 ч, соответственно). Рибавирин всасывается практически полностью, лишь около 10% введенной дозы препарата выделяется с фекалиями. Абсолютная биодоступность рибавирина составляет 45–65%, что связано с пресистемным метаболизмом. При приеме рибавирина в диапазоне доз 200–1200 мг зависимость между дозой и AUCtf линейная. Объем распределения соответствует приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается белками плазмы.

Распределение. Перенос рибавирина вне плазмы изучен особенно детально для эритроцитов. Показано, что в основном транспорт происходит с участием равновесного нуклеозидного переносчика типа es. Этот переносчик присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распределение рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в цельной крови и плазме составляет приблизительно 60:1, высокая концентрация рибавирина в цельной крови обусловлена накоплением рибавирина в эритроцитах.

Метаболизм рибавирина осуществляется 2-мя путями: 1) обратимым фосфорилированием и 2) гидролитическими реакциями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксидного метаболита. Рибавирин и его метаболиты (триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота) выводятся из организма почками. Рибавирин при однократном приеме имеет высокую индивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров.

Выведение. При многократном приеме рибавирин накапливается в больших количествах в плазме крови: соотношение AUC12ч при многократном и однократном приеме равно 6:1. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме достигается к концу 4 недели и составляет примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема t1/2 рибавирина составляет около 298 ч, что может отражать его замедленное выведение из неплазменных компартментов.

Перенос в семенную жидкость. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше по сравнению с сывороткой крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины-партнерши после полового акта с пациентом, принимающим рибавирин, была намного ниже терапевтической концентрации рибавирина в плазме крови.

Биодоступность рибавирина при применении однократной дозы внутрь повышается при одновременном приеме пищи с высоким содержанием жиров (АUСtf и Сmах увеличиваются на 70%), что может быть связано с замедленным кишечным транзитом рибавирина или измененным значением pH. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. В клиническом исследовании для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме пациентам рекомендовали принимать рибавирин одновременно с пищей.

Лейковир. Модельные сравнительные исследования фармакокинетики кладрибина и рибавирина в составе таблеток Лейковир, а также в составе фармацевтической композиции для подкожного введения показали следующее. При использовании внутрь кладрибин характеризуется более длинным периодом полуабсорбции, чем при парентеральном введении. При этом Сmах составил 6,0 мкг/мл, а значения АUС и Vss найдены равными 30,7 мкг∙ч/мл и 9,93 л/кг, соответственно. Период полувыведения кладрибина соответствовал 0,62 ч, С1 – 4,89 мл/ч и среднее время удержания (MRT) – 2,03 ч. Биодоступность кладрибина, рассчитанная по величине AUC, составляет 70%.

Абсорбция рибавирина при введении внутрь протекала медленнее, чем при подкожном введении, значение Сmах составило 75,5 мкг/мл. Величины Vd и Vss в условиях перорального применения найдены равными 1,3 л/кг и 1,64 л/кг, соответственно, и были сопоставимы с таковыми при парентеральном введении. Экспозиция (AUC) рибавирина, вводимого в составе таблеток, была в 2,5 раза меньше, чем при применении фармацевтической композиции для подкожного введения. Выведение рибавирина происходило быстрее при пероральном использовании препарата (С1 – 0,30 мл/ч, t1/2, – 3,25 ч, MRT – 5,45 ч). Биодоступность рибавирина составила 40%.

Отдельные группы пациентов

Нарушения функции почек. Фармакокинетика кладрибина у пациентов с PC с нарушениями функции почек не исследована. Почечный клиренс кладрибина зависит от клиренса креатинина (ССr). Основываясь на данных изучения популяционной фармакокинетики у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушениями функции почек легкой степени, показано, что общий клиренс у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени (ССr – 60 мл/мин) снижается умеренно, что ведет к увеличению экспозиции на 25%.

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина после приема однократной дозы в сравнении с контрольной группой (ССr > 90 мл/мин) изменяется (увеличиваются AUCtf и Сmах). При ССr 10–30 мл/мин значение AUCtf выше в среднем в 3 раза, при ССr 30–50 мл/мин – в 2 раза в сравнении с контролем, что может быть обусловлено снижением истинного клиренса у данных пациентов. При гемодиализе концентрация рибавирина в плазме существенно не изменяется.

Нарушения функции печени. Фармакокинетика кладрибина у пациентов с PC с нарушениями функции печени не исследована. Роль печеночной экскреции в фармакокинетике кладрибина незначительна. Фармакокинетика рибавирина при приеме однократной дозы пациентами с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (классы А, В и С по классификации Чайлд–Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика кладрибина у пациентов с PC пожилого возраста не исследована. В популяционных фармакокинетических исследованиях возраст не был ключевым фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина; основным фактором, определяющим фармакокинетику рибавирина, являлась функция почек.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетика кладрибина в педиатрической популяции не исследована. Фармакокинетические параметры рибавирина у детей в возрасте 3–18 лет схожи с таковыми у взрослых.

Фармакокинетическое взаимодействие. При исследовании лекарственных взаимодействий у пациентов с PC показано, что одновременное введение пантопразола не влияет на биодоступность кладрибина при приеме внутрь.

Популяционная фармакокинетика. Популяционный анализ не выявил влияния возраста или пола на фармакокинетику кладрибина. При анализе фармакокинетики рибавирина в популяции показано, что у мужчин клиренс на 20% выше, чем у женщин, и повышается при увеличении массы тела и снижается в возрасте старше 40 лет. Эти данные имеют ограниченную клиническую значимость из-за значительной вариабельности.

• рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз;

• вторично-прогрессирующий рассеянный склероз.

Способ применения и дозировка

Дозирование. Доза и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от веса тела пациента и особенностей течения заболевания.

Рекомендованная курсовая доза препарата Лейковир, выраженная в миллиграммах суммарного содержания действующих веществ в таблетке (101 мг) на 1 кг веса тела, при рецидивно-ремиттирующей форме PC составляет 44,2 мг/кг, при вторично-прогрессирующей форме PC – 88,4 мг/кг.

Лейковир принимают внутрь ежедневно на протяжении 7 дней с последующим перерывом в течение 28 дней (35-дневный терапевтический курс). Опыт проведения терапии препаратом Лейковир в объеме более 4 курсов отсутствует.

Перед началом очередного курса лечения препаратом Лейковир следует провести клинический анализ крови. Не следует применять Лейковир, если количество лимфоцитов отклоняется от нормальных значений, количество лейкоцитов < 3,2 · 109/л и/или уровень гемоглобина <100 г/л.

Расчет индивидуальной дозы. Количество таблеток, принимаемых в течение 7-дневного курса терапии, определяют с учетом рекомендованной курсовой дозы препарата. Курсовую дозу препарата необходимо рассчитывать на основании фактического веса пациента перед началом каждого курса. Пример расчета индивидуальной курсовой дозы препарата для пациентов со средним весом тела (70 кг) представлен в таблице ниже.

Рассчитанное количество таблеток равномерно распределяют по суткам цикла, в случае невозможности равномерного распределения по суткам в первые дни пациенты получают на одну таблетку больше, чем в остальные дни курса. Кратность приема препарата – 2–4 раза в сутки. Пример распределения приема курсовой дозы препарата Лейковир в течение 7 дней терапии приведен в таблице ниже.

В случае пропуска очередной дозы ее следует принять как можно скорее. Пропущенную дозу не следует принимать вместе с очередной дозой на следующий день.

Особенности использования у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Опыт применения препарата в данной популяции пациентов отсутствует (в клинические исследования не включали больных в возрасте старше 50 лет). Поскольку в пожилом возрасте выше вероятность нарушения функции почек и печени, как правило, имеются сопутствующие заболевания и необходимость в иной медикаментозной терапии, Лейковир следует с осторожностью применять у пациентов данной возрастной группы и до его назначения необходимо оценить функцию печени и почек.

Пациенты детского и подросткового возраста. Безопасность и эффективность применения препарата Лейковир у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены. Лейковир противопоказано назначать пациентам детского и подросткового возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек. Отсутствуют данные об опыте применения препарата у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция начальной дозы препарата у пациентов с нарушением почек легкой степени (ССr – 60–89 мл/мин) не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (ССr < 60 мл/мин) применение препарата противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных относительно применения препарата у пациентов с нарушением функции печени. Лейковир не следует использовать у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (>6 баллов по шкале Чайлд–Пью).

Способ применения

Лейковир принимают одновременно с приемом пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывать, не измельчать, не ломать), запивая водой.

Интервал между приемом препарата Лейковир и других лекарственных средств, принимаемых внутрь, должен быть не менее 3 ч.

Нежелательные явления, зарегистрированные на фоне приема препарата Лейковир в ходе клинических испытаний, приведены ниже согласно частоте встречаемости: очень часто: (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (от ≥1/100000 до <1/10000); частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Инфекции и инвазии: часто – инфекции (в том числе герпес).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения, часто – лимфоцитоз, нейтропения.

Нарушения психики: часто – нарушение памяти.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – нарушение чувствительности, судороги, потеря сознания, дисбазия, сонливость, головная боль.

Нарушения со стороны органов зрения: часто – глазодвигательные расстройства.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – острые респираторные заболевания, тонзиллит.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – аритмия.

Нарушения со стороны органов пищеварения: часто – тошнота, рвота, запор, абдоминальная боль. Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто – нарушение мочеиспускания, повышение уровня креатинина.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение активности аспартат- или аланинаминотрансферазы, гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – неловкость движений, скованность мышц, повышение утомляемости конечностей, судороги, парестезия, боль в спине.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: часто – повышенная утомляемость, гипертермическая реакция.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, повышение СОЭ.

Дополнительная информация по безопасности

При приеме препарата Лейковир возможен риск развития нежелательных реакций, ранее зарегистрированных при клиническом использовании одного из его компонентов (рибавирин, кладрибин).

Кладрибин. Нежелательные реакции, приведенные в текущем подразделе, зарегистрированы в ходе клинических испытаний у пациентов с PC, принимавших кладрибин внутрь в монорежиме. Наиболее частыми клинически значимыми нежелательными реакциями на фоне приема кладрибина являются лимфопения и инфекции, вызванные Herpes zoster. При этом частота последних была выше при лимфопении 3–4 степени (от <500 до 200 клеток/мм3 или <200 клеток/мм3).

Инфекции и инвазии: часто – лабиальный герпес, опоясывающий герпес; очень редко – туберкулез.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – лимфопения; часто –снижение количества нейтрофилов.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто – сыпь, алопеция.

Рибавирин. Нежелательные реакции, приведенные в текущем подразделе, зарегистрированы у пациентов, получавших рибавирин в комбинации с пегилированным интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Причинно-следственная связь данных реакций с приемом рибавирина не установлена.

Инфекции и инвазии: очень часто – вирусные инфекции, фарингит; часто – бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковые инфекции, грипп, инфекции дыхательных путей, бронхит, инфекции, вызванные вирусом Herpes simplex, синусит, средний отит, ринит, инфекции мочевыводящих путей; нечасто – инфекции нижних дыхательных путей; редко – пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто – неуточненные новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия, нейтропения; часто – гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; очень редко – апластическая анемия; частота неизвестна – истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; редко – саркоидоз, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния); частота неизвестна – синдром Фогта–Коянаги–Харада, системная красная волчанка, васкулит, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто – гипотиреоз, гипертиреоз.

Метаболические расстройства: очень часто – анорексия; часто – гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита; нечасто – сахарный диабет, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: очень часто – депрессия, тревожность, эмоциональная лабильность, бессонница; часто – суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, смена настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушения сна, снижение либидо, апатия, тревожные сновидения, плаксивость; нечасто – суицидальные попытки, паническая атака, галлюцинации; редко – биполярное расстройство; очень редко – суицид; частота неизвестна – гомицидальные мысли, мания, изменение психического статуса.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, сухость во рту, нарушение концентрации внимания; часто – амнезия, ухудшение памяти, обморок, мигрень, атаксия, парестезии, дисфония, потеря вкусовой чувствительности, гипестезия, гиперстезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, извращение вкуса; нечасто – нейропатия, периферическая нейропатия; редко – судороги; очень редко – кровоизлияние в мозг, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия; частота неизвестна – паралич лицевого нерва, мононейропатии.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – нарушения зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, искажение зрительного восприятия, патология слезных желез, сухость глаз; редко – кровоизлияния в сетчатку, ретинопатии (включая отек желтого пятна), тромбоз артерий сетчатки, тромбоз вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отёк диска зрительного нерва, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения, экссудат в сетчатке.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто – ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто – инфаркт миокарда; редко – кардиомиопатия, аритмия; очень редко – ишемия сердца; частота неизвестна – перикардиальный выпот, перикардит.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто – гипотензия, гипертензия, «приливы»; редко – васкулит; очень редко – ишемия периферических тканей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка, кашель; часто – носовое кровотечение, респираторные нарушения, заложенность пазух носа, отек слизистой оболочки носа, ринорея, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле, непродуктивный кашель; очень редко – легочные инфильтраты, пневмонит, интерстициальный пневмонит.

Нарушения со стороны органов ЖКТ: очень часто – диарея, рвота, тошнота, боль в животе; часто – язвенный стоматит, стоматит, язвы в ротовой полости, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, рефлюкс-эзофагит, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровоточивость десен, гингивит, диарея, поражения зубов, запор, метеоризм; нечасто – панкреатит, боль в полости рта; редко – ишемический колит; очень редко – язвенный колит; частота неизвестна – нарушения со стороны периодонта, заболевания зубов, пигментация языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия; очень редко – гепатотоксичность (в т.ч. с летальным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто – псориаз, усугубление псориаза, экзема, фоточувствительность, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулез, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей; редко – саркоидоз кожи; очень редко – синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях; часто – артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях; нечасто – боль в костях, мышечная слабость; редко – рабдомиолиз, миозит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – частое мочеиспускание, полиурия, изменение значений показателей в анализе мочи; редко – нарушение функции почек, почечная недостаточность; очень редко – нефротический синдром.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто (женщины): аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, заболевания влагалища; часто (мужчины): импотенция, простатит, эректильная дисфункция, нарушения половой функции (неспецифические).

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: очень часто – повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные синдромы, астения, раздражительность; часто – боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, нарушение ощущений, жажда; нечасто – отек лица.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – снижение массы тела; часто – сердечный шум.

– гиперчувствительность к кладрибину и рибавирину;

– ВИЧ-инфекция, хронические активные инфекции (туберкулез, гепатит);

– злокачественные новообразования;

– почечная недостаточность средней или тяжелой степени (ССr < 60 мл/мин);

– умеренные или тяжелые нарушения функции печени (>6 баллов по шкале Чайлд–Пью), в том числе декомпенсированный цирроз;

– выраженное угнетение функции костного мозга;

– тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы в течение 6 месяцев, предшествующих лечению;

– гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);

– беременность и период кормления грудью;

– детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

Лейковир противопоказано применять у иммунокомпрометированных пациентов, получавших иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию.

Не зарегистрировано ни одного случая передозировки препаратом Лейковир. Тем не менее, при передозировке препаратом Лейковир возможно развитие лимфопении.

Лечение: при передозировке следует прекратить терапию препаратом Лейковир, тщательно наблюдать за состоянием пациента, контролировать гематологические показатели и при необходимости назначить поддерживающее лечение. Специфический антидот при передозировке препарата Лейковир не известен.

Особые указания

Гематологическая токсичность. Гемолиз

Кладрибин может вызывать дозозависимую лимфопению и обладает способностью снижать количество нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов, а также уровень гемоглобина и гематокрит. Риск гематологической токсичности повышен при предшествующем или одновременном использовании препарата Лейковир со средствами, влияющими на гематологический профиль (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Гематологические показатели, включая количество лимфоцитов, оценивают перед началом каждого курса терапии препаратом Лейковир, при необходимости – чаще. На основании полученных данных принимают решение о проведении терапии.

В свою очередь прием рибавирина может быть связан с развитием анемии, которая может вызывать усиление сердечной деятельности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. В связи с этим терапию препаратом Лейковир допускается проводить у пациентов с заболеваниями сердца только после соответствующего обследования. Во время лечения такие пациенты требуют особого наблюдения. В случае какого-либо ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы лечение препаратом Лейковир должно быть прекращено.

Имеются данные о развитии панцитопении и миелосупрессии в период 3–7 недель после совместного использования рибавирина, пегинтерферона и азатиоприна. Миелотоксичность была обратимой и полностью нивелировалась в течение 4–6 недель после отмены рибавирина и азатиоприна и не возобновлялась после повторного использования монотерапии рибавирином.

Сердечно-сосудистые заболевания

Пациентов с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда в анамнезе и/или предшествующей или текущей аритмией следует тщательно наблюдать. У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе рекомендуется проведение электрокардиографии до начала терапии и во время лечения. Аритмии сердца (в первую очередь суправентрикулярные) обычно поддаются коррекции при стандартной терапии, но может возникнуть необходимость в прекращении лечения препаратом Лейковир.

Инфекции

Кладрибин может вызывать ослабление иммунной защиты организма и повышение вероятности развития инфекционных заболеваний. Возможна активация латентных инфекций, включая туберкулез или гепатит. Перед началом терапии препаратом Лейковир следует исключить ВИЧ-инфекции, активных форм туберкулеза и гепатитов В и С (см. раздел «Противопоказания»). При выявлении активные формы туберкулеза и гепатитов В и С начало терапии препаратом Лейковир следует отложить. Отсрочка начала терапии требуется также при других острых инфекционных заболеваниях, при этом не следует начинать или возобновлять прием препарата до полного выздоровления.

Особое внимание следует уделять наблюдению за состоянием пациентов с вирусом Варицелла–Зостер (вирус герпеса 3 типа) в анамнезе. При отсутствии антител до начала терапии препаратом Лейковир показана вакцинация, при этом препарат следует применять не ранее, чем через 4–6 недель после вакцинации.

На фоне применения кладрибина повышен риск инфекций, вызванных Н. zoster. В случае снижения количества лимфоцитов <200 клеток/мм3 необходимо с профилактической целью назначить противогерпетическое лечение при лимфопении 4 степени. У пациентов с количеством лимфоцитов <500 клеток/мм3 следует тщательно наблюдать для своевременного выявления признаков и симптомов инфекций, включая Н. zoster. В случае выявления инфекционных осложнений при наличии клинических показаний следует начать проведение соответствующей терапии. Следует рассмотреть вопрос о приостановке или отмене терапии препаратом Лейковир до разрешения инфекции.

В отдельных случаях при терапии кладрибином у пациентов с волосатоклеточным лейкозом отмечены случаи прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, поэтому перед назначением препарата Лейковир следует провести магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Гиперчувствительность немедленного типа

При реакциях гиперчувствительности немедленного типа (например, при крапивнице, ангионевротическом отеке, бронхоспазме, анафилаксии) следует незамедлительно прекратить терапию препаратом Лейковир и назначить соответствующее лечение.