Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 50 мг / 5 мг содержит: лозартана калия 50 мг в виде Лозартана А субстанции-гранул 163,55 мг и амлодипина 5 мг в виде амлодипина бесилата 6,94 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 50 мг / 10 мг содержит: лозартана калия 50 мг в виде Лозартана А субстанции-гранул 163,55 мг и амлодипина 10 мг в виде амлодипина бесилата 13,88 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 100 мг / 5 мг содержит: лозартана калия 100 мг в виде Лозартана А субстанции-гранул 327,10 мг и амлодипина 5 мг в виде амлодипина бесилата 6,94 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 100 мг / 10 мг содержит: лозартана калия 100 мг в виде Лозартана А субстанции-гранул 327,10 мг и амлодипина 10 мг в виде амлодипина бесилата 13,88 мг.
Вспомогательные вещества: целлактоза 80 (альфа-лактоза моногидрат, порошок целлюлозы), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, кукурузный (маисовый) крахмал, натрия крахмалгликолят, железа оксиды желтый и/или красный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, опадрай II белый (поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол, тальк).
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг / 5 мг: овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло- коричневого с оранжевым оттенком цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг / 10 мг: овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой краснокоричневого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг / 5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг / 10 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледного коричневато-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты Ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов.
Код ATX: C09DB06.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Препарат Лортенза является комбинацией двух активных компонентов с дополняющим друг друга антигипертензивным действием: амлодипина (блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК)) и лозартана (антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II)). Активные компоненты препарата обладают разным механизмом антигипертензивного действия: амлодипин вызывает расширение сосудов, снижая общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), лозартан воздействует на ренин-ангиотензин- альдостероновую систему (РААС) (ингибирует эффекты ангиотензина II), что приводит к более выраженному снижению артериального давления (АД) по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.
Амлодипин
Амлодипин - производное дигидропиридина, блокирует «медленные» кальциевые каналы и снижает трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Антигипертензивное действие амлодипина связано с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы артериальных сосудов. В доклинических исследованиях амлодипин оказывал более выраженное действие на гладкомышечные клетки сосудов по сравнению с кардиомиоцитами. Амлодипин не оказывает негативного влияния ни на атриовентрикулярную проводимость, ни на сократимость миокарда. Уменьшает сопротивляемость сосудов почек и увеличивает почечный кровоток.
Исследования амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II-IV функционального класса по классификации NYHA (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) показали, что амлодипин не оказывает негативного влияния на толерантность к физической нагрузке, фракцию выброса или концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. После однократного приема амлодипина внутрь действие начинается через 2-4 часа и сохраняется в течение 24 часов. Максимальный антигипертензивный эффект достигается не ранее, чем через 4 недели после начала терапии. Амлодипин снижает АД у пациентов, находящихся в положении «лежа» и «сидя», а также при физической нагрузке. Благодаря постепенному развитию фармакодинамического эффекта амлодипин не вызывает резкого снижения АД или рефлекторной тахикардии. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Гемодинамические эффекты сохраняются неизменными при долгосрочном применении амлодипина.
Лозартан
Лозартан - синтетический АРА II (тип АТД1) для приема внутрь. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, основным активным гормоном РААС и важным определяющим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии (АГ). Ангиотензин II связывается с АТ1 рецепторами, имеющимися во многих тканях (гладкомышечная ткань сосудов, надпочечники, почки и сердце) и выполняет важные биологические функции, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.
Лозартан селективно блокирует AT1 -рецепторы. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как в условиях in vitro, так и в условиях in vivo, блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути его синтеза.
Лозартан не обладает свойствами агониста и не блокирует рецепторы других гормонов или ионных каналов, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности. Лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), разрушающий брадикинин. Соответственно, не вызывает увеличения частоты нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.
Подавление регуляции секреции ренина под действием ангиотензина II по механизму «отрицательной» обратной связи при лечении лозартаном вызывает увеличение активности ренина плазмы (АРП) крови, которое приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, указывая на эффективную блокаду ATi-рецепторов. После прекращения приема лозартана АРП крови и концентрация ангиотензина II в плазме крови снижаются в течение 3-х суток до исходных значений.
Фармакокинетика
Амлодипин
Всасывание
При приеме внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет от 64 % до 80 %. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина.
Распределение
Объем распределения (Vd) составляет около 21 л/кг. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются через 7-8 дней после начала приема препарата. Связывание с белками плазмы крови - 98 %.
Метаболизм
Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения». Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
Выведение
Конечный период полувыведения (T1/2) из плазмы крови составляет 30-40 часов. Плазменный клиренс составляет 7 мл/мин/кг. Примерно 60 % метаболитов и 10 % амлодипина в неизмененном виде выводится почками, 20 - 25 % - через кишечник.
Фармакокинетика особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Опыт применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничен. У пациентов с нарушением функции печени отмечается удлинение T1/2.
Лозартан
Всасывание
После приема внутрь лозартан хорошо всасывается Системная биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет примерно 33 %. Сmaх лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются через 1 час и через 3-4 часа, соответственно.
Распределение
Лозартан и его активный метаболит на 99 % связываются с белками плазмы крови (в основном, с альбумином). Vd лозартана составляет 34 л.
Метаболизм
Лозартан подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита (Е-3174) и других неактивных метаболитов.
Примерно 14 % дозы лозартана, введенной внутривенно или принятой внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения меченого радиоактивным углеродом лозартана калия (14С лозартан), большая часть радиоактивной метки в кровотоке соответствовала лозартану и его активному метаболиту. Минимальный уровень биотрансформации лозартана в его активный метаболит наблюдался примерно у 1 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях.
Выведение
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита - 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4 % дозы выводится почками в неизмененном виде и 6 % дозы выводится почками в виде активного метаболита. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при приеме внутрь в дозах до 200 мг. При приеме внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечными T1/2 около 2 часов и 6 - 9 часов, соответственно. В дозе 100 мг, принимаемой один раз в сутки, ни лозартан, ни его активный метаболит, не кумулируют в плазме крови. Лозартан и его метаболиты выводятся почками и через кишечник с желчью. При приеме внутрь и внутривенном введении 14С лозартана у человека, около 35 % и 43 % радиоактивности, соответственно, лозартана и его активного метаболита выводилось почками и 58 % и 50 %, соответственно, через кишечник.
Фармакокинетика особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов пожилого возраста с АГ существенно не отличаются от данных показателей у молодых пациентов с АГ.
Пол
Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не отличались.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легким и среднетяжелым алкогольным циррозом печени при приеме лозартана внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови увеличились в 5 и 1,7 раз, соответственно, в сравнении с аналогичными показателями у молодых здоровых добровольцев мужского пола.
Пациенты с нарушением функции почек
Концентрация лозартана в плазме крови не изменяется у пациентов с клиренсом креатинина (КК) более 10 мл/мин. Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза выше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.
Показания к применению
Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия амлодипином и лозартаном).
Противопоказания
Способ применения и дозировка
Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от времени приема пищи, запивая небольшим количеством воды.
Рекомендуемая доза препарата Лортенза - 1 таблетка в сутки.
Препарат Лортенза в дозе 5 мг + 50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в виде монотерапии.
Препарат Лортенза в дозе 5 мг + 100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана в дозе 100 мг или препарата Лортенза в дозе 5 мг + 50 мг.
Препарат Лортенза в дозе 10 мг + 50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 10 мг или препарата Лортенза в дозе 5 мг + 50 мг.
Препарат Лортенза в дозе 10 мг + 100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении препарата Лортенза в дозе 5 мг + 100 мг или 10 мг + 50 мг.
Доза подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.
Максимальная суточная доза составляет 10 мг + 100 мг.
Пациенты, одновременно принимающие лозартан и амлодипин, могут быть переведены на препарат Лортенза, содержащий лозартан и амлодипин в тех же дозах.
Нарушение функции почек
При КК от 50 до 20 мл/мин коррекции дозы не требуется.
Препарат Лортенза противопоказан пациентам с КК менее 20 мл/мин и пациентам, находящимся на гемодиализе (раздел «Противопоказания»).
Пациенты со сниженным ОЦК
У пациентов со сниженным ОЦК (например, вследствие лечения высокими дозами диуретиков и т. д.) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки. В связи с отсутствием у препарата Лортенза дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном.
Перед применением препарата Лортенза необходимо восстановление ОЦК и содержания натрия в плазме крови.
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушением функции (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) в анамнезе рекомендуется применять более низкие дозы лозартана. В связи с отсутствием у препарата Лортенза дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном.
Применение препарата Лортенза возможно у пациентов с нарушением функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым по решению врача рекомендовано применение лозартана в дозе 50 мг.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Лортенза не требуется, однако увеличивать дозу следует осторожно.
Дети и подростки
Препарат Лортенза не следует назначать детям и подросткам младше 18 лет, так как отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов.
Побочное действие
Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто: ≥ 1/10 часто: от ≥ 1/100 до < 1/10 нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100 редко: от ≥ 1/10000 до < 1/1000 очень редко: < 1/10000 частота неизвестна: не может быть оценена на основе имеющихся данных.| MedDRA | Нежелательные эффекты | Частота развития | ||
| Амлодипин | Лозартан | |||
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекция мочевых путей | - | Частота неизвестна | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Лейкопения | Очень редко | ||
| Тромбоцитопения | Очень редко | Частота неизвестна | ||
| Анемия | - | Частота неизвестна | ||
| Нарушения со стороны иммунной системы | Анафилактические реакции | Редко | ||
| Ангионевротический отек* | Очень редко | Редко | ||
| Васкулит, включая геморрагический васкулит (пурпура Шенлейн-Геноха) | Редко | |||
| Реакции повышенной чувствительности | Очень редко | Редко | ||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Гипергликемия | Очень редко | - | |
| Нарушения психики | Бессонница, лабильность настроения (включая тревожность) | Нечасто | - | |
| Депрессия | Нечасто | Частота неизвестна | ||
| Спутанность сознания | Редко | |||
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение | Часто | Часто | |
| Сонливость | Часто | Нечасто | ||
| Головная боль | Часто | Нечасто | ||
| Расстройства сна | Нечасто | |||
| Парестезия | Нечасто | |||
| Гипестезия | Нечасто | |||
| Тремор | Нечасто | |||
| Дисгевзия | Нечасто | Частота неизвестна | ||
| Мышечный гипертонус, периферическая нейропатия | Очень редко | - | ||
| Мигрень | - | Частота неизвестна | ||
| Нарушения со стороны органа зрения | Нарушение зрения (в том числе диплопия) | Нечасто | - | |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Вертиго | Часто | ||
| Шум в ушах | Нечасто | Частота неизвестна | ||
| Нарушения со стороны сердца | Ощущение сердцебиения | Часто | Нечасто | |
| Стенокардия | - | Нечасто | ||
| Инфаркт миокарда, аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия) | Очень редко | |||
| Нарушения со стороны сосудов | Ощущение «прилива» крови к коже лица | Часто | - | |
| Ортостатическая гипотензия (включая дозозависимые ортостатические реакции)** | - | Нечасто | ||
| Выраженное снижение АД | Нечасто | |||
| Васкулит | Очень редко | |||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | Нечасто | ||
| Ринит | Нечасто | |||
| Кашель | Очень редко | Частота неизвестна | ||
| Нарушения со стороны пищеварительной системы | Боль в животе | Часто | Нечасто | |
| Тошнота | Часто | - | ||
| Рвота, диспепсия, изменение режима дефекации (включая диарею и запор), сухость слизистой оболочки полости рта | Нечасто | |||
| Жажда | Нечасто | |||
| Запор | Нечасто | |||
| Гастрит, гиперплазия десен | Очень редко | |||
| Панкреатит | Очень редко | Частота неизвестна | ||
| Диарея | - | Частота неизвестна | ||
| Нарушения со стороны | Гепатит | Очень редко | Редко | |
| печени и желчевыводящих путей | Нарушение функции печени | - | Частота неизвестна | |
| Желтуха | Очень редко | - | ||
| Повышение активности «печеночных ферментов» | Очень редко | - | ||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Кожная сыпь | Нечасто | Нечасто | |
| Алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, экзантема | Нечасто | |||
| Кожный зуд | Нечасто | Частота неизвестна | ||
| Крапивница | Очень редко | Частота неизвестна | ||
| Фоточувствительность | Очень редко | Частота неизвестна | ||
| Мультиформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона | Очень редко | |||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Отеки лодыжек | Часто | - | |
| Судороги в мышцах | Нечасто | |||
| Миалгия | Нечасто | Частота неизвестна | ||
| Артралгия | Нечасто | Частота неизвестна | ||
| Рабдомиолиз | - | Частота неизвестна | ||
| Боль в спине | - | Частота неизвестна | ||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание | Нечасто | - | |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Эректильная дисфункция/импотенция | Нечасто | Частота неизвестна | |
| Гинекомастия | Нечасто | |||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Повышенная утомляемость | Часто | Нечасто | |
| Периферические отеки | Часто | Нечасто | ||
| Астения | Нечасто | Нечасто | ||
| Недомогание | Нечасто | Частота неизвестна | ||
| Боль | Нечасто | - | ||
| Гриппоподобные симптомы | - | Частота неизвестна | ||
| Лабораторные и инструментальные данные | Гиперкалиемия | Часто | ||
| Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)*** | - | Редко | ||
| Гипонатриемия | - | Частота неизвестна | ||
| Увеличение массы тела, снижение массы тела | Нечасто | - | ||
* Включая отек гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка (с развитием обструкции дыхательных путей), у некоторых пациентов отмечался ангионевротический отек в анамнезе при лечении другими препаратами, включая ингибиторы АПФ.
** Особенно у пациентов со сниженным ОЦК (например, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или после лечения высокими дозами диуретиков).
*** Обычно проходит после отмены препарата.
Передозировка
Случаи передозировки фиксированной комбинацией амлодипин/лозартан неизвестны. Ниже приведены данные о передозировке амлодипина и лозартана, принимаемых по отдельности.
Амлодипин
Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития тяжелой и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода).
Лечение: прием активированного угля (применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или в течение 2-х часов после приема внутрь 10 мг амлодипина приводило к значительному снижению его всасывания). При необходимости показано промывание желудка. Клинически значимая артериальная гипотензия при передозировке амлодипина требует проведения комплекса мер по нормализации состояния сердечно-сосудистой системы, необходимо придать возвышенное положение нижних конечностей, осуществлять постоянный контроль за функциональными показателями сердца и дыхательной системы, ОЦК и диуреза. Интенсивная симптоматическая терапия. Для восстановления сосудистого тонуса и АД применяют сосудосуживающие препараты (при отсутствии противопоказаний к их применению), с целью устранения блокады кальциевых каналов - внутривенное введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.
Лозартан
Имеются ограниченные данные о передозировке лозартана.
Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия; брадикардия, обусловленная парасимпатической (вагусной) стимуляцией.
Лечение: при развитии симптоматической артериальной гипотензии проводят поддерживающую терапию. Гемодиализ для лозартана и его активного метаболита неэффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Антигипертензивный эффект препарата Лортенза может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными средствами. Поэтому одновременное применение различных гипотензивных средств должно быть обосновано.
Амлодипин
Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ считается безопасным.
В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе и с индометацином.
Возможно усиление антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ и нитратами, а также при одновременном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.
Одновременное применение амлодипина с ингибиторами изофермента CYP3A4 требует тщательного контроля симптомов артериальной гипотензии и периферических отеков. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг в день и амлодипина в дозе 5 мг в день у пациентов пожилого возраста системная экспозиция амлодипина повышается на 60 %. Эритромицин при одновременном применении повышает Сmах амлодипина в плазме крови у молодых пациентов на 22 %, а у пациентов пожилого возраста - на 50 %. В то же время, сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови в еще большей степени.
Несмотря на то, что точной количественной оценки взаимодействия амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, Зверобоя продырявленного) не получено, на фоне их одновременного применения рекомендуется регулярный контроль АД.
Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызывать обострение течения ХСН.
Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного ддействия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с АГ не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.
При внутривенном введении дантролена на фоне терапии амлодипином возможны коллапс, аритмии, снижение силы сердечных сокращений и гиперкалиемия.
Препараты кальция могут снижать антигипертензивное действие БМКК.
При одновременном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Амлодипин не изменяет фармакокинетику циклоспорина.
Не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина.
Однократный прием алюминий- или магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
Лозартан
Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей соли может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови.
Как и при применении других лекарственных средств (ЛС), влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.
У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение Н11ВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), одновременное применение ингибиторов АПФ и/или АРА II, включая лозартан, может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности (ОПН). Обычно данный эффект обратим. НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект АРА II, включая лозартан. Поэтому антигипертензивный эффект АРА II может быть ослаблен при одновременном применении НПВП, в частности, селективных ингибиторов ЦОГ-2. Таким образом, одновременное применение комбинации амлодипин / лозартан с НПВП необходимо проводить с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.
Двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II) у пациентов с атеросклерозом, ХСН или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.
Одновременное применение лозартана с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин) и не рекомендуется у других пациентов.
Не отмечалось фармакокинетически значимых взаимодействий лозартана с такими лекарственными средствами как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин и фенобарбитал. Прием рифампицина, индуктора лекарственного метаболизма, снижает концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови.
В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента CYP3A4. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после внутривенного введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику лозартана при приеме внутрь.
Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана и повышает концентрацию лозартана в плазме крови, однако
фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента CYP2C9 не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм лозартана до активного метаболита опосредуется преимущественно изоферментом CYP2C9, а не изоферментом CYP3A4.
Меры предосторожности
Пациенты со сниженным ОЦК
У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме высоких доз диуретиков, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии) в начале терапии препаратом Лортенза может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата Лортенза дефицит ОИК должен быть устранен. Для пациентов, чья суточная доза лозартана составляет 25 мг, применение препарата Лортенза не рекомендуется (раздел «Способ применения и дозы»).
Особые указания и меры предосторожности, относящиеся к амлодипину
Благодаря длительному T1/2 вазодилатация, развившаяся в результате приема амлодипина, может сохраняться и после его отмены. Таким образом, применение другого вазодилататора после отмены амлодипина следует проводить с осторожностью, необходимы индивидуальная оценка дозы, интервала дозирования и активный контроль состояния пациента.
В период лечения необходим контроль массы тела и потребления поваренной соли, назначение соответствующей диеты. Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Особые указания и меры предосторожности, относящиеся к лозартану
Гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови > 5,5 ммоль/л) отмечалась у 1,5 % пациентов, принимавших лозартан в виде монотерапии. Ни в одном из этих случаев не требовалась отмена препарата. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия, калийсодержащих заменителей соли, а также препаратов, прием которых может приводить к повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин), с лозартаном должно быть обосновано (особенно у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек), а содержание калия в плазме крови должно находиться под контролем.
Прием лозартана может приводить к транзиторной артериальной гипотензии, сопровождаемой шоком, обмороком и одышкой.
Препарат Лортенза необходимо применять с осторожностью пациентам:
со сниженным ОЦК; находящимся на диете с ограничением поваренной соли.Реакции гиперчувствительности
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка) необходим контроль применения препа