Инструкция по применению Луверис (лиофилизат): описание, состав, ФТГ, МНН

1 флакон содержит лутропина альфа в количестве, эквивалентном 75 ME и вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 20, метионин, динатрия гидрофосфат дигидрат, натрия дигидрофосфат моногидрат, фосфорная кислота, натрия гидроксид.

Лиофилизированный порошок или пористая масса белого цвета (лиофилизат)

Гонадотропины. Лутропин альфа. Код ATX: [G03GA07].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лутропин альфа является рекомбинантным человеческим лютеинизирующим гормоном, гликопротеином с нековалентными связями альфа и бета субъединиц. Лютеинизирующий гормон связывается с клетками теки и гранулезы яичников, а так же с клетками Лейдига семенников. Имеет сродство к тому же рецептору, что и человеческий хорионический гонадотропин. Данный трансмембранный рецептор принадлежит к супер-семейству G-протеин спаренных рецепторов, в частности, он имеет большой внеклеточный домен. In vitro было выявлено, что афинность рекомбинантного лутропина к данному рецептору находится между натуральным гипофизарным лутропином и хорионическим гонадотропином, однако с тем же эффектом.

В яичниках в фолликулярную фазу лутропин стимулирует текальные клетки к секреции андрогена, который будет служить субстратом для ароматазы клеток гранулёзы для синтеза эстрадиола, необходимого для развития фолликулов. В середине цикла высокий уровень лутропина является триггером для формирования желтого тела и овуляции. После овуляции лутропин стимулирует продукцию прогестерона желтым телом путем повышения конверсии холестерола в прегненолон.

В процессе стимуляции фолликулярного роста у женщин с ановуляцией в результате дефицита ЛГ и ФСГ первичным эффектом от назначения лутропина было повышение продукции эстрадиола фолликулами, рост которых стимулировался ФСГ.

В клинических исследованиях данные пациенты определялись уровень III менее 1,2 МЕ/л, измеренным в центральной лаборатории. Тем не менее, следует принимать во внимание, что результаты измерения уровня ЛГ, проведенные разными лабораториями могут быть различны.

В данных исследованиях показатель овуляции на цикл составлял 70-75%.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры лутропина альфа были исследованы на десенсибилизированных добровольцах женского пола в дозах от 75 до 40000 ME.

Фармакокинетический профиль лутропина альфа схож с таковым у выделенного из мочи ЛГ. После внутривенного введения, лутропин альфа быстро распространяется по организму с начальным периодом полувыведения около 1 часа и выводится из организма с конечным периодом полувыведения в 10-12 часов. Уравновешенный объем распределения составляет 10-14 литров. Лутропин альфа демонстрирует линейную фармакокинетику, показатель площади под кривой прямо пропорционален введенной дозе. Общий клиренс составляет 2 л/ч, менее 5% дозы выводится с мочой. Среднее время удержания в организме составляет около 5 часов.

После подкожного введения абсолютная биодоступность составляет около 60%, терминальный период полувыведения несколько пролонгирован. Фармакокинетические параметры при однократном и повторяющихся введениях сравнимы, аккумулирование препарата минимально. Не было выявлено фармакокинетических взаимодействий при одновременном назначении с фоллитропином альфа.

Лечение бесплодия, обусловленное гипоталамо-гипофизарными нарушениями, приводящими к снижению уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в организме. В клинических исследованиях данные пациенты определялись уровнем лютеинизирующего гормона в эндогенной сыворотке < 1,2 МЕ/л.

Луверис® противопоказан пациентам с:

Гиперчувствительностью к гонадотропинам либо иным компонентам препарата

Карциномой яичников, матки либо молочных желез

Опухолями гипоталамо-гипофизарной системы

Увеличением яичников либо кистами яичников, несвязанными с поликистозом яичников либо неясной этиологии

Гинекологическими кровотечениями неясной этиологии

Луверис не следует применять, если не может быть достигнут ожидаемый ответ, например при:

Первичной недостаточности яичников

Пороках развития половых органов, несовместимых с беременностью

Фиброзных опухолях матки, препятствующих беременности

Применение во время беременности и лактации

Нельзя принимать Луверис® при беременности или в период лактации.

Лечение препаратом Луверис® должно проходить под надзором специалиста в области проблем бесплодия.

У женщин с дефицитом ЛГ и ФСГ целью терапии Луверисом® является развитие зрелого фолликула, из которого впоследствии (после введения ХГ) будет высвобожден ооцит. Луверис® должен вводиться ежедневно вместе с препаратом ФСГ. Ввиду того, что данная категория пациентов страдает аменореей и имеет низкий уровень эндогенной секреции эстрогенов, курс лечения может быть начат в любое время.

Курс лечения индивидуален и зависит от выраженности ответа пациента (эффективность лечения оценивается по показателям зрелости фолликулов, выявленным при УЗИ, а так же по уровню эстрогенов). Доза Лувериса® обычно составляет 75 ME в день, вводимая вместе с ФСГ в дозе 75-150 ME в день.

В клинических исследованиях Луверис® продемонстрировал способность повышать чувствительность клеток яичников к ФСГ. Если предполагается увеличение дозы ФСГ в курсе лечения, адаптация дозы должна проводиться с интервалами 7-14 дней на 37,5-75 ME. Это может быть приемлемо для пролонгации курса стимуляции до 5 недель.

После достижения оптимальных показателей следует провести инъекцию 250 мкг рекомбинантного ХГ либо 5000-10000 ME ХГ (инъекцию следует провести через 48 часов после последнего введения Лувериса® и ФСГ). Пациенту следует рекомендовать половой акт в данный день и в день, следующий за инъекцией ХГ. В качестве альтернативы может быть выбрана внутриматочная инсеминация спермы.

Поддержка лютеиновой фазы может проводиться при недостаточности веществ с лютеотропной активностью (ЛГ/ХГ) при нарушении функции желтого тела после овуляции.

При наличии гиперответа курс лечения должен быть приостановлен и инъекция ХГ не должна быть проведена. В следующем цикле следует повторить курс лечения с выбором меньших доз ФСГ.

Особые популяции пациентов

Пожилые люди

В настоящий момент отсутствуют показания для введения Лувериса® пожилым людям. Безопасность и эффективность Лувериса® у данной категории больных не изучалась.

Лица с сопутствующими заболеваниями почек и печени

Безопасноть и эффективность применения Лувериса® у данной категории больных не изучалась.

Педиатрические пациенты

В настоящий момент отсутствуют показания для введения Лувериса® педиатрическим пациентам. Безопасность и эффективность Лувериса® у данной категории больных не изучалась.

Метод введения

Луверис® предназначен для подкожного введения. Раствор должен использоваться непосредственно после его приготовления. Инъекции могут проводить пациенты, прошедшие обучение и только те, кто имеет возможность получать консультацию специалиста.

Общее описание

Луверис® используется для стимуляции роста и созревания фолликулов вместе с ФСГ, поэтому достаточно трудно описать побочные действия отдельно для данного препарата.

В клинических исследованиях были выявлены местные побочные эффекты (кровоподтеки, боль, покраснение, зуд или припухлость) незначительной либо средней степени выраженности с частотой 7,4% и 0,9% соответственно. Тяжелых местных реакций выявлено не было.

Синдром гиперстимуляции яичников был выявлен у менее, чем 6% пациентов, получавших Луверис®. Случаев тяжелого СГЯ выявлено не было.

В небольшом количестве случаев можно ожидать перекрут яичника (как следствие его увеличения) с развитием гемоперитонеума. Данный побочный эффект ассоциировался с назначением человеческого менопаузального гонадотропина. Несмотря на то, что при назначение Лувериса® данный побочный эффект не был зарегистрирован, его следует принимать во внимание.

Также может наблюдаться эктопическая беременность, особенно у женщин с заболеванием маточных труб.

Побочные реакции

Классификация по частоте:

Очень часто (≥ 1/10)

Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Нечасто (≥ 1/1,000, < 1/100)

Редко (≥ 1/10,000, < 1/1,000)

Очень редко (< 1/10,000)

Частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Иммунная система: очень редко - реакции гиперчувствительности легкой и тяжелой степеней, включая анафилактические реакции и шок

Инфекции и инвазии:

Общие: инфекции верхних дыхательных путей

Нервная система:

Общие: головная боль, сонливость, головокружение

Сосудистая система: очень редко - тромбоэмболии, обычно связанные с СГЯ

Пищеварительная система: часто - боли в животе, дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Почки и мочевыводящие пути:

Общие: дизурия

Репродуктивная система: часто - легкий либо средней степени СГЯ (с сопутствующей симптоматикой), яичниковые кисты, боли в молочной железе, боли в области таза.

Общие нарушения: реакции в месте инъекции (см. выше), астения, лихорадка.

Нечасто: гриппоподобные симптомы

До сих пор не было получено каких-либо данных об образовании антител против лутропина альфа у людей.

Эффекты передозировки неизвестны. Несмотря на это, следует ожидать развития СГЯ. Однократные дозы в 40000 ME Лувериса, вводимые здоровым добровольцам, не вызвали проявлений тяжелых побочных реакций.

Лечение СГЯ симптоматическое.

Исследования по взаимодействию Лувериса® с другими лекарственными средствами не проводились. Луверис® не следует назначать как смесь с другими медицинскими продуктами, в одной и той же инъекции, за исключением фоллитропина альфа, для которого исследования показали, что совместное введение несущественно изменяет активность, стабильность, фармакокинетические свойства активных веществ.

Особые указания и меры предосторожности

Перед началом терапии пара должна быть обследована на предмет возможных противопоказаний к беременности. Кроме того, необходимо обращать внимание на наличие гипотироидизма, адренокортикальной недостаточности и гиперпролактинемии с назначением корригирующей терапии при необходимости.

У пациентов с порфирией либо с семейным анамнезом порфирии возможно повышение риска острой атаки заболевания. Возможно развитие ухудшения заболевания либо его дебют, что может потребовать прерывание лечения.

Синдром гиперстимуляции яичников

Увеличение яичников является ожидаемым эффектом от стимуляции и наиболее часто наблюдается у женщин с синдромом поликистозных яичников. Данное состояние обычно регрессирует без назначения специфического лечения.

В противовес неосложненному увеличению яичников, синдром гиперстимуляции яичников имеет несколько степеней тяжести и проявляется высоким уровнем половых стероидов, что ведет к нарушению сосудистой проницаемости и накоплению жидкости в полсти живота, в плевральной полости и, реже, в полости перикарда.

СГЯ легкой степени тяжести включает в себя боли и дискомфорт в животе, удлинение либо увеличение яичников. СГЯ средней степени выраженности в дополнение сопровождается тошнотой, рвотой и УЗИ признаками асцита на фоне увеличенных яичников. СГЯ тяжелой степени включает в себя симптомы выраженного увеличения яичников, прирост в весе, диспное либо олигурию. Клиническими проявлениями могут быть гиповолемия, гемоконцентрация, нарушение электролитного баланса крови, асцит, плевральный выпот. Острый легочной дистресс. В очень редких случаях это может дополняться перекрутом яичника либо тромбоэмболическими осложнениями, в частности, легочной эмболией, ишемическим инсультом либо инфарктом миокарда.

Независимыми факторами риска развития СГЯ являются молодой возраст, низкая масса тела, синдром поликистозных яичников, высокие дозы экзогенных гонадотропинов, высокий уровень либо быстрый темп прироста уровня эстрадиола, эпизоды СГЯ в анамнезе, большое количество созревших фолликулов, большое количество ооцитов, отбираемых для процедур ВРТ.

Для минимизации риска СГЯ следует придерживаться рекомендуемых доз ЛГ и ФСГ, а так же проводить УЗИ мониторинг и определение уровня эстрадиола.

Имеются данные о том, что ХГ может служить пусковым фактором в развитии СГЯ и что данный синдром может носить более тяжелый характер при наступлении беременности.

Ввиду этого, при подозрении на развитие СГЯ рекомендуется воздержаться от введения ХГ и избегать половых актов (либо использовать барьерные методы контрацепции) в течение следующих 4 дней. Так как СГЯ может быстро прогрессировать (в течение 24 часов) или в течение нескольких дней, пациенток следует наблюдать по крайней мере две недели после назначения ХГ.

СГЯ легкой и средней степеней выраженности разрешается самостоятельно. СГЯ тяжелой степени требует прекращения терапии гонадотропинами и госпитализации в стационар с назначением симптоматического лечения.

Многоплодие

У пациентов, подвергшихся процедуре стимуляции овуляции, частота многоплодной беременности в целом выше, чем при обычном зачатии. Большую часть многоплодных беременностей составляют двойни. Факт многоплодной беременности повышает риск развития осложнений беременности и родов. Для минимизации риска развития многоплодной беременности следует проводить тщательный мониторинг созревания фолликулов. У пациентов, прошедших процедуру ЭКО, уровень риска многоплодной беременности зависит главным образом от количества пересаженных эмбрионов, их качества и возраста пациентки.

Перекрут яичника

Случаи перекрута яичника наблюдались на фоне терапии гонадотропинами. Это может ассоциироваться с факторами риска возникновения СГЯ, беременностью, перенесенными хирургическими операциями в абдоминальной полости, перекрутами яичника в анамнезе, текущими либо предшествующими перекрутами яичника, синдромом поликистозных яичников. Вероятность повреждения яичника вследствие нарушенного кровотока может быть минимизирована путем своевременной диагностики и деторсии.

Прерывание беременности

Риск преждевременных родов либо аборта у пациентов, подвергшихся процедуре вспомогательных репродуктивных технологий в целом выше, чем при обычной беременности.

Внематочная беременность

Женщины с заболеваниями маточных труб в анамнезе находятся в зоне риска возникновения внематочной беременности вне зависимости от того, как эта беременность была индуцирована (с помощью вспомогательных методов либо естественным путем). Однако процент внематочных беременностей при проведении вспомогательных репродуктивных технологий в целом выше, чем в общей популяции.

Врожденные пороки развития

Частота врожденных пороков развития у детей, родившихся в результате вспомогательных процедур незначительно выше, чем у детей, зачатых естественным способом. Это может объясняться родительским фактором (возраст и генетические особенности матери), а так же самой сутью вспомогательных процедур и фактов множественной беременности.

Тромбоэмболические осложнения

У женщин с анамнезом тромбоэболий либо с существующей тромбоэмболией либо у женщин из группы риска тромбоэмболий (личный либо семейный анамнез, тромбофилия, тяжелое ожирение с ИМТ более 30 кг/м2) терапия гонадотропинами может увеличить риск ухудшения состояния либо появления тромбоэмболических осложнений. У данной категории пациенток риск возникновения тромбоэмболий должен быть соотнесен с выгодой от наступления беременности. Следует также отметить, что беременность сама по себе, равно как и развитие СГЯ, повышает риск появления тромбоэмболий.

Опухоли репродуктивной системы

Были получены отчеты о развитии опухолей яичников и других органов репродуктивной системы (как доброкачественных, так и злокачественных) у женщин, подвергавшихся множественной лекарственной терапии по причине бесплодия. В настоящий момент нет доказательств прямой связи терапии гонадотропинами и повышением риска развития данных опухолей у женщин с бесплодием.

Пропуск дозы

При пропущенной дозе следует сообщить об этом своему врачу либо фармацевту. Не следует вводить двойную дозу.

Не использовать флакон при наличии признаков повреждения препарата, таких как изменение цвета порошка или повреждение флакона.

Препарат должен использоваться сразу после растворения.

Не следует вводить раствор, если он непрозрачен или содержит твердые частицы.

Если пациентка вводит Луверис® самостоятельно, ей следует внимательно прочитать и строго следовать нижеприведенной инструкции по введению препарата:

Вымойте руки. Важно, чтобы Ваши руки и предметы, которые Вы используете, были настолько чистыми, насколько это возможно.

Подготовьте чистую поверхность и разложите все на ней: тонкая игла для подкожного введения, один флакон препарата Луверис®, один флакон с растворителем, два тампона, смоченных спиртом, один шприц, одна игла для растворения порошка в растворителе, контейнер для острых предметов для безопасной утилизации стеклянных деталей и игл.

Удалите защитную крышку с флакона с растворителем или вскройте ампулу с растворителем, надавив на маркировочную точку на головке ампулы. Соедините иглу для смешивания со шприцем и наберите в него немного воздуха, потянув поршень примерно до отметки 1 мл. Затем, вставьте иглу во флакон (или ампулу), утопите поршень, чтобы выпустить воздух, и плавно наберите весь растворитель. Осторожно положите шприц на рабочую поверхность, стараясь не трогать иглу.

Приготовьте раствор для инъекции: удалите защитную крышку флакона с препаратом, возьмите шприц, проткните иглой резиновую пробку и медленно введите растворитель во флакон с препаратом. Плавно покачайте флакон, не вынимая иглы. Не трясите его.

После того как порошок растворится (что обычно происходит сразу), убедитесь, что полученный раствор прозрачен и не содержит твердых частиц. Переверните флакон и плавно наберите раствор обратно в шприц.

Можно также смешивать Луверис® и фоллитропин альфа в качестве альтернативы раздельному введению каждого препарата. После растворения препарата Луверис®, наберите раствор обратно в шприц и повторно введите его в контейнер с препаратом фоллитропина альфа. Как только препарат растворится, наберите раствор обратно в шприц. Осмотрите его на предмет наличия твердых частиц как и в предыдущем случае и не используйте раствор, если он не прозрачен.

В 1 мл растворителя можно растворить до 3 флаконов с препаратом.

Замените иглу на тонкую и выпустите пузырьки воздуха: если в шприце видны пузырьки воздуха, направьте шприц иглой вверх и осторожно постучите по нему, пока весь воздух не скопится вверху. Плавно надавите на поршень, чтобы удалить воздух.

Введите раствор сразу: Ваш лечащий врач или медсестра посоветуют, куда производить инъекцию (например, предплечье, передняя поверхность бедра). Протрите выбранную область тампоном, смоченным спиртом. Соберите кожу в складку и быстрым движением введите иглу под углом 45-90°. Введите препарат под кожу, как Вас обучали. Не вводите содержимое непосредственно в вену. Вводите раствор путем плавного надавливания на поршень. Используйте столько времени, сколько Вам потребуется, чтобы ввести весь раствор. Сразу после этого выньте иглу и круговыми движениями протрите кожу тампоном, смоченным спиртом.

Выбросите все использованные предметы: как только Вы закончили введение препарата, немедленно поместите все иглы и пустые стеклянные емкости в контейнер для острых предметов. Неиспользованный раствор должен быть выброшен.

Влияние на вождение автомобиля и управление другими механизмами.

Не влияет.

Форма выпуска

Прозрачный бесцветный стеклянный флакон объемом 3 мл содержит лиофилизат, в количестве эквивалентном 75 ME лутропина альфа.

Растворитель - вода для инъекций - 1 мл - помещают в бесцветный прозрачный стеклянный флакон.

1, 3 или 10 флаконов с препаратом и с таким же количеством флаконов с растворителем помещают в пластиковый контейнер с перегородками и затем в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

При температуре не выше 25°С в защищенном от света месте в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать после срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Мерк Сероно С.А., Филиал Обонн

Индустриальная зона Урьеттаз,

1170, Обонн, Швейцария.

Представительство в Российской Федерации

Представительство компании Арес Трейдинг С. А

125190, Москва, ул. Усиевича, 20, корп. 3.

тел.: (495) 937-33-04.

факс: (495) 937-33-05.